間歇性低氧誘導(dǎo)突觸可塑性損傷及認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

鞏小蕾綜述，吉維忠審校

間歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)是指機(jī)體周期性交替暴露于低氧和常氧環(huán)境，常發(fā)生于高原旅居、高空作業(yè)等場(chǎng)景，并且是阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)的主要病理表現(xiàn)。IH誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙是臨床常見癥狀之一，也是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究難點(diǎn)，IH暴露可能使得機(jī)體的學(xué)習(xí)及記憶功能顯著下降并誘發(fā)阿茲海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。

突觸可塑性(Synaptic plasticity)是學(xué)習(xí)和記憶形成的關(guān)鍵，因此，IH造成的認(rèn)知功能障礙與突觸可塑性損傷有極大關(guān)聯(lián)[2]。近幾十年來，關(guān)于IH誘導(dǎo)突觸可塑性損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制的研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，大量臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IH誘導(dǎo)突觸可塑性損傷可能涉及許多復(fù)雜機(jī)制，主要包括部分關(guān)鍵調(diào)控因子表達(dá)的改變(如低氧誘導(dǎo)因子-1α、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腫瘤壞死因子-α、一氧化氮)、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮性毒性及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素。本文對(duì)IH誘導(dǎo)的突觸可塑性損傷及認(rèn)知功能障礙、IH損傷突觸可塑性的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，希望為認(rèn)知功能障礙的臨床診療提供一定的理論參考依據(jù)。

1 IH對(duì)認(rèn)知功能的影響

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，當(dāng)神經(jīng)元組織供氧不足時(shí)，就會(huì)發(fā)生低氧現(xiàn)象，低氧有慢性、急性、間歇性三種類型，其中，IH的特征是反復(fù)的低氧/再氧暴露。IH暴露會(huì)引起各種生理反應(yīng)的持續(xù)性變化，從而產(chǎn)生累積效應(yīng)，當(dāng)超過保護(hù)作用的閾值時(shí)會(huì)表現(xiàn)出病理性危害[3]。大量證據(jù)表明，IH可能導(dǎo)致大腦功能受損并造成認(rèn)知功能障礙，主要包括注意力和警覺性下降、易怒易暴躁、聽力受損、執(zhí)行功能障礙及長(zhǎng)期記憶損傷等[4]。

高海拔地區(qū)最顯著的特征是低壓低氧，因此停留或生活于高海拔地區(qū)的人或動(dòng)物容易受到IH的影響。將大鼠置于高海拔低氧環(huán)境，一定時(shí)間后，大鼠的細(xì)胞形狀、核內(nèi)染色質(zhì)、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、突觸結(jié)構(gòu)等發(fā)生明顯變化，且Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)表明，大鼠的空間探索能力及空間辨別能力顯著下降[5]。IH可能導(dǎo)致海馬、小腦、額葉和頂葉皮質(zhì)以及前扣帶回的區(qū)域性灰質(zhì)丟失，造成海馬萎縮[6]。在出生后7 d至11 d之間暴露于IH的幼年大鼠，在出生后53 d至64 d測(cè)試時(shí)表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶損傷[7]。

IH也是OSA的主要病理表現(xiàn)之一，而OSA容易引發(fā)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[8]。OSA兒童的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙程度比原發(fā)性打鼾兒童嚴(yán)重，表明兒童時(shí)期輕微的IH與行為和認(rèn)知能力的損傷有關(guān)，也說明兒童關(guān)鍵發(fā)育時(shí)期的IH暴露是促使其患OSA的一個(gè)主要因素[9]。與年齡相仿的健康成人相比，嚴(yán)重OSA患者左后頂葉、右上額和左海馬旁回的灰質(zhì)體積顯著減少，同時(shí)表現(xiàn)出神經(jīng)認(rèn)知缺陷[10]。

2 IH對(duì)突觸可塑性的影響

2.1 IH誘導(dǎo)的突觸可塑性損傷 突觸可塑性是突觸的連接強(qiáng)度可調(diào)節(jié)的特性，是由特定的神經(jīng)活動(dòng)引起突觸傳遞的強(qiáng)度和效率發(fā)生改變的能力[11]。它控制著神經(jīng)元之間相互交流的有效程度，為大多數(shù)神經(jīng)回路中的學(xué)習(xí)和記憶功能提供了基礎(chǔ)。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)作為長(zhǎng)期突觸可塑性的一種重要表現(xiàn)形式，被廣泛認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的主要細(xì)胞機(jī)制之一。大量研究發(fā)現(xiàn)，IH介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙可能與突觸可塑性受損有關(guān)。

