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    基于中醫(yī)“精”“氣”“神”理論探討利鈉肽系統(tǒng)在心力衰竭中的作用機(jī)制

    2022-11-25 22:30:55田文得鞠建慶
    關(guān)鍵詞:宗氣心臟病人

    田文得,張 賀,鞠建慶,徐 浩

    心力衰竭是由多種原因?qū)е碌挠尚呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能異常改變、心室收縮和(或)舒張功能障礙引起的一組復(fù)雜臨床綜合征,臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏、液體潴留等,是高血壓、冠心病、心肌病等多種疾病的晚期階段。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約6 430萬例心力衰竭病人;《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》指出,我國心力衰竭病人約890萬例,因心力衰竭發(fā)病率和死亡率較高,病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,因而成為引起廣泛關(guān)注的健康問題[1-2]。

    2017年,治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的新型藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉在我國上市,該藥是首個(gè)上市的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor inhibitor,ARNI),與傳統(tǒng)藥物相比,ARNI通過抑制腦啡肽酶(neprilysin,NEP)活性,抑制利鈉肽(natriuretic peptide system,NPs)分解,從而增強(qiáng)NPs,拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS),抑制血管平滑肌增生,改善心臟重構(gòu)等。有研究顯示,與依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低心力衰竭病人風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)改善病人心力衰竭癥狀和體力受限等[3]。

    NPs主要是由心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、B型利尿鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和C型利尿鈉肽(C-type natriuretic peptide,CNP)等組成,由心臟、脈管系統(tǒng)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到壓力性牽張或其他刺激時(shí)產(chǎn)生,通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌方式與顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl-cyclase,GC)受體結(jié)合,激活第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)及效應(yīng)分子蛋白激酶G,發(fā)揮保護(hù)心臟,改善心力衰竭的作用,包括利尿、舒張血管、減緩心肌重構(gòu)等[4]。陳可冀院士提出:“在深入了解心力衰竭的病因、發(fā)病機(jī)制及病理基礎(chǔ)上,從中西醫(yī)理論入手進(jìn)行分析探討,尋求互補(bǔ)或結(jié)合點(diǎn),從而指導(dǎo)用藥,才能取得更好的療效”[5]?,F(xiàn)基于“精”“氣”“神”理論,探討NPs與心力衰竭的關(guān)系,為NPs注入中醫(yī)理念,對心力衰竭的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)行深度理論解析。

    1 似精,心之泌也

    精是關(guān)于生命本原的基本認(rèn)識,《素問·金匱真言論》記載:“夫精者,身之本也。”人體之精,指藏于臟腑之中或流動于臟腑之間的液態(tài)精華物質(zhì),由先天之精和后天之精構(gòu)成。臟腑之精是指藏于各臟腑的液態(tài)精華物質(zhì),可滋養(yǎng)、濡潤本臟及其所屬的形體官竅,推動并維持臟腑的正常生理功能[6]。著眼于心,心所藏之精,化陰化陽,化氣化血,使得陰平陽秘,氣足血充,心神安寧,不受邪擾?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,心臟由心房、心室組成,特殊心肌細(xì)胞發(fā)出沖動,從而引起心房肌、心室肌興奮,使心臟有節(jié)律地收縮、舒張,維持正常的生理功能。主要由心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞分泌的NPs也在維持心臟功能過程中發(fā)揮著重要的作用。

    NPs似精,原因有三。其一,NPs為心臟等器官分泌的激素[4],為液態(tài)物質(zhì),而精是人體內(nèi)一切有形液體的總稱[7],故其似精。其二,NPs主要由心肌細(xì)胞分泌,是調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì),通過與GC結(jié)合,激活第二信使cGMP及效應(yīng)分子蛋白激酶G,發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管、抑制SNS及RAAS等作用,從而改善心力衰竭,預(yù)防心臟重構(gòu)。馬迎民等[8]研究顯示,“臟腑之精”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)組織器官中的細(xì)胞間信號分子密切相關(guān)。NPs作為細(xì)胞間信號分子,通過與相應(yīng)受體結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生命活動,因此NPs具有“臟腑之精”的本質(zhì)屬性。其三,在人類基因中,NPs系統(tǒng)的3個(gè)成員均有專屬的編碼基因,具有遺傳變異性[4],可見其稟受于父母,與生俱來,與先天之精不謀而合。

