• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    發(fā)作性睡病患者發(fā)生肥胖機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-25 13:50:53張麗萍程金湘任佳封趙顯超俊綜述宿長(zhǎng)軍審校
    關(guān)鍵詞:病患者神經(jīng)元發(fā)作

    張麗萍,程金湘,任佳封,趙顯超,張 俊綜述,宿長(zhǎng)軍審校

    發(fā)作性睡病(Narcolepsy)以不可抗拒的日間過(guò)度思睡(Excessive Daytime Sleepiness,EDS)、猝倒、 睡眠幻覺(jué)、睡眠癱瘓和夜間睡眠紊亂等為主要臨床特征[1],是一種慢性終身性睡眠疾患,嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活,甚至造成意外事故危及生命。國(guó)際睡眠障礙分類第三版(International Classification of Sleep Disorders,Third Edition ICSD-3)將發(fā)作性睡病分為1型(Type 1 Narcolepsy,NT1)和2型(Type 2 Narcolepsy,NT2)[2]。經(jīng)典表型NT1的特征是不可抑制的思睡伴猝倒。由于下丘腦外側(cè)區(qū)食欲素(Orexin,也稱下丘腦分泌素,Hypocretin)神經(jīng)元的嚴(yán)重缺失,腦脊液Orexin水平非常低或無(wú)法檢測(cè)到。NT2的癥狀相對(duì)較輕,90%患者的腦脊液Orexin水平正常[3]。

    1 發(fā)作性睡病發(fā)生肥胖的流行病學(xué)

    發(fā)作性睡病患者中肥胖的發(fā)生比例較高,既往研究證實(shí)了NT1患者中肥胖的患病率高于一般人群,大約25%~74%的發(fā)作性睡病患者超重或肥胖[4],多數(shù)患者在初次就診時(shí)就伴隨肥胖。肥胖的發(fā)生是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題,因?yàn)闀?huì)增加代謝紊亂(如高脂血癥、高血壓、血糖異常等)、睡眠呼吸暫停、心血管疾病和精神心理疾病等的風(fēng)險(xiǎn),這些疾病和疾病危險(xiǎn)因素反過(guò)來(lái)又增加發(fā)作性睡病的嚴(yán)重性。發(fā)作性睡病多于兒童和青春期發(fā)病,患兒日間思睡,影響學(xué)習(xí)成績(jī);疾病人群知曉率低,易被家長(zhǎng)和老師誤解,同時(shí)又伴隨肥胖,導(dǎo)致患兒容易出現(xiàn)自卑、孤僻等一系列心理問(wèn)題,嚴(yán)重危害身心健康。考慮到肥胖在發(fā)作性睡病患者中高發(fā),同時(shí)對(duì)患者產(chǎn)生多重不利影響,因此應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確做出診斷,正確評(píng)估病情及共患病,及早開(kāi)始治療。 Poli等的研究表明NT1患者的體重指數(shù)(Body Mass Index,BMI)顯著高于特發(fā)性失眠患者[5],報(bào)道NT2患者發(fā)生肥胖的研究較少,但NT1患者的肥胖發(fā)生率高于NT2。改善發(fā)作性睡病EDS癥狀的一些治療藥物(如哌甲酯和羥丁酸鈉)可導(dǎo)致體重減輕[6],治療發(fā)作性睡病的同時(shí)能夠起到減重作用表明發(fā)作性睡病與肥胖可能存在共同的病理機(jī)制。因此,探討發(fā)作性睡病伴發(fā)肥胖的機(jī)制,開(kāi)展新的診療方法,在改善發(fā)作性睡病癥狀的同時(shí),預(yù)防和治療患者的體重增加具有重要的臨床意義。

