長期運動干預(yù)改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制研究進展

黃楚鑫，張力，楊葉虹

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040)

糖尿病是一種以胰島素分泌異常以及胰島素抵抗為特征的慢性代謝性疾病[1]。全世界約4.15億成年糖尿病患者，約1.93億尚未確診糖尿病，糖尿病患者中90%以上為2型糖尿病[2]。長期的高血糖可引起微血管和大血管病變、腎病、神經(jīng)病變，以及肌肉萎縮[3-6]。肌肉萎縮主要與肌肉收縮蛋白合成與降解異常、肌細胞凋亡增加和氧化應(yīng)激等有關(guān)[7-9]。2型糖尿病患者肌肉減少癥的患病風(fēng)險增高[10-11]。未控制的2型糖尿病患者肌肉損傷后不易痊愈，甚至?xí)l(fā)生肌肉萎縮等，這主要是由于2型糖尿病患者的糖脂代謝和蛋白質(zhì)代謝受損所致[10]。同時骨骼肌的萎縮使攝糖功能下降，加重2型糖尿病的代謝紊亂，并形成惡性循環(huán)。2型糖尿病肌肉萎縮還可能會降低周圍神經(jīng)對肌肉的控制[11-13]。運動可增強胰島素敏感性，調(diào)節(jié)血脂，降低體重，預(yù)防和改善糖尿病并發(fā)癥，降低機體炎癥反應(yīng)等[14-15]。運動干預(yù)可促進肌肉的質(zhì)量提升及功能恢復(fù)，2型糖尿病肌萎縮與自身炎癥有關(guān)[16-19]，而長期運動，尤其是耐力訓(xùn)練或耐力聯(lián)合阻力訓(xùn)練，可降低2型糖尿病患者全身和肌肉炎癥，改善2型糖尿病患者的肌萎縮，恢復(fù)患者的肌肉功能[20-21]?，F(xiàn)對2型糖尿病肌萎縮的病理機制及運動改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制進行綜述。

1 2型糖尿病與肌萎縮相互促進

2型糖尿病會引起骨骼肌萎縮[10]。肌肉萎縮是以肌肉的體積、質(zhì)量顯著下降以及正常功能受損為特征，其組織病理學(xué)表現(xiàn)為肌纖維形態(tài)異常增大，質(zhì)量下降，脂肪和結(jié)締組織取代肌纖維。Sugimoto等[22]通過多中心的臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)非肥胖2型糖尿病患者的高血糖與肌肉質(zhì)量下降有關(guān)，血糖控制不佳會導(dǎo)致糖尿病患者肌肉質(zhì)量下降。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，與血糖正常的受試者相比，2型糖尿病患者的肌肉減少癥患病風(fēng)險更高[23]。目前可能的糖尿病相關(guān)肌肉功能障礙的生物學(xué)機制包括胰島素抵抗、高血糖、慢性炎癥和氧化應(yīng)激、肥胖、運動缺乏、糖尿病外周血管或神經(jīng)病變等[4]。2型糖尿病肌萎縮的發(fā)生機制主要與肌衛(wèi)星細胞增殖分化功能降低及骨骼肌細胞凋亡增加、肌纖維類型轉(zhuǎn)變、收縮蛋白的合成與分解失衡等有關(guān)[24]。肌衛(wèi)星細胞是骨骼肌的再生細胞，可分化為肌纖維，是骨骼肌增生、再生修復(fù)中的重要細胞。肥胖及2型糖尿病時脂質(zhì)堆積及伴隨的全身慢性炎癥狀態(tài)會使肌衛(wèi)星細胞的再生功能受損、骨骼肌細胞凋亡增加及收縮蛋白的合成與降解失衡，進而出現(xiàn)骨骼肌的功能障礙。除了骨骼肌本身的因素外，2型糖尿病導(dǎo)致的肌肉力量下降還與神經(jīng)因素如皮質(zhì)和脊髓興奮性降低、最大運動單位放電率下降及神經(jīng)傳導(dǎo)減緩有關(guān)[4]。2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的肌肉質(zhì)量和功能均下降，并且男性患者肌肉質(zhì)量指數(shù)與運動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的復(fù)合Z評分呈顯著正相關(guān)，提示2型糖尿病可能會通過降低周圍神經(jīng)對肌肉的支配功能，加劇肌肉萎縮[11-13]。

