腦卒中后睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠-覺醒周期的改變

劉靖文，尚萬余，張立紅綜述，李震中審校

腦卒中可引起包括睡眠相關(guān)呼吸障礙、失眠、睡眠增多、異態(tài)睡眠、不寧腿綜合征等在內(nèi)的多種睡眠障礙，這些睡眠障礙均會導(dǎo)致睡眠-覺醒周期的改變，主要表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)和晝夜節(jié)律的異常[1，2]，這些異常改變主要與腦卒中導(dǎo)致睡眠-覺醒網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)[3]。臨床與科研工作中通常采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測這些睡眠障礙。了解腦卒中后睡眠-覺醒周期的變化與病變部位及病理生理學(xué)改變的相關(guān)性，探究腦卒中后睡眠-覺醒障礙的發(fā)生機制，對指導(dǎo)腦卒中及其相關(guān)睡眠障礙的精準治療尤為重要。目前對于腦卒中后睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠-覺醒周期改變的研究及總結(jié)少有報道，本文對此進行綜述，為進一步研究和臨床治療提供參考。

1 正常睡眠周期及自主神經(jīng)調(diào)控

正常成年人的睡眠呈周期性，每個睡眠周期由非快速眼動睡眠期(Non-rapid eye movement，NREM)和快速眼動睡眠期(Rapid eye movement，REM)構(gòu)成，通常每晚有3～5個NREM/REM睡眠周期。根據(jù)睡眠深度不同將 NREM 期又分為N1期(Stage 1 期，S1期，入睡期)，N2期(Stage 2期，S2期，淺睡期)，N3期(Stage 3+Stage 4期，S3+S4期，深睡期，慢波睡眠期)。N1期占總睡眠時間的5%～10%，其標(biāo)志為腦電圖α節(jié)律解體并出現(xiàn)頂尖波；N2期占總睡眠時間的45%～55%，表現(xiàn)為頂尖波逐漸減少，以12.5～15.5 Hz的睡眠紡錘波為標(biāo)志；N3期為慢波睡眠期，占總睡眠時間的15%～20%，此期睡眠加深，高波幅慢波(0.5～2 Hz)逐漸出現(xiàn)，慢波活動占20%以上。NREM期副交感神經(jīng)支配占優(yōu)勢，該階段視、聽、嗅、觸等感覺功能、骨骼肌反射功能、循環(huán)和呼吸、交感神經(jīng)系統(tǒng)等活動隨睡眠的加深而減弱。REM期占總睡眠時間的20%～25%，睡眠深度高于慢波睡眠期，機體感覺功能進一步減退、肌緊張減弱、肌肉松弛，交感神經(jīng)活動進一步下降減弱，以血壓升高、心率快為主，下丘腦體溫調(diào)節(jié)功能明顯減退；但此期腦電圖上會呈現(xiàn)類似覺醒期不規(guī)則的β節(jié)律，出現(xiàn)陣發(fā)性肢體活動、眼球快速運動、血壓升高、心率加快、呼吸快而不規(guī)則等交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)，可能與夢境有關(guān)[4，5]。

2 睡眠-覺醒周期調(diào)控的解剖與生理基礎(chǔ)

睡眠-覺醒周期的調(diào)控由不同的腦區(qū)、腦內(nèi)核團和神經(jīng)遞質(zhì)共同參與：(1)促進睡眠的區(qū)域：NREM期：包括腹外側(cè)視前區(qū)、正中視前核，其內(nèi)大量促睡眠神經(jīng)元的投射纖維通過遞質(zhì)—γ-氨基丁酸抑制促覺醒腦區(qū)的活動；REM期：通過位于腦橋被蓋外側(cè)區(qū)的膽堿能神經(jīng)元(REM-ON神經(jīng)元)與藍斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元和中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元(REM-OFF神經(jīng)元)之間電活動的相互作用調(diào)整REM睡眠；(2)促進覺醒的區(qū)域：一方面腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動非特異投射系統(tǒng)，維持并改變大腦皮質(zhì)的興奮狀態(tài)；另一方面大腦皮質(zhì)感覺運動區(qū)、額葉、眶回、扣帶回、顳上回、海馬、杏仁核和下丘腦等結(jié)構(gòu)的下行纖維興奮網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；同時來自不同神經(jīng)核團的多能神經(jīng)元(如下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核的組胺能神經(jīng)元，腹側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元，中縫背核的5-羥色胺能神經(jīng)元和藍斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元等)的信號也可以通過激活外側(cè)下丘腦和前腦基底部，再激活大腦皮質(zhì)以維持覺醒狀態(tài)[4，6，7]。