    2 發(fā)作性睡病患者發(fā)生肥胖的可能機(jī)制

    發(fā)作性睡病發(fā)生肥胖的病因尚不十分明確,眾多機(jī)制參與發(fā)病過(guò)程。

    2.1 食欲素

    2.1.1 食欲素及其中樞分布 食欲素由兩種神經(jīng)肽,即Orexin-A(也稱hypocretin-1)和Orexin-B(也稱hypocretin-2)組成,它們均由前食欲素原裂解而來(lái)。Orexin通過(guò)G蛋白偶聯(lián)神經(jīng)肽Orexin受體(Orexin Receptor,OXR)發(fā)揮作用,包括對(duì)Orexin-A具有高親和力的OX1R和對(duì)Orexin-A和B具有相同親和力的OX2R[7]。Orexin的合成相對(duì)局限于下丘腦后外側(cè)神經(jīng)元,而OXR普遍存在,廣泛作用于外周和中樞靶點(diǎn),如脊髓神經(jīng)節(jié)、垂體前葉、腎上腺髓質(zhì)、整個(gè)中樞和外周自主神經(jīng)系統(tǒng),以及各種其他組織和細(xì)胞類型[8]。Orexin神經(jīng)元支配多個(gè)促進(jìn)覺(jué)醒和抑制REM睡眠的區(qū)域,包括基底前腦、結(jié)節(jié)乳頭核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和腦橋的藍(lán)斑核等[9]。它們還支配著調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞過(guò)程的區(qū)域,例如腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核,以及牽涉進(jìn)食和新陳代謝的許多腦部區(qū)域。反過(guò)來(lái),Orexin神經(jīng)元接收來(lái)自調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)、晝夜節(jié)律、獎(jiǎng)賞處理和自主神經(jīng)等大腦區(qū)域的傳入信息[10]。

    2.1.2 食欲素的功能 Orexin是一種多功能肽,在能量平衡的背景下協(xié)調(diào)睡眠和體力活動(dòng)的中樞調(diào)節(jié)。在嚙齒類動(dòng)物和犬中,Orexin神經(jīng)元在覺(jué)醒期間活躍,特別是在運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)或動(dòng)機(jī)行為(如覓食)期間。已證實(shí)Orexin-A的功能有:刺激飲水,增加呼吸驅(qū)動(dòng),刺激行為,調(diào)節(jié)疼痛,控制胃腸功能,調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng),調(diào)節(jié)獎(jiǎng)勵(lì)行為和成癮,促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶,增強(qiáng)喚醒能力,減少慢波睡眠等[11]??傊?,Orexin系統(tǒng)在人體中發(fā)揮調(diào)控睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)、攝食、獎(jiǎng)賞與成癮、體溫調(diào)節(jié)等多種作用。既往臨床和動(dòng)物研究表明Orexin水平變化與肥胖密切相關(guān),但結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。

    2.1.3 食欲素缺乏 發(fā)作性睡病是一種以O(shè)rexin神經(jīng)元缺失為特征的睡眠障礙。一般認(rèn)為NT1是由遺傳、免疫、感染等共同作用導(dǎo)致Orexin神經(jīng)元損傷引起的。相較于NT1,NT2與Orexin的研究相對(duì)較少。有學(xué)者認(rèn)為NT2是介于NT1和特發(fā)性睡眠增多(Idiopathic Hypersomnia)之間的一種疾病[12]。也有人認(rèn)為NT2和NT1是同一種疾病,只是神經(jīng)元缺失的程度不同而已[13]。盡管NT2患者未檢測(cè)到腦脊液Orexin水平降低,目前研究仍認(rèn)為NT2患者的EDS是由于輕度Orexin神經(jīng)元丟失或Orexin神經(jīng)肽釋放不足所致。高達(dá)60%的發(fā)作性睡病患者有猝倒[14],Orexin神經(jīng)元的不可逆缺失被認(rèn)為是NT1患者猝倒發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。而大約10%的NT2患者也會(huì)發(fā)生猝倒[15],這更可能與Orexin神經(jīng)元損害有關(guān)。

