新型冠狀病毒肺炎感染兩性差別研究進(jìn)展

周玉霞，姚曉文，王 蓉綜述，張久聰審校

0 引 言

截至2022年2月15日全球新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)累計確診超4.12億例，累計死亡582萬例；通過查閱研究既往文獻(xiàn)資料，特別是根據(jù)84個國家按性別分列的數(shù)據(jù)分析顯示，男性更易受新型冠狀病毒的感染，并且其臨床后果更嚴(yán)重，死亡率更高[1-2]。目前新冠病毒有兩個比較認(rèn)可的致病機(jī)制：腎素-血管緊張素(renin-angiotensin-system, RAS)系統(tǒng)失衡和細(xì)胞因子風(fēng)暴。根據(jù)致病機(jī)制推測男性和女性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin-convertion enzyme-2, ACE2)表達(dá)水平和免疫反應(yīng)的不同可能是造成男女差異的兩個重要因素。分析兩性差別將更有助于我們了解新冠肺炎，本文從RAS系統(tǒng)失衡和細(xì)胞因子風(fēng)暴這兩個新冠肺炎致病因素來對造成性別差異的潛在作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 新冠病毒的來源與結(jié)構(gòu)

新冠肺炎是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的，是一種新的冠狀病毒[3]。在此之前流行的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)也是冠狀病毒，冠狀病毒是一種有包膜的，單股正鏈RNA病毒[4]。CoV基因組包括5′-帽結(jié)構(gòu)和3′-多聚A尾結(jié)構(gòu)，其中三分之二的CoV基因編碼多蛋白，三分之一的基因組編碼四種主要的結(jié)構(gòu)蛋白[5]。通過與SARS-CoV和MERS-CoV進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的基因組與SARS-CoV和MERS-CoV部分相似[6]。其中SARS-CoV-2的基因序列與MERS-CoV 有50%的同源性，而與SARS-CoV的相似性更高一些可達(dá)到80%的同源性[7]，最重要的是與兩種蝙蝠SARS樣冠狀病毒CoVZXC21和CoVZC45相似度高達(dá)87.23%和87.99%，這說明蝙蝠很可能是SARS-CoV-2的自然宿主。但也有其他研究人員認(rèn)為SARS-CoV是蝙蝠冠狀病毒和蛇冠狀病毒的重組病毒[6]。

2 SARS-CoV-2的致病機(jī)制

SARS-CoV-2是冠狀病毒家族的高度致病成員，由其引起的新冠肺炎是一種以干咳、咽痛等呼吸道癥狀為主的同時可伴有發(fā)熱、全身無力的傳染性疾病[8]。當(dāng)病情嚴(yán)重時可引起急性呼吸窘迫綜合征(acute-respiratry-distress-syndrme, ARDS)和多器官功能衰竭。據(jù)預(yù)防中心統(tǒng)計，患有基礎(chǔ)性疾病如肥胖、糖尿病和高血壓等人群更易發(fā)生ARDS和多器官功能衰竭甚至死亡[9-10]。SARS-CoV-2對新冠肺炎的致病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為ACE2的下調(diào)和細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是其重要的機(jī)制。

2.1 ACE2在臨床上新冠肺炎的病情發(fā)展與ACE2密切相關(guān)。在RAS系統(tǒng)中，ACE2-Ang(1-7)-MAS軸拮抗經(jīng)典的ACE-AngII-AT1R軸。當(dāng)AngII與AT1受體結(jié)合，起到促炎、促增殖、促纖維化的作用，但ACE2可通過激活Mas受體發(fā)揮與AngII相反的作用，使RAS系統(tǒng)維持平衡[11]。