肌萎縮會進一步加重2型糖尿病。隨著年齡增長和各種疾病狀態(tài)影響，骨骼肌纖維的體積和質(zhì)量均明顯下降，同時伴隨脂肪和結(jié)締組織替代肌纖維，導(dǎo)致骨骼肌纖維的代謝發(fā)生嚴(yán)重障礙和功能下降。骨骼肌作為外周攝取葡萄糖的重要組織，其數(shù)量及功能下降會減弱葡萄糖的攝取，進而加重2型糖尿病的癥狀[16]。由此可知，2型糖尿病和肌萎縮相互促進，形成惡性循環(huán)。

2 炎癥介質(zhì)的增加及炎癥通路的激活參與2型糖尿病肌萎縮的發(fā)生

血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等炎癥介質(zhì)的增加以及肌肉組織中核因子κB和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3等炎癥通路的激活，參與2型糖尿病肌萎縮的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血液循環(huán)中的炎癥標(biāo)志物(TNF-α、IL-6、CRP、IL-1β等)水平升高[25-26]。炎癥介質(zhì)作為炎癥過程的調(diào)節(jié)因子，除了在2型糖尿病的發(fā)病機制及改善胰島素抵抗中起重要作用外，還與骨骼肌的代謝有關(guān)[26]。上述炎癥介質(zhì)的增加及相關(guān)炎癥通路(包括核因子κB和STAT等)的激活會導(dǎo)致肌細胞的減少或抑制肌細胞的分化，促進肌萎縮。

2.1TNF-α促進肌萎縮發(fā)生 TNF-α能夠促進肌肉蛋白的降解，與肌萎縮有關(guān)，TNF-α具有多樣的生物學(xué)效應(yīng)，可參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和抗腫瘤等[27-30]。研究發(fā)現(xiàn)，年老者體內(nèi)肌肉蛋白質(zhì)降解與體內(nèi)長期高水平的TNF-α有關(guān)[27]。長期的研究表明，在正常衰老過程及肌萎縮、惡病質(zhì)等消耗性疾病中，血液循環(huán)中TNF-α的水平升高并伴有骨骼肌的減少[28-29]。TNF-α在慢性疾病中對肌肉的影響主要是通過泛素-蛋白酶系統(tǒng)促進肌肉蛋白的水解以及使肌肉細胞凋亡，從而導(dǎo)致肌萎縮[30]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)肌萎縮與TNF-α介導(dǎo)的核因子κB通路的激活有關(guān)[31]。例如在成肌細胞分化中，TNF-α可通過激活核因子κB信號通路抑制肌管及相關(guān)蛋白的形成[32]。以上研究提示，炎癥介質(zhì)TNF-α可能通過激活核因子κB信號通路及泛素-蛋白酶系統(tǒng)促進肌肉蛋白的降解，參與肌萎縮形成，下調(diào)TNF-α可能對肌萎縮具有改善作用。

2.2IL-6調(diào)節(jié)肌肉萎縮和肌肉再生 IL-6為經(jīng)典的炎癥介質(zhì)，具有復(fù)雜的生物學(xué)活性，可通過與細胞膜上的IL-6受體結(jié)合，激活下游的JAK-STAT信號通路，參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答。與其他細胞因子不同，目前研究發(fā)現(xiàn)IL-6既參與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量下降和肌肉減少，也在調(diào)節(jié)機體的新陳代謝以及促進肌肉再生方面起重要作用。

隨著年齡的增加，肌肉質(zhì)量和力量下降，且肌肉質(zhì)量的下降與血清IL-6水平的升高有關(guān)。同時研究還發(fā)現(xiàn)隨著IL-6水平的升高，握力也隨之下降[33]。Huang等[34]通過向大鼠肌肉局部輸注IL-6，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，輸注IL-6后其肌肉蛋白減少，并且上調(diào)了IL-6/STAT通路上的STAT3磷酸化，而胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1,IGF-1)及生長因子通路相關(guān)的S6K1、STAT5蛋白磷酸化下降，提示IL-6可能通過調(diào)控IGF-1和生長因子通路影響肌肉蛋白合成代謝進而參與肌肉萎縮。生長激素-IGF-1軸是骨骼肌生長和發(fā)揮功能的關(guān)鍵軸，而IL-6過表達可以干擾生長激素/IGF-1軸，導(dǎo)致骨骼肌萎縮[35]。