    2.1.4 食欲素與肥胖 既往研究表明Orexin神經(jīng)元功能異常與肥胖的病理生理學(xué)相關(guān)。Perez等的研究表明肥胖的嚙齒類動(dòng)物下丘腦中Orexin水平下降,Orexin神經(jīng)元活性和OXR表達(dá)模式?jīng)Q定了肥胖敏感性,通過(guò)給大鼠下丘腦外側(cè)區(qū)注射Orexin-A治療,可防止肥胖的發(fā)生[16],此外,有研究報(bào)告了肥胖患者的血漿Orexin-A水平降低[17],這些臨床和動(dòng)物研究均表明,Orexin缺乏與肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。而Orexin缺乏是發(fā)作性睡病病理生理學(xué)的核心。與腦脊液Orexin水平正常的發(fā)作性睡病患者相比,Orexin缺乏的患者更容易發(fā)生肥胖,而減輕體重可增加青少年的血漿Orexin水平[18],提示NT1的Orexin減少與體重增加之間存在內(nèi)在聯(lián)系,肥胖可能參與了發(fā)作性睡病發(fā)生的病理過(guò)程。然而,發(fā)作性睡病中體重增加的具體原因和機(jī)制,單從Orexin神經(jīng)元缺失這一角度解釋并不全面。Orexin神經(jīng)元缺失似乎足以解釋發(fā)作性睡病的主要特征,如猝倒,但是當(dāng)前疾病模型無(wú)法解釋其他癥狀,如夜間睡眠不足、REM睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder,RBD)、肥胖等。NT1是一種下丘腦疾病,當(dāng)Orexin系統(tǒng)發(fā)生功能障礙時(shí),不僅影響睡眠-覺(jué)醒功能,還影響運(yùn)動(dòng)、精神、情緒、認(rèn)知、代謝和自主神經(jīng)功能等,因此,很難確定諸如體力活動(dòng)水平、睡眠質(zhì)量或Orexin水平等是肥胖發(fā)生的結(jié)果還是致病因素。

    2.2 遺傳因素

    目前研究發(fā)現(xiàn),發(fā)作性睡病的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是編碼主要組織相容性復(fù)合體(Major Histocompatibility Complex,MHC)蛋白的基因(即人類白細(xì)胞抗原,Human Leukocyte Antigen,HLA基因)。NT1與緊密連鎖位點(diǎn)DQB1*06:02和DQA1*01:02的HLA-Ⅱ類多態(tài)性高度相關(guān)。幾乎所有發(fā)作性睡病和猝倒患者(82%~99%)均為DQB1*06:02攜帶者,而僅12%~38%的非發(fā)作性睡病個(gè)體攜帶該等位基因[19]。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),TRAC的多態(tài)性與發(fā)作性睡病的易感性相關(guān)。有研究確定了發(fā)作性睡病與免疫相關(guān)基因多態(tài)性之間的相關(guān)性,包括P2RY11、CTSH和TNFSF4。此外,CPT1B和CHKB等幾個(gè)基因也被報(bào)道與發(fā)作性睡病有關(guān)[20]。但除HLA-Ⅱ類基因外,基因多態(tài)性和其他基因?qū)Πl(fā)作性睡病易感性中的影響相對(duì)較低。同樣,超重和肥胖在一定程度上也受遺傳因素影響。Marzuillo等的研究發(fā)現(xiàn)在肥胖兒童和青少年中HLA-G 14 bp ins/ins基因型與肥胖兒童人群的胰島素抵抗有很強(qiáng)的相關(guān)性[21]。而Joshi 等的研究證實(shí)BMI增加對(duì)HLA-DQA1/DRB1和LPA有負(fù)性影響[22]。發(fā)作性睡病與肥胖患者有共同的基因型改變或關(guān)聯(lián),表明遺傳因素可能對(duì)發(fā)作性睡病患者發(fā)生肥胖起作用。

    2.3 自身免疫假說(shuō)

