心力衰竭生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王 婧，全濟(jì)坤，劉小玉，王 鑫，張 涵，關(guān)坤萍

心力衰竭在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均較高，因此，迫切需要找到篩查和預(yù)測心力衰竭的新方法。日常臨床實(shí)踐中，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是診斷過程的重要組成部分，可用于風(fēng)險(xiǎn)分層和治療選擇[1]。根據(jù)心力衰竭的病理生理機(jī)制對生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 心肌細(xì)胞牽張的生物標(biāo)志物

心力衰竭是指心臟不能泵出足夠的血液滿足組織的需要[2]，機(jī)體通過調(diào)節(jié)體內(nèi)鈉和保持體內(nèi)水分，增加血容量。心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加時，心肌合成和釋放B型鈉尿肽(BNP)/N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)增多。BNP/NT-proBNP是診斷心力衰竭的心肌標(biāo)志物。人體內(nèi)BNP的半衰期為22 min，BNP提示機(jī)體急性血流動力學(xué)改變或反映臨床療效方面有明顯優(yōu)勢，但穩(wěn)定性差，不利于實(shí)驗(yàn)室測定。NT-proBNP的半衰期為120 min，且體外穩(wěn)定，有利于實(shí)驗(yàn)室測定，心力衰竭病人NT-proBNP濃度較BNP高1～10倍，有利于診斷心力衰竭，唯一的清除途徑是腎小球?yàn)V過，腎功能對循環(huán)中NT-proBNP水平的影響大于BNP。

中段心房利鈉肽原(MR-proANP)是一種心房利鈉肽前激素片段，半衰期更長，血漿穩(wěn)定性更高。NT-proBNP和MR-proANP與左室射血分?jǐn)?shù)具有良好的相關(guān)性[3]，兩種生物標(biāo)志物聯(lián)合使用可提高診斷和預(yù)測心力衰竭的可能性[4]。與BNP相比，MR-proANP對肥胖病人和腎功能不全病人的心力衰竭具有較好的診斷和預(yù)后價(jià)值，與其他利鈉肽相比，缺乏可靠的數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室費(fèi)用是MR-proANP臨床應(yīng)用受限的主要原因。

2 心肌細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物

心肌細(xì)胞因凋亡或壞死而死亡的過程是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要病理生理過程之一，對心肌損傷的生物標(biāo)志物已進(jìn)行了大量研究。多種機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如組織灌注變差、氧供應(yīng)變差、心肌負(fù)荷增加、循環(huán)神經(jīng)激素、腎上腺素能系統(tǒng)激活、炎癥和氧化應(yīng)激等[5]。

2.1 超敏肌鈣蛋白 血清超敏肌鈣蛋白(hs-Tn)水平升高對急性心力衰竭和慢性心力衰竭[6]病人臨床不良結(jié)局具有較強(qiáng)的預(yù)后價(jià)值，因此，2021歐洲心臟病學(xué)會(ESC)急性和慢性心力衰竭指南建議對此進(jìn)行評估[7]；該指南同時建議評估急性心力衰竭病人的血清肌鈣蛋白，以排除/確認(rèn)急性冠脈綜合征是失代償?shù)脑騕7]。多數(shù)情況下，腦血管病、敗血癥、慢性腎臟病、結(jié)締組織病、腫瘤等病人hs-Tn水平升高，這種升高的臨床意義較難明確判斷。

2.2 心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP) H-FABP是心臟中富含的一種新型小胞質(zhì)蛋白，具有高度心臟特異性。心肌損傷后， H-FABP在20 min后釋放到血液中，3～4 h內(nèi)達(dá)到峰值，并在30 h內(nèi)恢復(fù)正常[8]。有研究顯示，H-FABP聯(lián)合BNP是預(yù)測心力衰竭病人死亡率和心血管事件的標(biāo)志物[9]。