Begue等[36]研究發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)的肌肉訓(xùn)練后，大鼠骨骼肌中IL-6的表達水平顯著升高，升高的IL-6能調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細胞的增殖分化及促進肌肉肥大和增粗，并且這些作用主要通過STAT1/STAT3等信號通路產(chǎn)生。動物研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除IL-6基因后，小鼠肌衛(wèi)星細胞的增殖功能減退，且該功能的減退與STAT3的功能降低有關(guān)[37]。以上證據(jù)表明IL-6及其下游的JAK-STAT通路在肌肉萎縮和肌肉再生中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，但IL-6在肌肉萎縮和肌肉再生兩者間的關(guān)系不明，其機制也需要進一步探索。

2.3CRP促進肌萎縮 CRP是在損傷或炎癥時由肝細胞產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白，能激活核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶等信號通路。高水平CRP可增加肌肉量和肌肉強度下降風(fēng)險，體內(nèi)CRP大量產(chǎn)生和積聚或長期作用時會導(dǎo)致肌肉組織合成代謝失衡，蛋白分解增加，誘發(fā)肌少癥[38-39]。2型糖尿病時機體處于慢性炎癥狀態(tài)，血清中高水平的CRP會引起肌肉組織合成和分解代謝失衡，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少，分解增多，其機制可能與泛素-蛋白酶系統(tǒng)水解肌動蛋白和肌球蛋白有關(guān)[18,38]。研究還發(fā)現(xiàn)，血清中炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6、CRP均是導(dǎo)致肌肉減少的復(fù)雜因素[40]。同時，CRP也參與肌肉萎縮，與TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)在肌肉的合成與降解中發(fā)揮著重要的作用。

3 長期運動通過改善炎癥促進2型糖尿病肌萎縮的康復(fù)

合理規(guī)律的運動能夠顯著提高肌肉質(zhì)量和力量，是目前治療肌萎縮最常用的措施之一。在2型糖尿病肌萎縮治療中，運動干預(yù)同樣對肌肉的質(zhì)量提升及功能恢復(fù)有重要的促進作用[16]。運動可以改善2型糖尿病患者的代謝性炎癥[15,20]。長期運動特別是耐力和阻力運動能夠明顯降低IL-6、CRP和TNF-α等炎癥介質(zhì)[41-43]。而這些介質(zhì)均是與肌肉合成或代謝相關(guān)的細胞因子，因而運動與肌肉萎縮和炎癥的改善有著密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，運動能夠通過改善炎癥促進2型糖尿病患者肌萎縮的康復(fù)，從而提高患者的生活能力和生命質(zhì)量[42-43]。但目前關(guān)于炎癥通路參與運動改善2型糖尿病肌萎縮的具體機制仍需要進一步探究。

3.1長期運動通過抑制核因子κB炎癥通路促進2型糖尿病肌萎縮的康復(fù) 在不同生理和病理刺激條件下，肌萎縮可由不同機制和不同細胞信號通路誘導(dǎo)，其中核因子κB是最重要的導(dǎo)致肌萎縮的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。一般情況下，核因子κB在細胞質(zhì)內(nèi)與核因子κB 抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB)結(jié)合,呈非活性狀態(tài)。當(dāng)各種刺激作用于細胞時，IκB降解，使得核因子κB與IκB發(fā)生分離，并使其從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細胞核，與相應(yīng)的κ位點結(jié)合發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能。一方面，激活的核因子κB信號通路能促進泛素-蛋白酶系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)表達，進而參與骨骼肌蛋白質(zhì)降解。另一方面，激活后的核因子κB能通過轉(zhuǎn)錄后機制降低蛋白質(zhì)肌源性分化(myogenic differentiation，MyoD)基因的水平。MyoD作為一種重要的生肌轉(zhuǎn)錄因子，可通過多個途徑激活肌肉生長相關(guān)基因的表達，在肌肉祖細胞活化以及對肌細胞增殖與分化起重要作用。而核因子κB能夠通過影響MyoD mRNA穩(wěn)定結(jié)合蛋白人類抗原R的結(jié)合力調(diào)節(jié)MyoD的表達。核因子κB活性增強，會引起骨骼肌細胞內(nèi)MyoD mRNA轉(zhuǎn)錄物衰減，降低肌細胞增殖與分化功能。除此之外，核因子κB激活可促進肌細胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因的表達，使人類抗原R蛋白與MyoD轉(zhuǎn)錄物分離，引起MyoD衰減[44]。由以上可知，核因子κB通路的激活與肌萎縮密切相關(guān)，而抑制核因子κB的激活也成為改善肌萎縮的重要途徑之一。

