燒傷后腸道菌群變化的研究進(jìn)展

劉勝利，彭曉菁綜述，鄭健生審校

0 引 言

燒傷無論平時(shí)或是戰(zhàn)時(shí)均較為常見，以男性居多，男女比例約為3∶1，平時(shí)燒傷中，以青年和兒童多見，夏季每年6、7、8月發(fā)生率最高[1]，大面積燒傷患者的處理與治療相對難度性較高，并發(fā)癥嚴(yán)重且復(fù)雜，尤其是腸道的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，治療效果難以保證。嚴(yán)重?zé)齻颊咦钪饕蛞延尚菘宿D(zhuǎn)移到膿毒癥及多器官功能衰竭，多器官功能衰竭的發(fā)生，往往伴隨胃腸道功能障礙，腸內(nèi)營養(yǎng)得不到解決，內(nèi)源性菌群易位，外源性細(xì)菌入侵，腸外營養(yǎng)導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，肝腎功能損傷等，胃腸道一旦癱瘓使其他器官功能的恢復(fù)變得機(jī)會(huì)渺茫，最終死亡。此外近年來，學(xué)術(shù)界針對燒傷后腸道菌群變化的研究也在不斷豐富，本文主要就燒傷后腸道菌群變化的研究進(jìn)展作一綜述。

1 燒傷后腸道菌群的變化特征

人體腸道內(nèi)有1000～1150種約100萬億細(xì)菌，是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，胃腸道中約500到1000細(xì)菌種類主要來自擬桿菌門和硬桿菌門。腸道定植細(xì)菌，包括變形桿菌門，特別是大腸桿菌屬、沙門氏菌屬、弧菌屬和直升桿菌屬的細(xì)菌。在正常生理?xiàng)l件下，人類與這些細(xì)菌共生[2]。

當(dāng)人體受到嚴(yán)重?zé)齻麜r(shí)，腸道缺血以及復(fù)蘇后再灌注損傷，腸道黏膜屏障受損，腸道菌群易位，使患者面臨腸源性感染的威脅[3-4]。人體燒傷后腸道微生物呈現(xiàn)多樣性變化，腸道菌群中會(huì)出現(xiàn)酵母菌、腸桿菌，并且厭氧菌比例失調(diào)[5]。Earley等[6]研究發(fā)現(xiàn)燒傷會(huì)導(dǎo)致人和小鼠腸道微生物群的顯著失調(diào)，并導(dǎo)致革蘭氏陰性需氧菌過度生長。Shimizu等[7]對5例大面積燒傷患者的糞便標(biāo)本進(jìn)行腸道微生物群定量評價(jià)，結(jié)果在4例大面積燒傷的幸存者中，有益細(xì)菌的數(shù)量，特別是專性厭氧菌和雙歧桿菌的數(shù)量開始減少，而且隨著幸存者病情的改善而增加。相比之下，隨著腸道衰竭和膿毒癥的進(jìn)展，非幸存者的有益菌數(shù)量嚴(yán)重減少。生還者中的病原菌(如假單胞菌和念珠菌)數(shù)量沒有繼續(xù)增加，而非生還者中的病原菌數(shù)量增加迅速。Nadine等[8]通過對燒傷后小鼠腸道內(nèi)DNA高通量測序研究，明確指出燒傷后腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致革蘭陰性菌血癥。