    發(fā)作性睡病可能存在自身免疫機(jī)制。無(wú)論是在最近的分子基礎(chǔ)研究,還是基于其臨床特征,發(fā)作性睡病都可能是一種自身免疫性疾病。2009~2010年甲型H1N1流感大流行期間和流感疫苗接種后,許多國(guó)家的發(fā)作性睡病發(fā)病率顯著增加[23,24],支持發(fā)作性睡病免疫介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制。有研究觀察到發(fā)作性睡病與副腫瘤綜合征和其他自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化)相關(guān)[25],為發(fā)作性睡病的自身免疫機(jī)制提供了間接證據(jù)。發(fā)作性睡病患者中自身抗體檢出率更高,包括抗各種神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元特異性分子,如Neurexin-1和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體[26],Saariaho等發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者有較高的抗人神經(jīng)節(jié)苷脂GM3抗體滴度[27]。但截止目前的研究均未能鑒定出針對(duì)Orexin神經(jīng)元的特異性致病抗體,故有學(xué)者認(rèn)為發(fā)作性睡病涉及的病理免疫過(guò)程難以檢測(cè)到,是因?yàn)樗鼉H限于大腦中非常小的區(qū)域或靶向低豐度的神經(jīng)效應(yīng)物??傊l(fā)作性睡病很可能是一種自身免疫性疾病,但與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相比,自身抗體在發(fā)作性睡病中發(fā)揮作用的明確證據(jù)仍然缺失,也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者血液或腦脊液中特定的免疫標(biāo)志物;多種免疫療法也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有明確的療效,為此,應(yīng)進(jìn)一步利用動(dòng)物模型探索自身免疫攻擊Orexin神經(jīng)元的依據(jù)及其可能的機(jī)制,同時(shí)探索免疫治療對(duì)發(fā)作性睡病的有效性。肥胖也會(huì)誘導(dǎo)炎癥狀態(tài),既往研究表明感染與肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Li等的研究證實(shí),在控制遺傳因素可能產(chǎn)生的混雜因素影響后,母親孕期曾發(fā)生感染,包括細(xì)菌、病毒或其他病原體所致感染,與兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[28]。Xu等的研究表明,在中國(guó)肥胖與幽門螺桿菌感染有關(guān)[29]。幽門螺桿菌感染可能是肥胖的危險(xiǎn)因素之一,肥胖與感染、免疫功能受損之間存在雙向關(guān)系,肥胖是感染的危險(xiǎn)因素,而不同類型的感染也使患者肥胖危險(xiǎn)增加。

    2.4 代謝紊亂

    既往研究表明,發(fā)作性睡病與代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),二者的相關(guān)性得到了幾種潛在機(jī)制的支持:首先,發(fā)作性睡病患者的肥胖患病率增加,其次,發(fā)作性睡病引起的代謝和進(jìn)食行為改變?cè)黾哟x綜合征和2型糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)。此外,在發(fā)作性睡病的基礎(chǔ)及臨床研究中發(fā)現(xiàn)了一些代謝相關(guān)激素水平的異常,尤其是有關(guān)瘦素(Leptin)的研究較多。Donjacour等人的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者的循環(huán)Leptin水平較正常對(duì)照組降低約50%[30],表明Leptin降低在發(fā)作性睡病患者的肥胖發(fā)生發(fā)展中可能起到一定作用。Leptin與Orexin均在能量代謝調(diào)節(jié)中起著重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Leptin和Orexin有相互作用,可部分解釋發(fā)作性睡病患者肥胖的發(fā)生機(jī)制。Medrano等在雄性小鼠中使用通路特異性逆行追蹤、全細(xì)胞膜片鉗記錄,發(fā)現(xiàn)Leptin降低黑素濃縮激素(Melanin concentrating hormone,MCH)和Orexin神經(jīng)元的興奮性突觸強(qiáng)度[31]。Goforth等證實(shí)在下丘腦外側(cè)區(qū),Leptin可能通過(guò)表達(dá)Leptin受體(Leptin receptor,LepRb)長(zhǎng)亞型的神經(jīng)降壓素神經(jīng)元間接抑制Orexin神經(jīng)元[32]。最近一項(xiàng)研究討論了下丘腦神經(jīng)肽在3個(gè)動(dòng)物模型中決定肥胖先天易感性的作用[33],發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動(dòng)物中,Leptin抵抗是發(fā)生肥胖的主要特征,這與大型哺乳動(dòng)物(如綿羊)形成對(duì)比,后者對(duì)肥胖的易感性表現(xiàn)在MCH和/或Orexin途徑內(nèi),該研究強(qiáng)調(diào)了物種差異導(dǎo)致體重增加易感性改變和肥胖傾向增加,Leptin、Orexin在肥胖中發(fā)揮的作用與物種有關(guān)。有研究基于共聚焦顯微鏡檢測(cè)兩種受體的大分子復(fù)合物的形成,發(fā)現(xiàn)Leptin和OXR可以在活的HEK-293T細(xì)胞中建立直接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用[34]。發(fā)作性睡病患者和肥胖患者中均存在Leptin水平降低,同時(shí),Leptin與Orexin存在一定的協(xié)同作用,Leptin減少、Orexin缺乏和基礎(chǔ)代謝率降低均可導(dǎo)致肥胖。因此,Leptin在發(fā)作性睡病伴隨肥胖中的具體作用機(jī)制及臨床意義有待深入研究。目前在發(fā)作性睡病患者中進(jìn)行的有關(guān)基礎(chǔ)代謝率變化的研究尚無(wú)定論,也尚未在發(fā)作性睡病模型中研究Leptin與Orexin的相互作用,了解代謝紊亂與發(fā)作性睡病之間的雙向關(guān)系及其共同的病理生理機(jī)制可以協(xié)助我們?cè)O(shè)計(jì)個(gè)體化診療方案。