3 睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠-覺醒周期的監(jiān)測

目前，在臨床上對睡眠周期的全面監(jiān)測通常采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀，通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以早期發(fā)現(xiàn)腦卒中后睡眠結(jié)構(gòu)的改變，協(xié)助診斷腦卒中后睡眠-覺醒障礙[8，9]。除此之外，還可應(yīng)用睡眠手環(huán)和體動記錄儀等便攜式睡眠監(jiān)測設(shè)備，但與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀相比，其記錄的數(shù)據(jù)不夠完整，因此，較少在臨床和科研工作中應(yīng)用。

4 腦卒中后睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠-覺醒周期的改變

4.1 腦卒中后睡眠結(jié)構(gòu)的改變 對睡眠連續(xù)性及睡眠結(jié)構(gòu)的薈萃分析[10]顯示，與標(biāo)準對照組相比，腦卒中患者的總睡眠時間縮短，睡眠后覺醒次數(shù)增多，N1期睡眠時間增多，N2和N3期睡眠時間縮短，REM期睡眠無差異。不過上述薈萃分析匯總了腦卒中急性、亞急性和慢性期所有患者的睡眠結(jié)構(gòu)特點，但隨著腦卒中病程的轉(zhuǎn)歸，不同時期的睡眠結(jié)構(gòu)存在一定的差異，瑞士一項通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測觀察27例首次發(fā)病的單側(cè)半球腦卒中患者腦電變化的研究顯示，與亞急性期(9～35 d)和慢性期(5～24 m)相比，急性期(1～8 d)患者睡眠效率顯著降低，總睡眠時間在急性期明顯短于亞急性和慢性期，REM睡眠時間從急性期到亞急性期、慢性期逐漸增加，這提示腦卒中急性期睡眠結(jié)構(gòu)最為紊亂，隨著卒中的恢復(fù)，睡眠結(jié)構(gòu)逐漸趨于改善[11]。但腦卒中對睡眠造成的影響可能是頑固的，在卒中后6 m或1 y以上患者的睡眠監(jiān)測中，仍存在睡眠效率減低，睡眠潛伏期延長，夜間覺醒次數(shù)增多，覺醒時間延長等共性特點，但腦電分析提示NREM期中高頻腦電比率升高，N3期占總睡眠時間的百分比下降[12，13]，因此，需要對腦卒中后患者的睡眠質(zhì)量進行持續(xù)關(guān)注。

越來越多的研究提示腦卒中的預(yù)后與REM睡眠相關(guān)，在腦卒中急性期和慢性期(>3 m)REM睡眠時間越短，Epworth嗜睡量表評分越高，更易出現(xiàn)日間嗜睡的情況[14，15]。同樣瑞士一項涉及153例缺血性腦卒中患者的多中心前瞻性對照研究發(fā)現(xiàn)腦卒中急性期轉(zhuǎn)歸差的患者REM睡眠減少和REM睡眠潛伏期延長，在多元線性回歸分析中，REM潛伏期是唯一發(fā)現(xiàn)與短期和長期腦功能損害顯著正相關(guān)的睡眠腦電圖變量[16]。不過Terzoudi等[17]的研究結(jié)果卻與之相反，腦卒中預(yù)后較差的患者急性期REM睡眠潛伏期較短，REM睡眠潛伏期與良好結(jié)局呈正相關(guān)。盡管REM睡眠可能與腦卒中結(jié)局顯著相關(guān)，但考慮到腦卒中部位及神經(jīng)遞質(zhì)的改變對REM睡眠的影響也不同，因此需要更多的亞組分析予以明確兩者間的相關(guān)性。