    2 似氣,心之本也

    “氣者,人之根本也?!睔馐菢?gòu)成和維持人體生命活動的基礎(chǔ),是體內(nèi)活性較強(qiáng),運(yùn)動不息的極細(xì)微物質(zhì),以升、降、出、入的運(yùn)動形式,流行全身,推動人體的各項(xiàng)生理活動。《素問·六微旨大論》記載:“出入廢則神機(jī)化滅,升降息則氣立孤危,故非出入,則無以生長壯老已;非升降,則無以生長化收藏,是以升降出入,無器不有”。《類經(jīng)·攝生類》云:“人之有生,全賴此氣?!笨梢姡瑲庠谌梭w中至關(guān)重要,發(fā)揮著推動、溫煦、防御、固攝及中介等作用[9]。

    張錫純在《大氣詮》記載:“元?dú)庹撸A受先天,為胚胎之根基;大氣肇始于先天,而培養(yǎng)于后天,為身體之楨干?!笨梢姡佑谛刂兄髿馀c根源于腎中之元?dú)鈱θ梭w至關(guān)重要,二者在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。心力衰竭的病機(jī)演變規(guī)律,初起為心,日久及腎,心氣根植于腎氣,心之氣陽虧虛日久,窮必及腎,后期而成陽氣虛竭、元?dú)馓撁撝C[10]。因此,心力衰竭初期責(zé)之于宗氣,后期責(zé)之于元?dú)狻?/p>

    張錫純認(rèn)為大氣即為宗氣[11]?!端貑枴て饺藲庀笳摗酚涊d:“胃之大絡(luò),名曰虛里,出于左乳下,其動應(yīng)衣,脈宗氣也?!薄鹅`樞·邪客篇》云:“宗氣積于胸中,出于喉嚨,以貫心脈而行呼吸焉?!毙闹疄椴。豢珊鲆曌跉庵⑺?。心力衰竭病人常因心之氣陽不足出現(xiàn)乏力、畏寒、舌質(zhì)紫暗、脈澀等癥狀;因肺主氣、宣發(fā)肅降功能失職而出現(xiàn)喘咳、胸悶、不能平臥、液體潴留等。心力衰竭常由外感誘發(fā)恰與肺衛(wèi)不固相通[12]。宗氣貫心脈以行氣血,走息道以司呼吸,是推動心肺功能的原動力,可撐持全身,振作精神,心思腦力[13]。NPs保護(hù)心臟,舒張血管,改善心力衰竭癥狀,猶如宗氣之功。

    元?dú)?,《難經(jīng)》稱為“原氣”,根源于腎,是人體中最根本、最重要的氣。根據(jù)性質(zhì)不同分為推動、溫煦、興奮之元陽及寧靜、涼潤、抑制之元陰。氣行則血行,津液行;氣滯則血滯,津液滯。NPs利尿,可將體內(nèi)代謝廢物和多余的液體排出;NPs抗炎、降脂[14]、舒張血管,調(diào)節(jié)血液有形成分,使血液運(yùn)行通暢,如元陽推動之功,促進(jìn)機(jī)體津液及血液的運(yùn)行及輸布。Knowles等[15]研究顯示,A型利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-A,NPR-A)缺陷的小鼠心臟肥大程度高于NPR-A正常的其他遺傳模型。Barbee等[16-17]研究顯示,缺乏ANP的小鼠心臟較大,基因過度表達(dá)ANP的小鼠心臟較小。Tamura等[18-19]研究顯示,BNP缺失的小鼠心室纖維化程度增加,CNP可減輕心肌梗死引起的心臟重構(gòu)??梢姡琋Ps通過特定通路,產(chǎn)生心臟生長抑制信號[20],從而減緩心臟重構(gòu),使心臟發(fā)揮正常的生理功能。因此,NPs的負(fù)向調(diào)控作用與元陰抑制之效類似。

