5-羥色胺對腸道疾病的影響

和少英，郭太情，和世春，胡成龍，王榮蛟，吳東旺，毛華明*

(1.云南農業(yè)大學 動物科學技術學院,云南 昆明 650201; 2.陜西省商洛市商州區(qū)畜牧獸醫(yī)中心,陜西 商洛 72600;3.攀枝花市農林科學研究院,四川 攀枝花 617000)

5-羥色胺，又名血清素，是一種吲哚衍生物，由中樞神經系統(tǒng)的5-羥色胺能神經元和腸嗜鉻細胞(EC)合成并釋放。1937年，ERSPAMER等[1]從胃腸道分離出吲哚烷基胺并將其命名為腸胺，它是EC的主要分泌產物。1948年， RAPPORT等[2]從牛血清中分離出一種化合物，由于它具有收縮血管的作用，他們將其命名為血清素。ERSPAMER等[3-4]研究表明血清素的結構與5-羥色胺一致，也證實了這種腸胺就是5-羥色胺。機體內的5-羥色胺約95%來源于腸道，5%來源于中樞神經系統(tǒng)，腸源5-羥色胺，約90%由EC分泌，10%由腸神經元分泌[5]。

腸道為微生物提供棲息環(huán)境，而微生物促進腸道內營養(yǎng)物質消化吸收。然而微生物可通過代謝產物影響腸道功能。EC具有感知微生物代謝產物的能力，進而影響5-羥色胺的分泌。腸源5-羥色胺作為一種連續(xù)的全身調節(jié)信號，影響腸道蠕動和免疫等生理過程。近年研究發(fā)現中樞、外周神經系統(tǒng)及腸道都有5-羥色胺的廣泛表達，并在腸道生理、病理過程中發(fā)揮著重要作用。因此，本文將綜述5-羥色胺與宿主腸道微生物菌群、腸道疾病及宿主免疫間的相互作用以及相關研究進展，這將有助于提高我們對5-羥色胺調節(jié)腸道健康作用機制的科學理解。

1 5-羥色胺的合成、代謝

5-羥色胺是一種廣泛存在于哺乳動物且高度保守的單胺類神經遞質。哺乳動物體內5-羥色胺分為中樞5-羥色胺和外周5-羥色胺。中樞5-羥色胺作為抑制性神經遞質，在腦干中縫核的神經元中合成，釋放到突觸，參與調節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPA)的功能活動。外周5-羥色胺是一種腦腸肽，由腸道EC和腸神經元分泌并參與調節(jié)胃腸道功能[6]。胃腸道中合成的大多數5-羥色胺被分泌到體循環(huán)中，隨后儲存在血小板中[7]。

1.1 5-羥色胺的合成5-羥色胺合成分為兩步：第1步：色氨酸羥化酶(Tph)將色氨酸催化為5-羥基色氨酸[8]，第2步：5-羥基色氨酸在芳香氨基酸脫羧酶催化下轉化為5-羥色胺[9]。Tph以兩種形式存在：Tph1主要分布于EC中，而Tph2主要分布于中樞神經系統(tǒng)和腸神經元[10]，因此，外周和中樞神經5-羥色胺合成主要受Tph1和Tph2的調控。Tph也是5-羥色胺合成過程中的限速酶，它是一種選擇性單氧化酶，位于5-羥色胺能神經元、松果體細胞和腸嗜鉻細胞中。Tph催化需要氧氣和四氫生物蝶呤作為底物，Fe2+作為輔因子[11-12]。因此，細胞內的鐵對5-羥色胺的合成至關重要。

1.2 5-羥色胺的分泌與轉運EC細胞在腸道中扮演著感覺轉導器的角色，對腸腔力具有機械敏感性[13]，可對腸道環(huán)境變化作出反應，如pH值變化、毒素生成。由于腸腔和腸神經系統(tǒng)無直接接觸，EC細胞充當兩者的中介，通過分泌5-羥色胺到基底外側刺激腸道神經系統(tǒng)傳入神經元或頂向腸腔黏膜表面，對腸腔刺激作出反應并促進腸道蠕動[14-15]。然而，當機體不再需要它時，它從細胞間隙中移除，停止發(fā)出信號。

