同步EEG-fMRI在睡眠與覺醒中的應用

張亞男，湯 琪，孫晴晴，唐銘陽，李惠敏綜述，王 贊審校

睡眠是機體維持健康必不可少的生理過程，目前腦電圖(electroencephalography，EEG)可以快速且準確的識別睡眠的神經(jīng)電生理現(xiàn)象，如紡錘波、K復合波及慢波睡眠等，已廣泛應用于研究睡眠分期[1]及異常睡眠模式[2]，但其空間分辨率較低，無法識別特定區(qū)域的大腦活動。相比之下，功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)的空間分辨率高且可檢測大腦深層活動，已廣泛應用于研究睡眠與覺醒，但其時間分辨率較差，只能通過血流及血氧水平依賴(Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD)信號間接檢測神經(jīng)元活動。因此，目前多采用同步腦電圖聯(lián)合功能磁共振技術(EEG-fMRI)靈敏而精確的監(jiān)測大腦睡眠與覺醒活動[3]。本文就EEG-fMRI在睡眠與覺醒中的應用研究進展綜述如下。

1 睡眠與覺醒

腦功能狀態(tài)在睡眠過程中發(fā)生顯著的周期性變化。根據(jù)多導睡眠監(jiān)測，聯(lián)合腦電圖、眼動圖和肌電圖明確區(qū)分為清醒期、快速眼球運動睡眠(REM)和非快速眼球運動睡眠(NREM)，NREM根據(jù)睡眠深度進一步劃分為NREM睡眠1期(N1)、NREM睡眠2期(N2)及NREM睡眠3期(N3)。由覺醒到睡眠階段的過度主要由機體穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律所介導的睡眠驅(qū)動增加所致。穩(wěn)態(tài)因素包括三磷酸腺苷消耗和腺苷積累，最終導致乙酰膽堿釋放減少。上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng) (ARAS)主要促進覺醒[4]，該系統(tǒng)中的膽堿能活動也參與REM睡眠。此外，睡眠也可能通過抑制下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)的覺醒系統(tǒng)來實現(xiàn)[5]。

丘腦是參與睡眠期間大腦活動調(diào)節(jié)控制的重要區(qū)域，其包括將信號從 ARAS系統(tǒng)傳遞到整個新皮質(zhì)的非特異性核團，通過丘腦-皮質(zhì)環(huán)路與皮質(zhì)有廣泛的雙向連接，在整個睡眠-覺醒周期中調(diào)節(jié)新皮質(zhì)覺醒。此外，丘腦參與睡眠的電生理表現(xiàn)，包括 K 復合波、紡錘波和慢波振蕩[6]。

下丘腦、腦橋及基底前腦也參與睡眠調(diào)節(jié)，這些區(qū)域通過γ-氨基丁酸、乙酰膽堿、下丘腦泌素、去甲腎上腺素和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)參與調(diào)節(jié)下游區(qū)域的活動和興奮性。這些神經(jīng)遞質(zhì)由調(diào)節(jié)神經(jīng)元釋放，并遠程調(diào)節(jié)下游神經(jīng)環(huán)路[7]?；浊澳X和腦干神經(jīng)核團以復雜的方式相互作用調(diào)節(jié)睡眠，通常涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)[8]。

2 睡眠與EEG-fMRI

早期研究表明睡眠的行為學特征為覺醒閾值的增加[9]，且與EEG 慢波之間存在強相關性[10]，但睡眠-覺醒周期不僅僅由覺醒閾值決定，早期正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)證實整個睡眠-覺醒周期的區(qū)域性代謝變化。近年來，fMRI作為神經(jīng)影像學的主要方法已廣泛應用于睡眠領域研究。因此，針對特定睡眠的網(wǎng)絡活動研究可通過結(jié)合使用EEG和fMRI等影像學方法來進行[11]。為了研究不同睡眠階段之間大腦活動的差異，可使用腦電圖來檢測或進行睡眠分期，然后以特定睡眠分期方式分析fMRI的相關結(jié)構或信號波動水平[12]，也可以分析特定的腦電圖特征與 fMRI信號波動水平的相關性。同時EEG-fMRI在睡眠紡錘波、K復合波等自發(fā)電活動的定位、作用及不同睡眠分期中得到廣泛應用。