2 燒傷后腸道菌群變化對多系統(tǒng)的影響

危重疾病中腸道功能障礙的理解在過去30年中發(fā)生了很大變化，逐步的認(rèn)識(shí)到腸道菌群“驅(qū)動(dòng)”了危重疾病的發(fā)展。大量研究表明，腸道菌群失調(diào)在重癥患者中很常見，死亡率很高，其嚴(yán)重程度與死亡率有關(guān)[9]。胃腸道微環(huán)境包括單細(xì)胞層上皮、局部免疫系統(tǒng)和微生物群。這三個(gè)部分在健康期間，共同作用對維持體內(nèi)平衡起著至關(guān)重要的作用。然而，當(dāng)發(fā)生膿毒癥時(shí)，可導(dǎo)致局部和遠(yuǎn)處損傷的病理變化[10]。Abt等[11]研究表明腸道微生物的變化可以影響腸道和外周組織中免疫細(xì)胞功能。此外細(xì)菌感知到宿主環(huán)境的改變，而細(xì)菌又改變了其毒力因子而變成致病性的。如將銅綠假單胞菌注射到經(jīng)受假手術(shù)的小鼠的盲腸中，然后收獲并植入未受損傷的小鼠的腹膜中，其不會(huì)導(dǎo)致任何死亡。然而，當(dāng)將相同的微生物注射到經(jīng)過30%肝切除術(shù)的小鼠的盲腸中然后收獲并植入未受損傷的小鼠的腹膜中時(shí)，所有受體小鼠都死亡[12]。

腸道菌群失調(diào)造成內(nèi)源性感染。臨床大量研究認(rèn)為，燒傷后腸道黏膜缺血受損，黏膜屏障受損，革蘭陰性桿菌大量繁殖，并產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)一步損傷腸道微環(huán)境平衡[13-15]。除此以外部分患者腸道出現(xiàn)真菌和艱難梭菌等機(jī)會(huì)性致病菌。一旦菌群失調(diào)，腸道菌群入血，可引嚴(yán)重膿毒血癥，而膿毒癥影響血流動(dòng)力學(xué)的改變，進(jìn)一步損傷腸道黏膜屏障，形成惡性循環(huán)，此類患者往往帶來不可控的血流細(xì)菌感染，最終死亡。

此外腸道菌群參與能量穩(wěn)態(tài)和代謝過程，調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)途徑，干擾免疫系統(tǒng)，以及干擾腎素-血管緊張素系統(tǒng)。腸道菌群紊亂可引起代謝綜合癥[16-18]，包括中央肥胖與內(nèi)臟脂肪蓄積，血脂異常，胰島素抵抗，血糖代謝障礙和影響血壓水平。據(jù)估計(jì)，全球約20%～25%的成年人患有代謝綜合征。Mazidi等[19]回顧了腸道微生物群與代謝綜合征相關(guān)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，動(dòng)物和人類研究的現(xiàn)有證據(jù)支持腸道微生物群與代謝綜合征密切相關(guān)。通過調(diào)節(jié)腸道菌群，可產(chǎn)生類似代謝調(diào)節(jié)藥物的作用，如調(diào)節(jié)腸道菌群可控制高血壓[20]

腸道菌群調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，胃腸道被認(rèn)為是人體內(nèi)最大的免疫器官，而腸道內(nèi)菌群其組分和代謝產(chǎn)物，對宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和發(fā)育具有重要作用[21]。腸黏膜是營養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收的場所，也是各種高度互惠互利的微生物的定居地。哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)在與本土微生物群落的共同進(jìn)化，腸道免疫力是由共生微生物群形成的[22-23]，而不同地域人群腸道內(nèi)菌群的提供的免疫調(diào)節(jié)因子不同[24]。目前的研究顯示微生物群-免疫相互作用在炎癥和自身免疫，重點(diǎn)是屏障功能和 T細(xì)胞調(diào)節(jié)[25]。

再有腸道菌群可通過腦-腸-軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腸道微生物組通過腸-腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響焦慮，抑郁，認(rèn)知和內(nèi)臟疼痛[26]。而且有研究表明，通過改善腸道菌群可有效控制帕金森病和多發(fā)性硬化癥等[27-28]。其調(diào)節(jié)途徑主要為，微生物對色氨酸代謝的調(diào)控，以及對血清素合成的調(diào)控和對Kynurenine代謝途徑的控制[29]。同時(shí)腸道菌群的改變影響著衰老進(jìn)程，同時(shí)也與老年性癡呆相關(guān)[30-31]。通過研究腸道菌群對大腦的調(diào)控機(jī)制，可以提高我們對腸道微生物群如何塑造大腦和行為的理解，也提供了治療腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床新途徑。