腸道細胞間隙中5-羥色胺的移除需通過一個控制系統(tǒng)來實現，從而終止5-羥色胺能信號并防止5-羥色胺中毒，而此過程是通過將5-羥色胺隔離到腸上皮細胞或轉運到循環(huán)系統(tǒng)來實現的。5-羥色胺被腸細胞的5-羥色胺轉運體(SERT)攝取，再被單胺氧化酶(MAO)降解。剩余的5-羥色胺通過腸壁黏膜下層的毛細血管床進入血液循環(huán)。進入血液后，大部分5-羥色胺被SERT介導的血小板吸收[16]。進入血小板后，囊泡單胺轉運體(VMAT)將5-羥色胺分隔成致密顆粒[17]。與許多細胞一樣，血小板也可通過MAO降解顆粒5-羥色胺[18]。血小板釋放的5-羥色胺，它可以誘導血管收縮，增強血小板聚集，從而使血液凝固[19]。

除血小板5-羥色胺外，其余5-羥色胺可自由溶解于血漿，到達外周組織并傳遞信號。然而，對其余5-羥色胺的分析和生物學相關性的研究還不完整。這是因為血液中游離5-羥色胺的定量受諸多因素影響，如樣本被血小板污染、病理生理學導致血小板脆性改變、或分離血漿的抗凝方法等。

1.3 5-羥色胺的代謝5-羥色胺被MAO降解，MAO有兩種亞型：MAO A和MAO B，前者與5-羥色胺的親和力更強。5-羥色胺在MAO的降解下生成5-羥基吲哚醛，經醛脫氫酶進一步代謝為5羥基吲哚乙酸[20]。5-羥色胺也可通過芳基烷基胺N-乙酰轉移酶代謝成N-乙酰-5-羥色胺，再通過羥吲哚甲基轉移酶代謝成褪黑素[21]。5-羥色胺也可被吲哚胺-2,3-雙加氧酶代謝，進而參與犬尿氨酸途徑[20]。因此，5-羥色胺的含量不僅取決于色氨酸的含量和Tph的表達與活性，還取決于與5-羥色胺代謝有關酶的活性，如MAO、吲哚胺-2,3-雙加氧酶的活性。

2 5-羥色胺與腸道微生物

腸道不僅是消化吸收的重要場所，同時它是最大的免疫器官。腸道為微生物提供了棲息環(huán)境，腸道微生物又促進免疫系統(tǒng)發(fā)育和營養(yǎng)物質消化吸收，宿主與微生物構成了“超級生物體”。然而，腸道微生物通過其代謝產物影響宿主代謝。研究表明，微生物代謝產物可刺激EC細胞分泌5-羥色胺，而5-羥色胺是外周代謝失調的關鍵因素。MARTIN等[22]將小鼠EC培養(yǎng)在含有微生物代謝產物短鏈脂肪酸的條件下，發(fā)現促進了5-羥色胺的分泌，同時另一個研究表明無菌組和抗生素處理組小鼠體內5-羥色胺水平低于正常處理組[23]?？赡苁俏⑸锎x產物通過影響腸神經系統(tǒng)或刺激腸內分泌細胞中的受體直接或間接地參與5-羥色胺的分泌。同樣的，YANO等[24]研究表明梭狀芽孢桿菌代謝產物可調節(jié)EC中Tph基因表達，促進5-羥色胺生成。這可能是因為梭狀芽胞桿菌將膽酸鹽轉化為脫氧膽酸，而脫氧膽酸鹽可增加結腸中5-羥色胺的合成。微生物代謝產物對5-羥色胺水平的具體影響機制尚不清楚，但這兩者之間密切相關。