    2.5 其他可能機(jī)制

    除食欲素缺乏、遺傳因素、免疫機(jī)制和代謝紊亂外,發(fā)作性睡病患者的肥胖還可能受其他因素影響。

    2.5.1 共遞質(zhì)的影響 Orexin神經(jīng)元除Orexin肽外還產(chǎn)生其他神經(jīng)遞質(zhì),尚不清楚這些共遞質(zhì)的缺失是否會(huì)導(dǎo)致發(fā)作性睡病的癥狀。Orexin神經(jīng)元產(chǎn)生谷氨酸、調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性的正五聚蛋白和內(nèi)源性阿片類強(qiáng)啡肽。谷氨酸由Orexin神經(jīng)元釋放,其作用可能與Orexin的興奮作用協(xié)同。Hsiao等認(rèn)為谷氨酸多態(tài)性可能增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[35]。正五聚蛋白在Orexin系統(tǒng)中的作用仍未確定,但它可能增強(qiáng)突觸后神經(jīng)元對(duì)谷氨酸的反應(yīng)。Orexin神經(jīng)元也可能共同釋放強(qiáng)啡肽,有研究表明神經(jīng)肽Y和強(qiáng)啡肽雙重缺失導(dǎo)致小鼠反常肥胖,說(shuō)明強(qiáng)啡肽對(duì)肥胖具有調(diào)節(jié)作用[36]。在小鼠中,Orexin和強(qiáng)啡肽對(duì)一些神經(jīng)元具有協(xié)同作用,缺乏Orexin神經(jīng)元的小鼠比單純?nèi)狈rexin肽的小鼠表現(xiàn)出更接近人類NT1的表型;同時(shí),Orexin神經(jīng)元缺失的小鼠肥胖更顯著,這可能是由于共表達(dá)的信號(hào)分子也缺失所致。目前尚不清楚這些共遞質(zhì)失調(diào)的程度,以及共遞質(zhì)失調(diào)是發(fā)作性睡病的原發(fā)性還是繼發(fā)性效應(yīng),因此需要充分研究NT1中Orexin神經(jīng)元丟失對(duì)這些共遞質(zhì)的影響及其與肥胖的關(guān)系。

    2.5.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào) 睡眠和內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能之間存在復(fù)雜的相互作用。內(nèi)分泌系統(tǒng)受睡眠的穩(wěn)態(tài)驅(qū)動(dòng)或晝夜節(jié)律系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié),睡眠時(shí)間和質(zhì)量的變化也對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響。兒童發(fā)作性睡病中約有1/6出現(xiàn)發(fā)育早熟[37],表明內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)可能參與發(fā)作性睡病的發(fā)病。而肥胖也參與了發(fā)育早熟的發(fā)生,Heras等的研究發(fā)現(xiàn)肥胖引起雌性大鼠青春期提前和下丘腦神經(jīng)酰胺含量增加,而神經(jīng)酰胺合成的藥理學(xué)激活模擬了肥胖引起的青春期提前。相反,神經(jīng)酰胺從頭合成的中樞阻斷延緩了青春期[38]。表明腦神經(jīng)酰胺參與了雌性大鼠青春期的控制,并有助于其在大鼠肥胖發(fā)生中的改變。Poli等在NT1和肥胖患者中進(jìn)行了青春期分期、BMI和內(nèi)分泌系統(tǒng)生化指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)估,患者接受臨床問(wèn)診、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、腦脊液Orexin-A測(cè)量和HLA分型,評(píng)價(jià)了身高、體重、動(dòng)脈血壓和Tanner青春期分期,同時(shí)測(cè)定了下丘腦-垂體-性腺軸激素的血漿濃度。發(fā)現(xiàn)與肥胖對(duì)照組(1.9%)相比,NT1兒童表現(xiàn)出較高的性早熟發(fā)生率(17%),還存在青春期發(fā)育加速的孤立體征(包括初潮、陰毛生長(zhǎng)、骨齡提前)(41%)[39]。發(fā)育早熟可通過(guò)首次猝倒癥狀發(fā)作時(shí)年齡較小預(yù)測(cè),但不能通過(guò)超重或肥胖預(yù)測(cè),表明發(fā)作性睡病患者的發(fā)育早熟不僅僅是由肥胖引起,還有其他機(jī)制參與其中,必須考慮內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常很可能參與了發(fā)作性睡病的兒童的發(fā)病機(jī)制及發(fā)作性睡病伴肥胖的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