目前多數(shù)fMRI研究主要集中于NREM期，fMRI 信號波動與不同意識水平有關[13]。早期PET研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)大腦區(qū)域的腦血流量(CBF)隨著睡眠的加深而降低[14]，網(wǎng)狀結(jié)構及其背側(cè)和腹側(cè)投射在睡眠期間的局部CBF(rCBF)降低。在這些投射中，fMRI顯示下丘腦和多模態(tài)腦區(qū)皮質(zhì)在睡眠時功能連接較強，清醒時則沒有這種連接[15]。這些模式之間的明顯差異可能是由于rCBF(PET測量)及其波動(fMRI測量)提供不同的信息所致。然而，fMRI信號的持續(xù)存在及其在睡眠中的相關性支持了大腦活動的存在，這種活動不需要在集中注意力及警覺狀態(tài)下體現(xiàn)。

α節(jié)律在成人閉眼、放松的覺醒狀態(tài)下出現(xiàn)，研究表明其與默認模式網(wǎng)絡(DMN)相關[16]。當EEG中θ節(jié)律增加及α節(jié)律減少時表明進入N1期，當β和γ節(jié)律增加時，表示處于警覺狀態(tài)并與外部保持聯(lián)系。在進入睡眠的過程中，α節(jié)律和注意力網(wǎng)絡(DAN)之間的相關性降低。此外，有研究表明α節(jié)律也與前島葉相關，這可能與試圖避免入睡及維持覺醒有關，其可能反映了清醒期與 N1 之間的間歇性轉(zhuǎn)換[16]。

N2的腦電圖標志是紡錘波和 K 復合波。PET研究表明紡錘波發(fā)生率與丘腦CBF呈負相關[17]。有研究指出睡眠期間存在兩種不同類型的紡錘波，分為慢紡錘波和快紡錘波。EEG-fMRI研究提示兩種紡錘波共有的激活模式涉及丘腦、邊緣結(jié)構(前扣帶回和島葉)和顳上回。除了常見的激活模式外，慢紡錘波與額上回活動增加有關?？焖偌忓N波與感覺運動皮質(zhì)、近中額葉皮質(zhì)及海馬有關，其進一步支持了NREM睡眠中兩種紡錘波類型的存在，它們可能具有不同的功能[18]。K復合波與丘腦、腦干、感覺運動區(qū)及島葉BOLD信號水平相關[19]，其在促進睡眠和覺醒方面具有雙重作用[20]。

N3的特征是慢波睡眠(SWA)增加。PET研究表明隨著SWA的增加，全腦rCBF下降[21]。fMRI顯示N3期多個腦區(qū)的BOLD信號增強，包括額葉內(nèi)側(cè)、海馬旁回、楔前葉、后扣帶回、中腦被蓋和小腦[21]。N3期腦橋的相關活動區(qū)域包括藍斑核，其已被證實與覺醒有關，但在動物模型中與SWA同步活躍[22]，有待進一步研究。

在REM 睡眠期間，PET顯示腦干、丘腦和紋狀體外枕葉皮質(zhì)的rCBF增加。fMRI發(fā)現(xiàn)REM睡眠期間在海馬、杏仁核、扣帶回和感覺皮質(zhì)觀察到rCBF增加，提示其可能在記憶鞏固和情緒調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用[23]。fMRI研究表明，REM睡眠開始時間與丘腦、枕葉皮質(zhì)和腦橋的信號相關[24]。此外，眼動的出現(xiàn)與BOLD信號振蕩直接相關，可以驗證腦橋-膝狀體-枕葉(PGO)波在人類睡眠中的存在，PGO波主要出現(xiàn)在眼動之前，其被認為是REM睡眠的發(fā)生源。在REM睡眠中與快速眼動有直接時間聯(lián)系的BOLD信號激活區(qū)是雙側(cè)丘腦以及次級視覺皮質(zhì)，與動物模型中PGO波活動模式較為一致[25]。此外，PGO波可能與記憶鞏固有關[26]。