關于微生物代謝產物對5-羥色胺分泌的影響的研究較多，但關于5-羥色胺對微生物群影響的報道較少。有研究表明，腸道炎癥患者腸道內高水平的5-羥色胺可調節(jié)腸道對共生大腸桿菌的耐受性，便于致病菌的粘附和入侵[25]。KWON等[26]研究發(fā)現5-羥色胺通過β-防御素調節(jié)細菌生長，高水平的5-羥色胺適于結腸源性微生物群生長，導致結腸炎的嚴重程度增加。未來對EC或5-羥色胺與腸道菌群之間相互作用的研究將有助于進一步了解5-羥色胺在炎癥發(fā)病機制中的作用，從而為腸道炎癥性疾病的治療奠定基礎。

3 5-羥色胺與腸道疾病

3.1 5-羥色胺與炎癥性腸病炎癥性腸病是一種累及回腸、直腸和結腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，分為克羅恩病和潰瘍性結腸炎，病因和發(fā)病機制尚未明確，環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素等都可導致炎癥性腸病。多項研究證實了炎癥性腸病患者和結腸炎動物模型中5-羥色胺含量和EC含量與腸道炎癥嚴重程度呈正相關關系[25]，且選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的消耗與腸道炎癥有關[27]。DOCHERTY[28]研究證明膠原性結腸炎患者體內5-羥色胺含量高于正常人，同時，BISCHOFF 等[29]研究也證明敲除小鼠SERT，增加了2，4，6-三硝基苯磺酸誘導的結腸炎嚴重程度。除此之外，KIM等[30]觀察到用藥劑阻斷Tph1酶的表達，可降低結腸炎的嚴重程度。這可能是腸道菌群失衡導致微生物代謝產物的變化影響5-羥色胺水平。關于5-羥色胺與腸道炎癥相互作用的具體機制尚不清楚，但大量研究表明5-羥色胺含量與腸道炎癥嚴重程度呈正相關關系。

血管生成指在生理和病理條件下，新生血管從原血管中衍生的過程。正常的血管生成在許多生理過程中發(fā)揮著重要作用，如器官發(fā)育、生殖和傷口愈合。而異常血管生成與多種病理變化有關，如糖尿病視網膜病變、類風濕關節(jié)炎、老年性黃斑變性、腫瘤生長和轉移等[31-32]。5-羥色胺是一種促進血管生成的血管因子。在血栓性腫瘤中，血小板聚集進而釋放5-羥色胺，5-羥色胺通過激活PI3K/AKT/mTOR通路誘導基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子，從而誘導血管生成[33]。腸道內5-羥色胺水平升高以及新血管的發(fā)育會加劇炎癥反應，而(炎癥性腸病)IBD與這兩者有關[34-35]。很多報道表明炎癥性腸病患者的血管增多，IBD患者的腸黏膜活檢也顯示微血管增多[36-37]。表明5-羥色胺與血管生成在炎癥性腸病中發(fā)揮著重要作用。

3.2 5-羥色胺與其他腸道疾病除了IBD，5-羥色胺水平改變也與其他胃腸道疾病相關，包括腸易激綜合征、腹腔疾病和腸道神經內分泌腫瘤。EC分泌5-羥色胺，作用于黏膜傳入神經元和腸系膜間神經元，引起便秘和腹瀉。5-羥色胺具有調節(jié)免疫細胞功能、胃腸道分泌功能和介導炎癥的能力，突出了其在胃腸道疾病中的重要作用。

3.2.15-羥色胺在腸易激綜合征中的作用 5-羥色胺水平升高與以腹瀉為主的腸易激綜合征有關，而5-羥色胺水平降低則與以便秘為主的腸易激綜合征有關[38-39]。人類和實驗動物模型相關研究表明腸易激綜合征癥狀與腸道5-羥色胺水平有關，且取決于EC數量、黏膜活檢中5-羥色胺能轉運體(SERT)的表達和Tph的mRNA水平[40]。SHAO等[41]用2,4,6-三硝基苯磺酸誘導大鼠感染腸易激綜合征，發(fā)現大鼠模型體內5-羥色胺水平升高。盡管腸易激綜合征的病因尚不清楚，但迄今為止的證據表明，5-羥色胺水平的改變在很大程度上促進了該綜合征的病理變化。