    當(dāng)容量及壓力超負(fù)荷時(shí),ANP和BNP由心室及心房牽拉產(chǎn)生[4],并釋放到血液中,發(fā)揮利尿、排鈉、誘導(dǎo)血管舒張的作用,從而降低心臟前后負(fù)荷,達(dá)到保護(hù)心臟的目的,該作用類似氣具有防御之能。NPs作為信號分子,不僅在體內(nèi)作為載體感應(yīng)傳導(dǎo)信息,同時(shí)也是診斷心力衰竭的生物標(biāo)記物,正如氣一般,發(fā)揮中介作用,是生命信息的載體。

    3 似神,心之使也

    人體之神有廣義和狹義之分,廣義之神指人體生命活動的主宰及其外在總體表現(xiàn)的統(tǒng)稱,狹義之神指意識、思維、情志等精神活動[9]。神對人體生命活動具有重要的調(diào)節(jié)作用,《素問·移精變氣論》記載:“得神者昌,失神者亡。”心與神的關(guān)系密不可分,《素問·靈蘭秘典論》記載:“心者,君主之官也,神明出焉”;《素問·六節(jié)臟象論》云:“心者,生之本,神之變也”;《靈樞·邪客》曰:“心者,五臟六腑之大主也,精神之所舍也,其臟堅(jiān)固,邪弗能客也??椭畡t心傷,心傷則神去,神去則死矣”。由此可知,神藏于心,從生理看,心為神之主;從病理看,心得神則生,失神則死[21]。NPs受心臟功能的影響,也為心神之佐使。

    “血-脈-心-神”一體觀是常用的心力衰竭辨證及治療理念,其中,“神”作為統(tǒng)領(lǐng),可作用于血、脈、心的病變階段[22]。NPs似神,通過“神經(jīng)-內(nèi)分泌”調(diào)控心力衰竭的各個(gè)階段。SNS與NPs可調(diào)節(jié)心血管,二者相互作用。有研究顯示,心臟交感神經(jīng)刺激可促進(jìn)ANP和BNP釋放,ANP與BNP同時(shí)可抑制交感神經(jīng)興奮,從而保護(hù)心臟,改善心力衰竭癥狀[23]。伴隨心力衰竭的焦慮、抑郁狀態(tài)是治療的難點(diǎn),隨著兼顧心臟與心理治療模式雙心醫(yī)學(xué)的提出,心理治療成為心力衰竭治療中的重要部分。

    NPs似神,主宰焦慮、抑郁情緒。一項(xiàng)納入36項(xiàng)研究的薈萃分析顯示,21.5%的心力衰竭病人有明顯的抑郁癥狀,30.0%在問卷中提示抑郁癥狀較治療前有加重趨勢,19.0%符合抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn),13.0%符合焦慮的診斷標(biāo)準(zhǔn)[24]。焦慮、抑郁可能增加心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示,診斷為抑郁障礙的病人,即使控制了其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素,7年內(nèi)心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了18%[25]??梢?,心力衰竭與焦慮、抑郁狀態(tài)關(guān)系密切。

    有研究顯示,ANP及其受體異常是焦慮發(fā)生的重要原因[26]。促皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)可誘發(fā)焦慮、抑郁等不良情緒,是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenocortical,HPA)軸的重要調(diào)節(jié)肽[27]。HPA軸功能亢進(jìn)導(dǎo)致焦慮、抑郁發(fā)生。有研究顯示,ANP通過阻斷促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和催乳素釋放,導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌延遲,同時(shí)減少血管升壓素釋放,進(jìn)而抑制CRH釋放,且對HPA軸有抑制作用,從而改善病人焦慮、抑郁狀態(tài)[28]。CNP與ANP作用相反,有研究顯示,在健康志愿者體內(nèi)施行CRH刺激期間,CNP通過增加CRH誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇和催乳素釋放,從而增強(qiáng)HPA軸的功能,發(fā)揮與ANP相反的作用[29]?!鹅`樞·本神》云:“心藏脈,脈舍神”,心通過血脈及神明調(diào)控臟腑機(jī)能及精神活動。NPs是由心所泌,為心所使,行于脈內(nèi),功用似神,在心力衰竭伴抑郁、焦慮狀態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。NPs與“神”相關(guān)理論的提出為疏肝解郁、養(yǎng)心安神等形神共治法在心力衰竭診治中的運(yùn)用提供了理論依據(jù)。