    2.5.3 體力活動(dòng)減少 缺乏鍛煉、體力活動(dòng)減少增加超重或肥胖的發(fā)病機(jī)率。Reading等人認(rèn)為猝倒是發(fā)作性睡病患者最致殘的癥狀,可能嚴(yán)重限制患者的日常生活活動(dòng)[14],與無(wú)猝倒的患者相比,猝倒患者報(bào)告日?;顒?dòng)的限制更大,因此體力活動(dòng)減少可能也是發(fā)作性睡病患者肥胖發(fā)生的原因之一。但Bornstein等對(duì)NT1、NT2和特發(fā)性睡眠增多患者進(jìn)行了體力活動(dòng)和能量消耗的活動(dòng)進(jìn)行測(cè)量,未發(fā)現(xiàn)NT1超重患者的體力活動(dòng)量或總能量消耗有差異[40],該研究認(rèn)為NT1患者的肥胖不太可能是由于體力活動(dòng)減少所致,尚有待進(jìn)一步研究發(fā)作性睡病患者體力活動(dòng)與肥胖的關(guān)系,但無(wú)論如何,應(yīng)鼓勵(lì)患者通過(guò)改變生活方式積極預(yù)防體重增加。

    發(fā)作性睡病患者發(fā)生肥胖的機(jī)制目前尚未完全闡明。難以確定是攝食行為的改變還是能量穩(wěn)態(tài)的變化,亦或是其他原因。如何將發(fā)作性睡病與肥胖聯(lián)系起來(lái),除使用動(dòng)物模型研究外,目前人體研究主要依賴于測(cè)定血液或腦脊液中激素水平、檢測(cè)代謝相關(guān)生化指標(biāo)及評(píng)估肥胖相關(guān)疾病等。

    3 總結(jié)與展望

    發(fā)作性睡病是一種罕見(jiàn)病,其具體發(fā)病機(jī)制不甚清楚,發(fā)作性睡病與肥胖關(guān)聯(lián)的相關(guān)機(jī)制目前也尚未完全闡明。假設(shè)患者體重增加是由發(fā)作性睡病本身的病理生理學(xué)(如Orexin缺失)引起的,Orexin相關(guān)治療可為治療發(fā)作性睡病的肥胖,改善癥狀和預(yù)后起到關(guān)鍵作用,如Orexin的替代、補(bǔ)充、基因治療及OXR激動(dòng)劑的使用都是值得嘗試的治療方案。然而,單從Orexin缺失這一角度并不能完全闡釋發(fā)作性睡病患者體重增加的具體原因,因Orexin缺失不足以解釋發(fā)作性睡病的全部特征。代謝紊亂、共遞質(zhì)水平改變、內(nèi)分泌失調(diào)、體力活動(dòng)減少等均是解釋發(fā)作性睡病患者體重增加的因素。因此,未來(lái)需要對(duì)發(fā)作性睡病伴隨肥胖癥狀模型進(jìn)行深入的研究,以便開(kāi)發(fā)出更有效的個(gè)體化治療方案,從而應(yīng)對(duì)發(fā)作性睡病患者肥胖癥的增加。