另外研究表明腸道菌群失調(diào)會(huì)引起肺功能損傷，部分學(xué)者研究通過改善腸道菌群來治療急性呼吸窘迫綜合征，選擇性的消化道去污可有效控制吸入性肺炎的發(fā)生率[32]，此外也有報(bào)道證實(shí)腸道菌群失調(diào)引起腎功能損傷[33]。目前大量研究已經(jīng)表明，腸道微生物組代表了旨在逆轉(zhuǎn)多器官功能障礙的新靶點(diǎn)[34]。如何預(yù)防和改善腸道菌群失調(diào)對于成功救治嚴(yán)重?zé)齻颊咂鸬疥P(guān)鍵性作用。

3 腸道菌群變化的臨床表現(xiàn)與應(yīng)對措施

3.1 燒傷后常見腸道菌群失調(diào)的臨床表現(xiàn)在燒傷患者中菌群失調(diào)的臨床表現(xiàn)包括腹脹，腸鳴音喪失，腹瀉，嘔吐，出血和腹腔高壓等。腹脹、便秘的原因考慮與長期臥位腸道蠕動(dòng)減緩，流質(zhì)飲食纖維素?cái)z入不足，阿片類藥物使用，懸浮床使用水分丟失大便干結(jié)等有關(guān)，腹瀉多與燒傷休克腸道缺血受損及抗生素的使用相關(guān)。

3.2 腸道菌群變化的應(yīng)對措施

3.2.1 早期液體復(fù)蘇嚴(yán)重?zé)齻篌w液大量丟失，消化道缺血，當(dāng)人體血容量丟失10%，消化道血量下降40%，黏膜缺血壞死，腸壁黏膜通透性增加，嚴(yán)重影響腸道內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，早期有效液體復(fù)蘇，可預(yù)防消化道菌群紊亂，防止胃腸道功能障礙，此外也需注意預(yù)防再灌注損傷。即使在目前休克理論已較深入研究的今天，液體復(fù)蘇作為燒傷搶救的第一關(guān)，仍需做重要強(qiáng)調(diào)，其對腸源性感染的預(yù)防作用更是需要得到重視。

3.2.2 早期腸內(nèi)營養(yǎng)燒傷后早期腸內(nèi)營養(yǎng)可維持正常的胃腸道功能，防止黏膜萎縮，防止腸道菌群失調(diào)。Wang等[35]研究表明早期腸道營養(yǎng)與補(bǔ)充腸外營養(yǎng)的患者相比，嚴(yán)重?zé)齻竽c道微生物群迅速重塑。目前營養(yǎng)物質(zhì)谷氨酰胺在成為燒傷治療的研究熱點(diǎn)，Wang等[36]研究顯示谷氨酰胺可改善腸道組織灌注，減輕燒傷后腸黏液屏障的損害。ESPEN重癥監(jiān)護(hù)病房臨床營養(yǎng)指南中更是強(qiáng)調(diào)了營養(yǎng)支持中谷胺胺酰胺的重要性[37]。

3.2.3 應(yīng)用腸道益生菌益生菌有助于成功消化腸道內(nèi)的食物成分。在促進(jìn)人類腸道中“好”細(xì)菌的生長方面發(fā)揮著重要作用[38]。一項(xiàng)關(guān)于益生菌在燒傷患者使用的安全性分析中顯示[39]，腸道益生菌在急性燒傷后可安全地提供益生菌。使用益生菌可減少抗生素相關(guān)性腹瀉和促進(jìn)傷口愈合，提高免疫力[40]。此外也有研究表明如何使用腸道益生菌的問題仍需進(jìn)一步探討明確[41]。

3.2.4 補(bǔ)充維生素重度燒傷后建議高熱量、高蛋白飲食以滿足創(chuàng)面修復(fù)的需求，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了高維生素的重要性，維生素不僅可促進(jìn)皮膚的愈合，目前大量研究也強(qiáng)調(diào)了維生素在腸道屏障及粘膜修復(fù)中的關(guān)鍵作用[42-43]，甚至補(bǔ)充維生素D可抑制結(jié)腸癌的發(fā)病[44]。Zhao等[45]通過對結(jié)腸炎小鼠模型的研究，指出活化的維生素D通過維持黏膜連接復(fù)合物的完整性和結(jié)腸上皮的愈合能力，在黏膜屏障穩(wěn)態(tài)中起保護(hù)作用。維生素D的水平還影響了腸道的通透性[46]，由此可見，維生素對于腸道的重要性。此外，維生素A也可改善腸道功能，Xiao等[47]研究顯示維生素A可通過調(diào)節(jié) TJ蛋白的表達(dá)而減輕腹瀉和改善腸道損傷。