    4 基于“精”“氣”“神”理論對NPs治療心力衰竭的思考

    中醫(yī)藥對心力衰竭的研究歷史悠久,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“心脹”“心痹”等類似心力衰竭的病名,并提出“思慮而心虛”“陽明不足”“病久而不去”“復(fù)感外邪”等病機(jī)[30];張仲景《金匱要略》中提出“心水”病名,沿用至今,《水氣病脈證并治》記載:“心水者,其身重而少氣,不得臥,煩而躁,其人陰腫[31]?!碧谱诤UJ(rèn)為心力衰竭應(yīng)責(zé)之于瘀血,認(rèn)為“血積既久,其水乃成”[32];郭維琴教授認(rèn)為,氣虛血瘀、陽虛水泛是心力衰竭主要病機(jī)[33];陳可冀院士將病機(jī)概括為“虛”“瘀”“水”3個(gè)方面,心氣心陽虧虛,日久運(yùn)血無力,瘀血內(nèi)停,累及肺、脾、腎三臟,水液運(yùn)化失常,水飲泛濫[34]。

    NPs似精、似氣、似神,心力衰竭病人NPs受體下調(diào),腎臟對NPs反應(yīng)減弱,從而導(dǎo)致精氣神功能受損,精氣轉(zhuǎn)化失職,神明失主。腎主納氣,藏精,肺主氣,散精,《靈樞·決氣》云:“腎為髓之下源,而肺為髓之上源也?!狈文I陽氣充足可使精氣周流暢達(dá)全身,二者與精氣化生關(guān)系密切[35]。一項(xiàng)關(guān)于證型與BNP相關(guān)性的研究顯示,腎精虧損證病人BNP水平及再住院率高于氣陰兩虛、陽氣虧虛等證型[30,36-37]。多項(xiàng)臨床研究顯示,提升宗氣法可有效改善心力衰竭病人BNP水平及臨床癥狀[38-40]。焦慮與失眠是加重心力衰竭的重要因素,張伯禮院士提出治療心力衰竭應(yīng)重視調(diào)節(jié)病人神志,治心不忘調(diào)神[41]。目前治療心力衰竭多以益氣活血利水為大法,兼以溫陽或養(yǎng)陰,治則治法局限。以ARNI在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心力衰竭治療中的進(jìn)展為契機(jī),結(jié)合“精”“氣”“神”與NPs的理論探討,在慢性心力衰竭、重癥心力衰竭治療中探討補(bǔ)腎益精、益氣升陷、養(yǎng)心安神等治法,深入研究代表方藥、臨床表現(xiàn)、作用機(jī)制、適用人群,對進(jìn)一步提高心力衰竭中醫(yī)治療效果具有重要的意義。

    5 小 結(jié)

    在傳統(tǒng)臨床發(fā)展過程中,中醫(yī)理論的每一次發(fā)展和創(chuàng)新,均帶來治療方法的改變和相應(yīng)疾病防治療效的進(jìn)步。NPs在心力衰竭的診治中至關(guān)重要,發(fā)揮著擴(kuò)張血管、拮抗RAAS、抗心肌肥厚、抗心肌纖維化的作用,同時(shí)主宰焦慮、抑郁情緒。將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論結(jié)合,基于“精”“氣”“神”理論將NPs在心力衰竭疾病中的作用進(jìn)行闡述,可見其在人體中充當(dāng)著似精、似氣、似神的重要角色,同時(shí)提示治療中不可忽視對腎精、宗氣、心神的調(diào)治,值得進(jìn)一步深入研究。

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