IH暴露導(dǎo)致海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的膜興奮性降低，表明細(xì)胞死亡前海馬神經(jīng)元的功能受到損傷[12]。IH可影響海馬CA1區(qū)LTP的形成，而施用腺苷可重新誘導(dǎo)LTP的產(chǎn)生[13]。將大鼠進(jìn)行3 d或7 d的IH暴露后，大鼠海馬CA1區(qū)的群體峰電位(population spike，PS)明顯下降，表明IH可降低LTP的維持能力[14]。IH不僅會(huì)損害LTP的早期階段(E-LTP)，而且會(huì)更嚴(yán)重地?fù)p害與長(zhǎng)期記憶形成有較大關(guān)聯(lián)的LTP的晚期階段(L-LTP)[15]。IH增加了顆粒下區(qū)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的比例，但降低了齒狀回區(qū)新生神經(jīng)元的比例，此外，IH未影響齒狀回區(qū)的雙脈沖易化(paired-pulse facilitation，PPF)，但抑制了LTP，表明IH暴露引起神經(jīng)發(fā)生減少并導(dǎo)致突觸可塑性受損[2]。突觸素、突觸素1及突觸后致密蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD-95)是記憶形成相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，也是突觸可塑性的常見標(biāo)志物[16]，在IH暴露后，這三種蛋白的表達(dá)水平均明顯降低，表明IH誘導(dǎo)了神經(jīng)調(diào)節(jié)、神經(jīng)元存活和突觸穩(wěn)態(tài)的失調(diào)[17]。

2.2 IH損傷突觸可塑性的機(jī)制 IH誘導(dǎo)的突觸可塑性損傷和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙可能涉及多種途徑，主要與低氧誘導(dǎo)因子、BDNF、氧化應(yīng)激與谷氨酸興奮性毒性等有較大關(guān)聯(lián)。

2.2.1 HIF-1α對(duì)突觸可塑性的影響 低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors，HIF)是一種隨著細(xì)胞內(nèi)氧濃度變化而調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄激活因子，可對(duì)細(xì)胞環(huán)境中可用氧的減少或缺氧作出快速反應(yīng)[18]。HIF是一種可與DNA結(jié)合的異二聚體蛋白，由氧調(diào)控的α亞單位( HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α)和組成性表達(dá)的HIF-β亞單位組成，其表達(dá)和功能主要取決于 HIF-α[19]。HIF-α的穩(wěn)定性依賴于氧濃度，在氧氣充足時(shí)，HIF-α首先被特異性的脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylases，PHDs)羥化，然后被泛素化酶(von Hippel-Lindau，VHL)識(shí)別并泛素化，最后被蛋白酶體快速降解[20]。

IH會(huì)增加HIF-α和HIF靶基因(參與糖酵解、細(xì)胞外基質(zhì)重塑等基因)的表達(dá)，從而產(chǎn)生“缺氧信號(hào)”。多個(gè)研究表明，低氧依賴的HIF-1α信號(hào)可能破壞谷氨酸NMDA受體的生理電導(dǎo)功能，從而損傷LTP并造成空間記憶缺陷[21]。IH導(dǎo)致HIF-1α不被降解，而是由細(xì)胞質(zhì)遷移至細(xì)胞核，積累的HIF-1α介導(dǎo)NADPH氧化酶NOX4的表達(dá)，促使海馬體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸癄顟B(tài)。促氧化狀態(tài)雖然不會(huì)引起谷氨酸能突觸的顯著減少，但會(huì)特異性地導(dǎo)致NMDA受體亞單位GluN1的表達(dá)減少，從而抑制NMDA受體依賴性LTP的產(chǎn)生，進(jìn)而損傷突觸可塑性并造成神經(jīng)認(rèn)知缺陷[22]。使用抗氧化劑MnTMPyP抑制促氧化狀態(tài)可防止NMDA受體的失調(diào)，緩解IH暴露引起的認(rèn)知功能障礙，表明HIF-1α依賴性的氧化還原狀態(tài)變化是IH破壞海馬突觸可塑性和損害空間記憶的重要機(jī)制[23]。HIF-1α的水平受PHDs酶活性的調(diào)節(jié)，抑制PHDs酶活性可穩(wěn)定HIF-1α的表達(dá)[24]。有研究顯示，在正常氧環(huán)境下，使用DMOG(一種PHDs抑制劑)對(duì)大鼠進(jìn)行處理，會(huì)導(dǎo)致海馬CA1區(qū)的LTP功能受損，而齒狀回區(qū)LTP的產(chǎn)生則基本不受影響，該研究從側(cè)面說明HIF-1α?xí)p傷突觸可塑性，也表明CA1區(qū)LTP的誘導(dǎo)對(duì)IH和PHDs酶活性的抑制均比齒狀回區(qū)更敏感[25]。