3.2.5 選擇合適抗生素嚴(yán)重?zé)齻媾R著細(xì)菌入侵的嚴(yán)重威脅，廣譜抗生素的使用在所難免，但抗生素種類，聯(lián)合使用方式，使用周期等可根據(jù)患者實(shí)際情況來制定方案，在防止外源性感染的同時(shí)，應(yīng)注意避免長期應(yīng)用抗生素引起腸道菌群失調(diào)。甚至在病情允許的情況下停用抗生素。Wen等[48]研究表明廣譜抗生素可促進(jìn)燒傷大鼠體內(nèi)的菌群易位，但可預(yù)防敗血癥大鼠體內(nèi)的菌群移位，特別是防止菌群移位進(jìn)入肝、肺等遠(yuǎn)處器官。此外，抗藥性高、致病性強(qiáng)的腸球菌在抗生素治療后移位發(fā)生率高。

3.2.6 糞菌移植糞菌移植用健康捐獻(xiàn)者糞便灌輸給患者的胃腸道腔內(nèi)的一種方法，可重建受損的腸道微生物群落，抑制致病微生物的定植和感染。目前研究顯示糞菌移植可有效治療腸道艱難梭菌感染，糞便移植的治愈率高于萬古霉素[49]。Kuethe等[50]研究表明，糞便微生物移植可恢復(fù)小鼠燒傷模型的黏膜完整性。美國CDI指南更是指出，對于超過3次的復(fù)發(fā)性和難治性CDI，可謹(jǐn)慎考慮應(yīng)用糞便移植代替抗菌藥物治療[51]。

3.2.7 選擇性消化道去污及糞便管理通過清除患者體內(nèi)易引起繼發(fā)感染的潛在病原體，主要包括革蘭陰性桿菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌以及酵母菌屬等，達(dá)到預(yù)防腸道致病菌引起的感染。此外會(huì)陰及肛周處的燒傷，糞便管理可改善創(chuàng)面周圍衛(wèi)生狀況，必要時(shí)可行結(jié)腸造瘺術(shù)。Yao等[52]通過對大鼠燒傷后選擇性去污的研究，證實(shí)消化道去污可有效預(yù)防腸源性內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌移位，并提高嚴(yán)重?zé)釗p傷后大鼠的存活率。

燒傷一旦發(fā)生菌群失調(diào)，引起膿毒血癥及全身多器官功能障礙，死亡率高，臨床上需引起高度重視，單一的應(yīng)對措施往往不能逆轉(zhuǎn)病情，多需要綜合治療，除上述措施外，臨床上還經(jīng)常結(jié)合中醫(yī)推拿針灸，中藥大黃及番瀉葉導(dǎo)瀉等方法。

4 結(jié) 語

燒傷改變了腸道的穩(wěn)態(tài)環(huán)境，引起腸道菌群失調(diào)，同時(shí)燒傷后腸道菌群變化影響著燒傷病情的走向。有害菌的增加加劇了細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)并使患者易患敗血癥，并可驅(qū)動(dòng)發(fā)生全身多器官功能障礙。應(yīng)根據(jù)燒傷后腸道菌群變化的特點(diǎn)，有針對性的采取相適宜的治療措施，從而促進(jìn)患者身體機(jī)能恢復(fù)，避免由腸道菌群變化引起的嚴(yán)重并發(fā)癥?？赏ㄟ^早期腸道營養(yǎng)，補(bǔ)充益生菌，消化道去污等綜合性預(yù)防與治療，可改善嚴(yán)重?zé)齻颊哳A(yù)后。再有腸道菌群的研究可能成為逆轉(zhuǎn)燒傷多器官功能障礙的新靶向。