    猜你喜歡
    病患者神經(jīng)元發(fā)作
    為罕見(jiàn)病患者提供健康保障
    PTGD聯(lián)合擇期LC在膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎急性發(fā)作的應(yīng)用
    《從光子到神經(jīng)元》書評(píng)
    自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
    節(jié)能技術(shù)在呼吸病患者康復(fù)中的應(yīng)用
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:08:14
    躍動(dòng)的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
    讓慢病患者及時(shí)獲得創(chuàng)新藥物
    循序漸進(jìn)式健康教育在基層醫(yī)院卒中病患者中的應(yīng)用
    基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
    毫米波導(dǎo)引頭預(yù)定回路改進(jìn)單神經(jīng)元控制
    穴位埋線治療發(fā)作期偏頭痛32例
    亚洲av国产av综合av卡| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久久久久久久久成人| 国产亚洲5aaaaa淫片| 在线观看三级黄色| 国产精品久久久久久av不卡| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 18+在线观看网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲伊人久久精品综合| 午夜福利影视在线免费观看| 国产色爽女视频免费观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久热精品热| av一本久久久久| 男人和女人高潮做爰伦理| 又爽又黄a免费视频| www.av在线官网国产| 国产黄色免费在线视频| 欧美性感艳星| 亚洲人与动物交配视频| 另类亚洲欧美激情| 亚洲av欧美aⅴ国产| 97超视频在线观看视频| 国产精品久久久久久av不卡| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 在线精品无人区一区二区三| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲精品久久午夜乱码| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲成色77777| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 中文天堂在线官网| 久久久精品94久久精品| 欧美精品亚洲一区二区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| √禁漫天堂资源中文www| 国产在视频线精品| 成人综合一区亚洲| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲国产欧美在线一区| 国产淫片久久久久久久久| 一个人免费看片子| 亚洲精品aⅴ在线观看| 久久久久视频综合| 下体分泌物呈黄色| 日韩成人伦理影院| 深夜a级毛片| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 97精品久久久久久久久久精品| 国产淫语在线视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 久久ye,这里只有精品| 国产精品一区www在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲国产欧美在线一区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲精品乱久久久久久| 久久国内精品自在自线图片| 少妇精品久久久久久久| 日韩一本色道免费dvd| 大片电影免费在线观看免费| 日本欧美国产在线视频| 精品一品国产午夜福利视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久青草综合色| 婷婷色av中文字幕| av天堂中文字幕网| 各种免费的搞黄视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日本91视频免费播放| 色网站视频免费| 桃花免费在线播放| av不卡在线播放| videos熟女内射| 久久久久久久久久人人人人人人| 日韩精品有码人妻一区| 久久97久久精品| 如何舔出高潮| 欧美xxⅹ黑人| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲国产精品999| 久久99蜜桃精品久久| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 人妻少妇偷人精品九色| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲精品自拍成人| 久久精品久久精品一区二区三区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 少妇高潮的动态图| 大片电影免费在线观看免费| 男人狂女人下面高潮的视频| 搡老乐熟女国产| 国产视频内射| 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久人妻熟女aⅴ| 精品午夜福利在线看| 在现免费观看毛片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 日韩一区二区三区影片| 国产黄片美女视频| 少妇的逼好多水| 97精品久久久久久久久久精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 午夜日本视频在线| 中文字幕av电影在线播放| 中文字幕免费在线视频6| 免费av不卡在线播放| 99热网站在线观看| 国内精品宾馆在线| 秋霞伦理黄片| 一区在线观看完整版| 黄色毛片三级朝国网站 | 精品久久国产蜜桃| 一级av片app| 国产成人精品福利久久| 777米奇影视久久| 国产 精品1| 中文资源天堂在线| 日韩制服骚丝袜av| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美高清成人免费视频www| 在线观看免费日韩欧美大片 | 晚上一个人看的免费电影| 三级经典国产精品| 国产精品欧美亚洲77777| 免费在线观看成人毛片| 欧美日韩综合久久久久久| 精品午夜福利在线看| 秋霞在线观看毛片| 亚洲成色77777| 国产一区亚洲一区在线观看| 简卡轻食公司| 精品酒店卫生间| 亚洲伊人久久精品综合| 一级黄片播放器| 