4.2 腦卒中部位對睡眠結(jié)構(gòu)的影響 腦卒中后睡眠結(jié)構(gòu)的改變與病變部位有關(guān)，NREM睡眠、總睡眠時間減少以及睡眠效率降低可出現(xiàn)于幕上卒中，NREM睡眠和REM睡眠減少可發(fā)生于幕下卒中[18，19]。有研究對101例急性腦梗死患者多導(dǎo)睡眠監(jiān)測進行亞組分析[20]，結(jié)果顯示與右側(cè)半球梗死相比，左側(cè)半球梗死患者N1期睡眠增加，Epworth嗜睡量表評分更高；與后循環(huán)供血區(qū)梗死相比，前循環(huán)供血區(qū)梗死患者N3(S3+S4)期、REM期睡眠減少；與非丘腦梗死相比，丘腦梗死患者的睡眠潛伏期及N2(S2)期縮短。

睡眠-覺醒傳導(dǎo)通路及分泌相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的核團主要集中于間腦(尤其是丘腦、下丘腦)和腦干，其中丘腦在紡錘波的產(chǎn)生和慢波活動中是必不可少的。間腦(尤其是丘腦)卒中可引起睡眠-覺醒結(jié)構(gòu)紊亂，可表現(xiàn)為發(fā)作性睡眠、睡眠過度、N2和N3期睡眠減少等多種情況[21～25]。對46例丘腦旁正中卒中患者的睡眠情況的隨訪研究[26]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)卒中的患者均存在睡眠過度，急性期多導(dǎo)睡眠監(jiān)測表現(xiàn)為N1期睡眠增加、N2期睡眠減少、睡眠紡錘波減少，N3期及REM期睡眠與對照組無顯著差異；1～2 y后隨訪結(jié)果顯示患者睡眠過度情況有所改善，睡眠需求雖仍高于卒中前水平，但較急性期有所降低，盡管睡眠紡錘波有增加，但睡眠結(jié)構(gòu)并未完全恢復(fù)。后續(xù)有報道1例雙側(cè)丘腦旁正中梗死患者在急性期患者出現(xiàn)了嗜睡，平均睡眠18 h/d，多導(dǎo)睡眠圖顯示N2期受損、無睡眠紡錘波出現(xiàn)，同時N3期睡眠消失；5 m后進行隨訪發(fā)現(xiàn)患者睡眠結(jié)構(gòu)得到改善，平均睡眠12 h/d，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測提示睡眠紡錘波和N3期睡眠也重新出現(xiàn)[27]。腦橋梗死會導(dǎo)致REM睡眠比率下降[28]；中縫核卒中可減少NREM睡眠，但不影響REM睡眠；中腦梗死可能導(dǎo)致NREM和REM睡眠增加；中腦被蓋和延髓交界處卒中可能導(dǎo)致REM睡眠增加[29]；延髓外側(cè)梗死可出現(xiàn)完全的睡眠抑制[30]。

4.3 腦卒中后自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)的改變 自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)在睡眠-覺醒的周期性變化中起主導(dǎo)作用，在這一過程中，交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)的興奮性處于動態(tài)平衡狀態(tài)，清醒期交感神經(jīng)活動占主導(dǎo)，隨著睡眠深度的增加而逐漸轉(zhuǎn)向副交感神經(jīng)占主導(dǎo)，并在N3期達到高峰，進入REM期又會出現(xiàn)交感神經(jīng)活動的增加[31]。隨著年齡的增長，自主神經(jīng)活性逐漸下降，同時伴隨著睡眠結(jié)構(gòu)的改變，正常成年人的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示，交感神經(jīng)活性與N2期占總睡眠時間的百分比呈正相關(guān)，副交感神經(jīng)活性在50歲之前與覺醒指數(shù)呈負相關(guān)，50歲以后與N1期和N1期占總睡眠時間的百分比呈正相關(guān)[32]。一項通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測觀察急性缺血性腦卒中患者在睡眠-覺醒周期中自主神經(jīng)功能改變的隊列研究中記錄到與健康成年人相反的自主神經(jīng)功能活動：急性腦卒中患者在覺醒期和REM期副交感神經(jīng)活動占優(yōu)勢，慢波睡眠期交感神經(jīng)活動占優(yōu)勢，上述變化在右側(cè)半球病變的患者中表現(xiàn)更為明顯，這提示腦卒中打破了自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)的平衡，進而影響了睡眠-覺醒晝夜節(jié)律及睡眠結(jié)構(gòu)[31]。