3 EEG-fMRI在失眠障礙中的應用

失眠是臨床常見的睡眠問題之一，長期失眠不僅會降低生活質(zhì)量、影響社會功能，還會引發(fā)一系列軀體和精神疾病，嚴重影響人們的身心健康[27]。目前關于失眠的具體機制尚不完全清楚，研究表明過度覺醒在失眠的病理生理中起關鍵作用。失眠患者在軀體、認知和大腦皮質(zhì)活動方面表現(xiàn)出更高的覺醒水平，心率、激素水平、新陳代謝及交感神經(jīng)活動增加[28]。現(xiàn)有的關于失眠的fMRI研究文獻主要集中于失眠在任務態(tài)和清醒狀態(tài)下的腦功能機制，尚未發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果[29]。EEG-fMRI可在特定的睡眠時期為腦功能活動提供依據(jù)。

丘腦是上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的主要部分[30]，丘腦活動與從NREM睡眠到清醒的過度、NREM睡眠期間覺醒、麻醉恢復及警覺水平密切相關[31～33]。Zou等研究表明失眠患者在清醒和NREM睡眠期表現(xiàn)為左側(cè)杏仁核、海馬旁回、殼核及蒼白球與丘腦功能連接降低[34]，失眠患者在清醒狀態(tài)下丘腦-皮質(zhì)連接更活躍，其表明失眠患者的大腦在夜間較為清醒及警覺，且日間過度思睡與丘腦-皮質(zhì)連接下降有關[35]。此外，失眠患者入睡后使用聽覺和正中神經(jīng)刺激發(fā)現(xiàn)丘腦區(qū)激活但皮質(zhì)區(qū)失活[36]，其表明睡眠期間丘腦和某些皮質(zhì)區(qū)存在雙向作用及與覺醒水平相關。失眠患者在睡眠時，尤其是淺睡眠時，可能更容易受到干擾，覺醒水平更高。此外，客觀和主觀睡眠參數(shù)之間的差異是失眠障礙的主要臨床癥狀[37]。Zou等研究發(fā)現(xiàn)連接網(wǎng)絡為客觀和主觀的睡眠感知之間的差異提供了一個可能的解釋。杏仁核、海馬和海馬旁回參與情緒調(diào)節(jié)和記憶鞏固，這些腦區(qū)在N1期的連接與睡眠知覺障礙密切相關，表明N1期過程中丘腦與這些邊緣區(qū)連接的降低影響了晝夜節(jié)律信息的處理。N1期異常的感覺信息介入，以及與晝夜節(jié)律信息相關的記憶和情緒調(diào)節(jié)的喪失可能導致失眠患者的睡眠知覺障礙。有證據(jù)表明REM睡眠也會導致睡眠知覺障礙[38]，REM睡眠的腦電特征與N1相似，其腦功能網(wǎng)絡有待進一步研究。此外，在嘈雜和狹窄的環(huán)境中，EEG-fMRI還會影響客觀睡眠的采集與評估。

Shao等發(fā)現(xiàn)失眠患者扣帶回中與紡錘波相關的BOLD信號顯著降低，其與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分及焦慮自評量表(SAS)評分相關[39]，表明扣帶回中與紡錘波相關的大腦激活與主觀睡眠質(zhì)量及情緒調(diào)節(jié)有關，這一發(fā)現(xiàn)與先前的 fMRI 研究一致[40，41]。此外，前扣帶回皮質(zhì)(ACC)是情緒回路的一部分，是處理抑郁和焦慮的重要區(qū)域[42]。ACC 中功能連接的增加與主觀睡眠質(zhì)量和抑郁癥狀相關，這種功能連接提示抑郁癥與睡眠質(zhì)量之間的相關性[43]，為研究睡眠障礙與情緒障礙提供依據(jù)。

4 結(jié) 語

睡眠對促進健康有著至關重要的作用?；?EEG-fMRI 的睡眠神經(jīng)影像學研究揭示了支持睡眠的大腦網(wǎng)絡，為我們研究睡眠及睡眠障礙提供多模式的評估，有助于實現(xiàn)睡眠障礙的精準、個體化評估及治療，從而促進睡眠醫(yī)學全方位發(fā)展。