HIF1A基因先轉(zhuǎn)錄為HIF1A mRNA，HIF1A mRNA再翻譯為HIF-1α蛋白，因此HIF1A基因轉(zhuǎn)錄的改變可以調(diào)節(jié)細(xì)胞中HIF-1α蛋白的含量[26]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性缺氧時(shí)HIF-1α蛋白的穩(wěn)定性增強(qiáng)，使得抑制HIF1A基因轉(zhuǎn)錄的負(fù)反饋系統(tǒng)激活，以防止HIF-1α過度產(chǎn)生。HIF-1α蛋白在IH環(huán)境下也得到穩(wěn)定，但表達(dá)水平低于慢性缺氧時(shí)期，因此不會(huì)激活抑制HIF1A轉(zhuǎn)錄的負(fù)反饋系統(tǒng)，導(dǎo)致HIF1A基因的轉(zhuǎn)錄水平顯著高于慢性缺氧時(shí)期。這表明在IH狀態(tài)下HIF-1α蛋白的表達(dá)除了受氧依賴降解途徑的調(diào)控外，還可能部分受轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)[27]。

2.2.2 BDNF對(duì)突觸可塑性的影響 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是大腦中廣泛分布的一種蛋白質(zhì)，可促進(jìn)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中現(xiàn)有神經(jīng)元的存活以及新神經(jīng)元的生長(zhǎng)和分化，是神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一[28]。BDNF主要活躍于海馬體、皮質(zhì)和基底前腦等對(duì)學(xué)習(xí)、記憶和高級(jí)思維至關(guān)重要的區(qū)域，對(duì)酪氨酸激酶B(tropomyosin-related kinase B，TrkB)受體具有高度的親和力[29]，可雙向調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞和突觸可塑性，對(duì)認(rèn)知功能至關(guān)重要。

BDNF可觸發(fā)多種機(jī)制調(diào)節(jié)LTP的誘導(dǎo)和維持并增強(qiáng)突觸可塑性[30]。BDNF可能通過抑制突觸疲勞間接調(diào)節(jié)LTP，抑制BDNF信號(hào)會(huì)增強(qiáng)突觸疲勞，并損害CA1-CA3突觸處LTP的誘導(dǎo)和維持，將BDNF應(yīng)用于內(nèi)源性BDNF水平較低的大鼠時(shí)，可減弱突觸疲勞并地促進(jìn)LTP損傷的恢復(fù)[31]。BDNF/TrkB和谷氨酸能系統(tǒng)之間的雙向連接在突觸可塑性中起著關(guān)鍵作用。BDNF通過激活磷脂酶C (phosphoinositide phospholipase C，PLCγ)介導(dǎo)的Ca2+釋放來增加谷氨酸的釋放，并通過與谷氨酸受體的相互作用來調(diào)節(jié)突觸間的信號(hào)傳遞[32]。此外，BDNF通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體亞單位和Ca2+調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)或通過誘導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤2 (B-cell lymphoma，Bcl-2)家族蛋白、抗氧化酶和能量調(diào)節(jié)蛋白直接或間接調(diào)節(jié)谷氨酸信號(hào)通路[33]。

在IH環(huán)境下，BDNF的表達(dá)顯著減少，通過外源性應(yīng)用或手術(shù)補(bǔ)充BDNF可分別挽救和預(yù)防LTP的缺陷，表明BDNF是在IH期間引起突觸可塑性損傷和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的一個(gè)關(guān)鍵因素[30]。BDNF表達(dá)降低可直接引起神經(jīng)元損傷及凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致觸可塑性受損。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，IH可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性、BDNF水平的降低及活性氧(reactive oxygen species，ROS)的同時(shí)產(chǎn)生，這些因素以協(xié)同方式共同作用，增加細(xì)胞凋亡并造成突觸可塑性損傷[34]?？傊琁H暴露可損害海馬神經(jīng)元的興奮性，降低BDNF的表達(dá)并導(dǎo)致LTP缺陷，從而影響記憶形成。上調(diào)BDNF表達(dá)可為IH誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和突觸可塑性缺陷提供了神經(jīng)保護(hù)，有助于認(rèn)知功能的改善[35]。