4.4 腦卒中后睡眠-覺醒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變 多種神經(jīng)遞質(zhì)參與了睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)，其中維持覺醒的神經(jīng)遞質(zhì)有：谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿、組胺、食欲素和神經(jīng)肽S等；促進睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)有：γ-氨基丁酸、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和5-羥色胺等；同時，受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)分泌的褪黑素也參與了睡眠-覺醒的維持[33，34]。

腦卒中影響多種睡眠-覺醒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，薈萃分析也顯示，腦內(nèi)單胺類物質(zhì)(多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素)水平隨晝夜周期和腦區(qū)的不同而變化。通常睡眠期單胺類物質(zhì)水平較覺醒期下降，其中去甲腎上腺素和5-羥色胺水平從覺醒期至慢波睡眠期及REM期呈逐步下降；對于睡眠剝奪者，除5-羥色胺外，多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素會在睡眠剝奪期間維持高水平，但來自內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的單胺類物質(zhì)水平卻未受影響[35]。有研究分析了不同部位腦卒中患者血液和尿液樣本中的去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺水平，發(fā)現(xiàn)腦干病變會導(dǎo)致去甲腎上腺素與多巴胺的減少和5-羥色胺的增加，與之相反，皮質(zhì)和(或)紋狀體病變會導(dǎo)致去甲腎上腺與多巴胺水平的增加和5-羥色胺的減少[36]。

γ-氨基丁酸(GABA)是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制覺醒相關(guān)腦區(qū)的活動，從而促進NREM睡眠。研究顯示腦卒中后失眠患者的血清GABA水平較非失眠者降低，提示腦卒中后GABA水平下降可能引起患者睡眠結(jié)構(gòu)的異常，進而出現(xiàn)失眠[37]。

褪黑素是睡眠-覺醒節(jié)律的調(diào)節(jié)器，腦卒中會導(dǎo)致外周血中的褪黑素水平降低，在腦卒中后失眠的患者中表現(xiàn)尤為明顯，并出現(xiàn)睡眠日周期類型的改變，通過清晨-夜晚型問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)相較于非失眠患者的輕度清晨型，腦卒中后失眠的患者多為輕度夜晚型，表現(xiàn)為入睡時間推遲，更鄰近于午夜[37]。

睡眠-覺醒周期的維持和轉(zhuǎn)換依賴于不同神經(jīng)遞質(zhì)水平的動態(tài)變化，而不同腦卒中部位會影響不同神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，從而表現(xiàn)為不同的睡眠結(jié)構(gòu)異常。

腦卒中可以引起睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠-覺醒周期的改變，這種改變可能與卒中后睡眠-覺醒相關(guān)腦區(qū)的損傷、自主神經(jīng)功能的改變和神經(jīng)遞質(zhì)的變化有關(guān)，這些睡眠障礙會加重腦卒中的預(yù)后，在臨床和科研工作中通常會采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀全面評估患者的睡眠狀態(tài)，為精準治療提供依據(jù)。但是，由于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀具有設(shè)備復(fù)雜、不易攜帶、監(jiān)測成本高、監(jiān)測環(huán)境相對固定在醫(yī)院或?qū)嶒炇乙约笆茉囌咝枰磸?fù)監(jiān)測致使隨訪困難等局限性，臨床研究多為小樣本研究且不利于進行亞組分析，將來需要大樣本病例研究以提高相關(guān)證據(jù)級別，并研發(fā)出記錄全面、靈敏和小型的便攜式睡眠記錄儀以降低監(jiān)測成本和提高患者的依從性。