長期運動訓(xùn)練可通過抑制核因子κB信號通路改善2型糖尿病肌萎縮。在偏瘦還是肥胖的非糖尿病患者中，急性耐力運動均會暫時增加肌肉核因子κB DNA結(jié)合活性；而在2型糖尿病患者中，運動后沒有發(fā)現(xiàn)明顯變化，這可能是由于2型糖尿病患者核因子κB活性的基礎(chǔ)水平較高所致[45]。目前關(guān)于長期運動對2型糖尿病肌肉影響的報道較少。長期運動可以減輕2型糖尿病患者肌肉的炎癥，研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，8周耐力訓(xùn)練顯著升高了2型糖尿病患者肌肉中的IκB水平，并且經(jīng)過8周耐力訓(xùn)練后2型糖尿病患者肌肉中的TNF-α水平也較低，這表明耐力運動在2型糖尿病的骨骼肌中具有抗炎作用[46]。但在另一項為期16周探究阻力訓(xùn)練對2型糖尿病患者肌肉炎癥影響的研究中，與對照組相比，則未發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物TNF-α及IL-1β有差異[47]。目前證據(jù)表明，耐力訓(xùn)練可以通過抑制核因子κB通路，降低相關(guān)炎癥介質(zhì)來改善2型糖尿病肌萎縮，而阻力訓(xùn)練對2型糖尿病肌肉的影響還有待進一步研究。

3.2長期運動通過促進STAT信號通路促進2型糖尿病肌萎縮的康復(fù) JAK-STAT信號通路是多種炎癥介質(zhì)的共同信號通路，通過將細胞信號從細胞膜經(jīng)細胞質(zhì)傳至細胞核內(nèi)，廣泛參與細胞增殖、分化、應(yīng)激、凋亡以及炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等過程。其中骨骼肌內(nèi)的JAK2/STAT3信號通路與骨骼肌生長和再生增殖密切相關(guān)。Al Zaid Siddiquee和Turkson等[48]發(fā)現(xiàn)，STAT3可以直接與MyoD相互作用影響肌細胞分化。動物研究對大鼠分別進行6周抗阻運動和有氧運動后，抗阻運動組大鼠股四頭肌/體重比值顯著上升，并發(fā)現(xiàn)其可通過JAK2/STAT3信號通路促進骨骼肌發(fā)育相關(guān)的MyoD、Myf5表達，促進骨骼肌生長；但有氧運動組無法激活JAK2/STAT3信號通路[49]。敲除小鼠IL-6或敲低STAT3的巨噬細胞促進肌細胞增殖的能力受損，表明IL-6和STAT3在肌細胞增殖中發(fā)揮重要作用[50]。Perry等[51]發(fā)現(xiàn)，耐久性或綜合性運動訓(xùn)練能夠減少全身及肌肉炎癥，且該作用與STAT3有關(guān)。以上研究說明耐力運動或綜合運動訓(xùn)練能夠通過JAK-STAT信號通路促進2型糖尿病肌肉增長，但不同運動形式的研究結(jié)果存在差異，仍需進一步的研究明確其具體作用和機制。

4 小 結(jié)

隨著年齡的增長和某些慢性代謝性疾病(如2型糖尿病)的進展，骨骼肌出現(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量下降等進行性萎縮改變，引起肌肉的功能障礙，嚴(yán)重降低了患者日常生活能力和生命質(zhì)量，故須尋找合理的干預(yù)措施來改善2型糖尿病患者的肌萎縮，促進肌肉功能的恢復(fù)。而運動作為常見的干預(yù)方式能夠促進2型糖尿病肌萎縮的康復(fù)，且與其改善肌肉局部及全身炎癥有關(guān)。但運動干預(yù)改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制現(xiàn)仍不明確，故探討2型糖尿病肌萎縮的病理機制及運動改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制，可為運動促進2型糖尿病肌萎縮的康復(fù)提供理論依據(jù)和新思路。