目前，BDNF減少的確切原因尚不清楚。BDNF是一種CREB依賴性基因產(chǎn)物，IH會(huì)導(dǎo)致CREB磷酸化減少，使得BDNF的轉(zhuǎn)錄可能降低，進(jìn)而導(dǎo)致BDNF蛋白表達(dá)減少[36]。IH導(dǎo)致神經(jīng)元膜興奮性降低，可能使得神經(jīng)元的放電減少，而BDNF的表達(dá)是活動(dòng)依賴型，因此神經(jīng)元活動(dòng)的降低可能導(dǎo)致BDNF產(chǎn)生或釋放的減少[12]。

2.2.3 氧化應(yīng)激對(duì)突觸可塑性的影響 氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成過多和(或)清除ROS的能力降低，使得氧化和抗氧化防御系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)積累而后攻擊DNA、蛋白質(zhì)和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而造成細(xì)胞、組織損傷的病理狀態(tài)[37]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，線粒體和NADPH氧化酶(NOX)是ROS的主要來源。線粒體中ROS的產(chǎn)生主要依賴于電子傳遞鏈，位于線粒體外膜的單胺氧化酶也可能產(chǎn)生ROS[38]。NOX是一種多亞基酶復(fù)合體，最早在吞噬細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，已知的唯一功能是產(chǎn)生活性氧，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)七種NOX的異構(gòu)體(NOX1-5和DUOX1-2)，且NOX2和NOX4主要表達(dá)于海馬CA1區(qū)和大腦皮質(zhì)[39]。

反復(fù)缺氧/再氧刺激誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是促使突觸可塑性損傷的一個(gè)重要因素[40]。OSA患者體內(nèi)檢測(cè)出氧化應(yīng)激的循環(huán)生物標(biāo)志物的增加，表明氧化損傷可能是OSA發(fā)作的潛在原因[41]。長(zhǎng)期暴露于IH后，大鼠和小鼠的敏感腦區(qū)均出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化、羰基化和亞硝酰化誘導(dǎo)的氧化損傷增加，同時(shí)表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷[42]。IH暴露后，正常小鼠海馬區(qū)NOX的表達(dá)和活性顯著增加，且伴有認(rèn)知和行為缺陷，而NOX亞單位基因敲除的小鼠(無法表達(dá)NOX)的小鼠則未表現(xiàn)出認(rèn)知和行為缺陷，表明IH誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)行為損傷至少部分是由過度的NOX被激活介導(dǎo)的[43]。眾多自由基清除劑和抗氧化劑在IH期間具有神經(jīng)保護(hù)作用，可有效增強(qiáng)細(xì)胞的存活率，給予抗氧化劑PNU-101033E治療可顯著減輕脂質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低海馬CA1區(qū)的遲發(fā)性神經(jīng)元損傷[44]。

IH引起ROS升高的原因主要為線粒體復(fù)合物活性的抑制與NOX的激活。IH使得線粒體電子傳遞鏈上的復(fù)合物I的活性降低，導(dǎo)致大鼠PC12細(xì)胞中線粒體生成的ROS增加[45]。在NADPH氧化酶的幾個(gè)異構(gòu)體中，能產(chǎn)生ROS并影響LTP和突觸可塑性的主要為NOX2，IH誘導(dǎo)5-羥色胺(5-HT)的釋放以及與PKC信號(hào)耦合的5-HT2受體的激活，促使NOX2被激活[46]。在IH條件下，線粒體復(fù)合物活性和NOX的激活之間存在功能性串?dāng)_及正反饋?zhàn)饔?，這進(jìn)一步增加了ROS的產(chǎn)生[45]。此外，IH還通過下調(diào)抗氧化酶使得ROS升高，IH降低了PC12細(xì)胞中一種抗氧化的谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)的活性，導(dǎo)致抗氧化防御系統(tǒng)受損[47]。