2.3 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1) GSTP1是谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶中分布廣泛的同工酶，在調(diào)節(jié)炎癥、抗氧化防御中發(fā)揮著重要的作用[10]。心力衰竭病人GSTP1表達(dá)增加與細(xì)胞對氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[10]。與NT-proBNP相比，GSTP1是心力衰竭病人預(yù)測左室功能的特異因子，已有研究表明，GSTP1可治療心力衰竭，防止心肌損傷后心肌細(xì)胞凋亡[10]。

3 心肌重構(gòu)的生物標(biāo)志物

3.1 半乳糖凝集素-3(Gal-3) Gal-3屬于凝集素類，與β-半乳糖苷特異性結(jié)合。Gal-3參與細(xì)胞黏附、激活、增殖、凋亡及細(xì)胞遷移[11]。Gal-3在心室重塑和纖維化發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[12]。急性失代償性心力衰竭病人Gal-3對短期死亡有預(yù)測價(jià)值[13]。

3.2 可溶性腫瘤抑制因子-2(sST2) sST2結(jié)構(gòu)與白細(xì)胞介素-1類似，是一種已知的炎癥和纖維化因子，其受體位于心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞上。sST2的連續(xù)測定在心室重構(gòu)和心力衰竭惡化中發(fā)揮著重要的預(yù)測作用[14]，預(yù)測心力衰竭預(yù)后方面優(yōu)于傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物[15]；與利鈉肽相比，sST2不受年齡、體質(zhì)指數(shù)或腎功能的影響[16]。

4 炎癥生物標(biāo)志物

慢性炎癥是心力衰竭發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一，與心力衰竭的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。炎癥介質(zhì)直接影響心肌和腎上腺素能系統(tǒng)，從而導(dǎo)致心肌肥厚、纖維化和心功能受損[8]。

生長分化因子-15(GDF-15)是一種多功能細(xì)胞因子，是轉(zhuǎn)化生長因子β的一部分，具有抗肥大作用[17]。GDF-15表達(dá)增加具有心臟保護(hù)功能，在心力衰竭、動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙中已被證實(shí)。GDF-15與炎癥、惡性腫瘤、肺部疾病、糖尿病和腎臟疾病有關(guān)[18]。GDF-15可能作為射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭病人的預(yù)后指標(biāo)[19]。

5 鐵代謝的生物標(biāo)志物

鐵缺乏是心力衰竭常見的合并癥之一，慢性心力衰竭病人患病率為30%～60%，貧血病人、女性和晚期心力衰竭病人中常見鐵缺乏[20]。有研究顯示，急性心力衰竭鐵缺乏患病率高，發(fā)病率為50%～70%[20]。

轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)定義為轉(zhuǎn)鐵蛋白與鐵結(jié)合的百分比，可供應(yīng)代謝細(xì)胞的鐵含量[21]。TSAT和鐵蛋白常用于評估病人鐵缺乏。2016 ESC心力衰竭指南建議，血清鐵蛋白<100 μg/L或血清鐵蛋白100～299 μg/L，或TSAT<20%時，治療鐵缺乏[21]。一項(xiàng)研究顯示，TSAT和鐵蛋白在心力衰竭和左室射血分?jǐn)?shù)≤45%病人中的作用，雖然TSAT是識別鐵缺乏病人的診斷工具，但鐵蛋白價(jià)值尚未明確[22]。

6 小 結(jié)

近年來，心力衰竭的潛在生物標(biāo)志物數(shù)量不斷增加，不同的生物標(biāo)志物反映了心力衰竭的不同病理生理機(jī)制。新型的生物標(biāo)志物具有一定的預(yù)后優(yōu)勢，同時存在一定的局限性，因此，這些生物標(biāo)志物的預(yù)測價(jià)值尚未明確，需進(jìn)一步研究才能應(yīng)用于臨床。多指標(biāo)聯(lián)合使用的前景廣泛，以提高生物標(biāo)志物指導(dǎo)心力衰竭個體化治療的認(rèn)識。