在早期感染階段，SARS-CoV-2通過與ACE2受體結(jié)合可直接感染和侵襲宿主細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 S蛋白與ACE2受體的結(jié)合能力比SARS-CoV高10～20倍[12]。這也許解釋了SARS-CoV2比SARS-CoV有更高傳染力的原因。其次，在ARDS的發(fā)病機(jī)制中，AngII增多會使肺泡壁增厚、水腫、炎癥細(xì)胞浸潤、出血。研究表明在肺損傷中，ACE2通過拮抗AngII發(fā)揮保護(hù)作用[13]。新冠肺炎患者中ACE2表達(dá)下降，而AngII表達(dá)顯著增加。因此，在新冠肺炎導(dǎo)致的ARDS中，SARS-CoV-2病毒可通過下調(diào)ACE2的表達(dá)使RAS系統(tǒng)失衡，進(jìn)而放大了AngII與AT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的多種有害效應(yīng)從而導(dǎo)致了肺損傷[11]。此外，SARS-CoV-2可與宿主細(xì)胞表面的ACE2相互作用發(fā)揮內(nèi)吞作用，從而上調(diào)ADAM17的活性。ADAM17可通過各種炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體和黏附分子介導(dǎo)炎癥[14]。ADAM17的上調(diào)可能與新冠肺炎中的全身高炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[15]。

2.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴目前認(rèn)為，細(xì)胞因子風(fēng)暴是新冠肺炎患者病情迅速發(fā)展的重要原因[16]。細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種促炎細(xì)胞因子急劇升高引起的不受控制的全身炎癥狀態(tài)，其發(fā)生會導(dǎo)致免疫細(xì)胞釋放多種炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致患者血管載體損傷、彌漫性肺泡損傷、多器官衰竭甚至死亡。研究者在新冠肺炎確診病例中發(fā)現(xiàn)重癥患者的血清促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平明顯高于輕度患者，這說明細(xì)胞因子風(fēng)暴是新冠肺炎病情嚴(yán)重的關(guān)鍵因素[17-18]。

由于新冠肺炎細(xì)胞因子風(fēng)暴表現(xiàn)出IL-6和TNF-α高表達(dá)的特點，有研究提出AngII途徑是引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的潛在機(jī)制。SARS-CoV-2占據(jù)細(xì)胞表面的ACE2，使AngII的表達(dá)增加，從而激活NF-κB。除此之外，血管緊張素Ⅰ型受體軸還可誘導(dǎo)IL-6通過gp130與sIL-6R結(jié)合形成IL-6-sIL-6R復(fù)合物激活非免疫細(xì)胞中的STAT3。NF-κB和STAT3都能激活I(lǐng)L-6，誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子[19]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)重癥新冠肺炎患者T細(xì)胞計數(shù)明顯下降并且淋巴細(xì)胞計數(shù)會隨著病情的發(fā)展進(jìn)行性下降，直至死亡。但存活下來的重癥新冠肺炎患者T細(xì)胞計數(shù)后來逐漸恢復(fù)[20]。根據(jù)T細(xì)胞維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用，推測T細(xì)胞衰竭也參與了細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。

3 新冠肺炎感染的兩性差別研究

3.1 ACE2表達(dá)水平的不同感染新冠肺炎的危重患者后期常常會出現(xiàn)ARDS，此外，患者還會出現(xiàn)心臟功能損害、肝功能損害、腎功能損害等多器官損害，并且患有糖尿病、高血壓和心血管疾病等潛在合并癥的患者更容易出現(xiàn)這些并發(fā)癥，從而導(dǎo)致更高的死亡率。這些合并癥與并發(fā)癥都有存在RAS系統(tǒng)失衡的共同特征[21]。在心血管疾病中，ACE2已被證明具有保護(hù)內(nèi)皮功能和抑制炎癥反應(yīng)的作用。在自發(fā)性高血壓試驗中，ACE2的激活減少了血栓的形成和血小板對血管的附著，而這些作用可因ACE2的抑制所逆轉(zhuǎn)[22]。另外，一些數(shù)據(jù)顯示絕經(jīng)前的婦女患心血管疾病和高血壓以及中風(fēng)的概率要遠(yuǎn)小于男性，所以雌激素可能通過激活A(yù)CE2阻止心血管疾病的發(fā)生。大量證據(jù)表明，RAS系統(tǒng)在促進(jìn)腎臟疾病中的腎血管阻力、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化方面發(fā)揮作用，抑制其活性可在高血壓疾病中保護(hù)腎臟。而內(nèi)源性雌激素可以提高女性對腎損傷的抵抗力。此外，雌二醇可防止去卵巢大鼠腎臟的ACE和AngII型受體的腎臟表達(dá)增加，由此可推測雌激素可能通過上調(diào)ACE2來拮抗ACE-AngII-AT1R軸[23]。