IH介導(dǎo)的一些其他生理變化也會(huì)促進(jìn)ROS的過度生成。IH導(dǎo)致HIF-1的表達(dá)上調(diào)且HIF-2的表達(dá)下調(diào)，HIF-1上調(diào)使得促氧化酶升高，HIF-2下調(diào)使得抗氧化酶降低，因此，IH對(duì)HIF-1、HIF-2差異調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致ROS過度產(chǎn)生[48]。IH導(dǎo)致BDNF受體TrkB激活，TrkB刺激NOX復(fù)合物增加，使得ROS過度生成[49]。IH影響蛋白質(zhì)的折疊過程，錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)的積累均可能導(dǎo)致ROS的增加[50]。

2.2.4 其他機(jī)制 目前，IH誘導(dǎo)突觸可塑性損傷的涉及眾多復(fù)雜機(jī)制，除HIF-1α、BDNF、氧化應(yīng)激外，還有許多因素可能參與其中。

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，在調(diào)節(jié)突觸可塑性和受體功能中起著重要作用[51]。在IH環(huán)境下，谷氨酸興奮性毒性被認(rèn)為是導(dǎo)致突觸可塑性損傷的一個(gè)關(guān)鍵因素。谷氨酸穩(wěn)態(tài)受損(谷氨酸釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)及攝取異常)可能是誘導(dǎo)興奮性毒性的基礎(chǔ)。IH可能誘導(dǎo)谷氨酸的過度釋放，使得NMDA受體被過度激活，大量Ca2+內(nèi)流造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，介導(dǎo)興奮性毒性和細(xì)胞死亡[52]。反復(fù)缺氧/再氧循環(huán)會(huì)刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)反應(yīng)的產(chǎn)生，打破細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生多種細(xì)胞功能障礙，這提示IH誘導(dǎo)的ER應(yīng)激可能損傷LTP，造成認(rèn)知功能障礙[53]。在IH環(huán)境下，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)中的TNF-α對(duì)海馬區(qū)NMDA依賴性和非NMDA依賴性LTP的誘導(dǎo)都有抑制作用，且抑制作用可能是通過p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號(hào)通路介導(dǎo)的[54]。一氧化氮(nitric oxide，NO)被認(rèn)為在LTP誘導(dǎo)過程中充當(dāng)逆行信使，是參與學(xué)習(xí)記憶形成的關(guān)鍵信號(hào)分子[55]。正常生理?xiàng)l件下腦中NO的主要來源是一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，但在受到IH刺激時(shí)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric-oxide synthse，iNOS)被激活，導(dǎo)致NO生成過多，過量的NO通過多種機(jī)制(如抑制Bcl-2的表達(dá)、加重氧化應(yīng)激等)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[56]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，IH誘導(dǎo)的突觸可塑性損傷及認(rèn)知功能障礙受多種因素的影響，主要與HIF-1α、BDNF、TNF-α、NO等調(diào)控因子的表達(dá)及氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮性毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等反應(yīng)有關(guān)。HIF-1α?xí)黾踊钚匝鮎OS的過度生成，TNF-α?xí)閷?dǎo)谷氨酸興奮性毒性的產(chǎn)生，氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激又會(huì)以正反饋方式相互促進(jìn)，表明這些因素之間存在協(xié)同作用。因此，IH誘導(dǎo)的突觸可塑性損傷可能不是單一因素導(dǎo)致的，而是多種應(yīng)激反應(yīng)及多個(gè)信號(hào)通路共同作用的結(jié)果。反復(fù)的低氧/再氧循環(huán)刺激可能損傷了海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的先天性防御機(jī)制，同時(shí)使得誘導(dǎo)型防御機(jī)制無法正常產(chǎn)生，最終導(dǎo)致突觸可塑性損傷和神經(jīng)認(rèn)知缺陷。此外，遺傳因素和環(huán)境因素可能增加機(jī)體對(duì)IH誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙的易感性，例如，缺乏載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)或過于肥胖的小鼠，在水迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)IH誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)障礙的易感性增加?？偟膩碚f，上述機(jī)制為認(rèn)知功能障礙的診治提供了新靶點(diǎn)和方向。

目前，人們對(duì)IH、LTP、突觸可塑性、認(rèn)知這四者之間的關(guān)系并未全部掌握，IH期間不同腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)究竟發(fā)生了什么尚不完全清楚，IH對(duì)短時(shí)記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶的差異效應(yīng)遠(yuǎn)未明確，IH造成認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制仍未完全洞悉，在IH環(huán)境下可能還有其他機(jī)制引起突觸可塑性發(fā)生變化，這有待于進(jìn)一步的研究與探索。