3.2.25-羥色胺在乳糜瀉中的作用 乳糜瀉，又稱炎性腹瀉，為自體免疫性疾病。研究表明乳糜瀉患者十二指腸黏膜和小腸隱窩增生中EC數量增加，5-羥色胺水平升高[42]。頑固性乳糜瀉中，分泌5-羥色胺的神經內分泌細胞增加，從而上調干擾素-γ (IFN-γ)[43]，表明5-羥色胺在炎癥反應中發(fā)揮重要作用。5-羥色胺在乳糜瀉發(fā)病機制中的確切作用需進一步研究，但顯然5-羥色胺與乳糜瀉密切相關。

3.2.35-羥色胺在腸道神經內分泌腫瘤中的作用 EMSON等[44]首次指出類癌患者血漿中的5-羥色胺濃度升高，類癌是一種神經內分泌腫瘤，高發(fā)于腸道。后來，SVEJDA等[45]用正常小腸黏膜細胞、小腸神經內分泌腫瘤細胞和正常EC細胞進行比較，發(fā)現5-羥色胺受體2B(5-HTR2B)參與了神經內分泌腫瘤的增殖。GANIM等[46]研究發(fā)現腸類癌患者腸道具有較高水平5-羥色胺和較大的胞漿顆粒，導致了典型的類癌綜合征和肝轉移。雖然測定血漿或血清5-羥基吲哚乙酸可用于診斷腸神經內分泌腫瘤[47]，但5-羥色胺在神經內分泌腫瘤發(fā)病機制中的作用尚不清楚。

4 5-羥色胺與宿主免疫

人和嚙齒動物中，幾乎所有免疫細胞都表達5-羥色胺受體(5-HTR)[48-49]。在急性炎癥中，5-羥色胺促進了先天免疫細胞在炎癥部位聚集，如未成熟的樹突細胞，單核細胞，嗜酸粒細胞和肥大細胞[50-51]，同時增加了炎性細胞因子和黏附分子，減少了黏著小帶分子和上皮屏障的破壞[52]。先天免疫細胞中的5-羥色胺通過5-HTR7促進T細胞的增殖和增強促炎T細胞反應以及巨噬細胞對T細胞的活化能力[53-54]，最終上調5-HTR1B和5-HTR2A，其中5-HTR1B促進輔助性T細胞的增殖，5-HTR2A促進其分化[51-55]。這些觀察結果表明，5-羥色胺在腸道炎癥過程中對T細胞介導的免疫應答的調節(jié)作用。

免疫系統(tǒng)和組織細胞共同維持代謝穩(wěn)態(tài)。免疫系統(tǒng)利用各種先天和適應性細胞類型來保護身體免受傷害，其主要目的是阻止致病菌的入侵或清除感染性生物體。血小板是5-羥色胺的主要來源，因為它們將EC細胞合成的5-羥色胺儲存在腸道中，并一直存在于循環(huán)中。為了應對受損的內皮細胞，血小板釋放5-羥色胺，促進免疫細胞浸潤[56]。在嚙齒類動物中，過敏或炎癥刺激下，除了血小板外，肥大細胞在靶組織內聚集，通過5-羥色胺再攝取載體分泌少量5-羥色胺[57]。與巨噬細胞、淋巴細胞等其他免疫細胞相比，肥大細胞的Tph1 mRNA表達量最高[58]。此外，5-羥色胺是各種免疫細胞的趨化因子，如嗜酸粒細胞、樹突狀細胞和肥大細胞，表明5-羥色胺在啟動和增強免疫反應中發(fā)揮作用。

5 結論

機體中大約95%的5-羥色胺來源于EC，由血小板吸收，儲存在致密顆粒中，像激素一樣分布在全身。腸道微生物代謝產物可影響機體內5-羥色胺水平，而5-羥色胺在腸道疾病和免疫中發(fā)揮著重要作用。