研究表明，男性新冠肺炎患者病情較女性患者更嚴(yán)重且死亡率更高，兩性ACE2水平的不同可能是造成此現(xiàn)象的重要原因。ACE2在女性中的表達(dá)可通過雌激素的作用，亦或者X染色體失活逃逸而增加，所以男性的ACE2水平更低。在新冠肺炎病情發(fā)展的過程中，男性因為低水平的ACE2更容易得糖尿病、高血壓和心血管疾病，并且可致RAS系統(tǒng)失衡更加嚴(yán)重，以至于男性患者病情較女性患者更加嚴(yán)重，死亡率更高。

3.2 免疫功能上的顯著差異在許多傳染病中，女性比男性更易產(chǎn)生強(qiáng)的免疫反應(yīng)。女性的免疫系統(tǒng)可能會對病原體產(chǎn)生更多的干擾素和抗體。這種差異可能與性激素在免疫調(diào)節(jié)方面的作用有關(guān)[24]。目前已發(fā)現(xiàn)雌激素可增強(qiáng)機(jī)體免疫而睪酮具有抑制免疫的作用[25]。已發(fā)現(xiàn)睪酮可抑制輔助性T細(xì)胞分化,更容易產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，所以男性患者病情更加嚴(yán)重。在疫苗的接種中也可明顯看出兩性在免疫功能上的不同，女性會對疫苗表現(xiàn)出較快較高的抗體反應(yīng)，所以女性接種疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生率也會更高。另外，65歲以上，性別間的基因組差異更加明顯。據(jù)報道隨著年齡的增長女性的免疫細(xì)胞下降的速度要比男性慢，這說明女性的免疫系統(tǒng)能更長久地保持良好的狀態(tài)[5]。這就解釋了在新冠肺炎的感染人群中，男性尤其是老年男性的病情更加嚴(yán)重、死亡率更高的原因。

此外，雌激素還具有明顯的抗炎作用。絕經(jīng)后的女性較絕經(jīng)前有著較高水平的促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-8和TNF-α，并且低水平的雌二醇可增加炎癥介質(zhì)。激活的雌激素受體，特別是雌激素受體-α，可通過免疫細(xì)胞抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的分泌也證實了雌激素的抗炎作用。由于新冠肺炎后期會因為促炎因子的急劇增加而導(dǎo)致全身不受控制的超炎癥狀態(tài)，所以雌激素的抗炎作用會對女性起到一定的保護(hù)作用。在SARS-CoV-2感染的背景下，男性在免疫系統(tǒng)上的先天劣勢會使病情朝更加不有利的方向發(fā)展[26]。

4 結(jié)語與展望

目前新冠病毒疫苗的免疫效果和耐用性尚不清楚，并且還面臨著SARS-CoV-2突變以及無法滿足全球?qū)σ呙缌康男枨蟮葐栴}，因此新冠肺炎可能還將流行很長一段時間。所以在新冠肺炎中了解造成性別差異的作用機(jī)制，將有利于進(jìn)一步認(rèn)識SARS-CoV-2的致病機(jī)制，以及從性別角度上去分析和治療新冠肺炎。已有研究表明，這種性別差異可能通過表達(dá)不同水平的ACE2和憑借免疫系統(tǒng)上的差別來影響RAS系統(tǒng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴在新冠肺炎中的作用。然而，造成這種性別差異的機(jī)制比較復(fù)雜，受多種因素影響。如ACE2在SARS-CoV-2感染中發(fā)揮雙重作用，既可作為SARS-CoV-2的受體成為病毒侵入宿主的門戶，又可拮抗AngII維持RAS系統(tǒng)平衡成為保護(hù)因素。并且不同的研究者對兩性的ACE2表達(dá)水平持不同看法，有人認(rèn)為男性ACE2的表達(dá)水平高于女性，所以ACE2在新冠肺炎中發(fā)揮的作用以及表達(dá)水平的兩面性將會使性別差異的作用機(jī)制有著不同的解釋?？傊?，新冠肺炎感染性別差異的作用機(jī)制錯綜復(fù)雜，還需進(jìn)一步深入探索和研究。