欧美+日韩+精品| 日韩精品有码人妻一区| 51国产日韩欧美| 高清视频免费观看一区二区| av福利片在线| 精品久久久精品久久久| 国产伦在线观看视频一区| 久久精品国产自在天天线| 美女cb高潮喷水在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产精品一区二区三区四区免费观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产成人aa在线观看| 国产成人一区二区在线| 七月丁香在线播放| 人妻系列 视频| 少妇高潮的动态图| 久久久精品94久久精品| 新久久久久国产一级毛片| 22中文网久久字幕| 一二三四中文在线观看免费高清| videos熟女内射| 亚洲精品视频女| 久久精品久久精品一区二区三区| 中文在线观看免费www的网站| 日韩一本色道免费dvd| 久久青草综合色| 丝袜喷水一区| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日本av手机在线免费观看| 十八禁高潮呻吟视频 | 亚洲精品中文字幕在线视频 | 精品少妇久久久久久888优播| 又爽又黄a免费视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 日日爽夜夜爽网站| 午夜免费观看性视频| 久久国产乱子免费精品| 麻豆成人午夜福利视频| 黄色日韩在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 一级爰片在线观看| 久久国产乱子免费精品| 熟女人妻精品中文字幕| 久久久久久久久久人人人人人人| 久久久精品94久久精品| 老女人水多毛片| 亚洲av中文av极速乱| 久久6这里有精品| av在线老鸭窝| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 2021少妇久久久久久久久久久| kizo精华| 高清av免费在线| 欧美 日韩 精品 国产| 日本黄大片高清| 久久综合国产亚洲精品| 久久婷婷青草| 桃花免费在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| av在线播放精品| 一个人免费看片子| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 丝袜脚勾引网站| 五月开心婷婷网| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲国产精品国产精品| 只有这里有精品99| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 最近最新中文字幕免费大全7| 99热全是精品| 永久网站在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产伦精品一区二区三区视频9| 乱系列少妇在线播放| av有码第一页| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产精品国产av在线观看| 草草在线视频免费看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 少妇高潮的动态图| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 蜜桃在线观看..| 精品久久久久久电影网| 免费看日本二区| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国精品久久久久久国模美| 日韩一区二区视频免费看| 精品国产乱码久久久久久小说| 女性被躁到高潮视频| 久久久久国产网址| 久久久久人妻精品一区果冻| 97在线人人人人妻| 精华霜和精华液先用哪个| 人妻少妇偷人精品九色| 免费观看在线日韩| 国模一区二区三区四区视频| 蜜桃在线观看..| 亚洲av男天堂| 久久人人爽人人片av| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 成人影院久久| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 少妇人妻精品综合一区二区| 久久久久久久久久人人人人人人| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 在线观看一区二区三区激情| 一区在线观看完整版| 简卡轻食公司| 日本黄大片高清| 久久韩国三级中文字幕| 欧美人与善性xxx| 一边亲一边摸免费视频| tube8黄色片| 欧美日韩精品成人综合77777| 日韩 亚洲 欧美在线| 99视频精品全部免费 在线| 黄色怎么调成土黄色| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久久久伊人网av| 91精品国产九色| 久久99一区二区三区| 免费观看性生交大片5| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产视频内射| 久久久午夜欧美精品| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产成人精品福利久久| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产av一区二区精品久久| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美 日韩 精品 国产| 午夜日本视频在线| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产探花极品一区二区| 一级a做视频免费观看| 乱人伦中国视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产成人aa在线观看| av.在线天堂| 日日爽夜夜爽网站| 成年人免费黄色播放视频 | 黄色欧美视频在线观看| av免费在线看不卡| av在线app专区| 成人黄色视频免费在线看| 国产美女午夜福利| 久久热精品热| 水蜜桃什么品种好| 我的老师免费观看完整版| 亚洲高清免费不卡视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 最近中文字幕高清免费大全6| 赤兔流量卡办理| 97超视频在线观看视频| 国产高清三级在线| 中国三级夫妇交换| 观看免费一级毛片| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 中文字幕免费在线视频6| 国产精品无大码| 久久精品国产亚洲网站| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 在线 av 中文字幕| 亚洲av日韩在线播放| 能在线免费看毛片的网站| 少妇高潮的动态图| 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美+日韩+精品| 搡老乐熟女国产| 99久久精品一区二区三区| 日韩大片免费观看网站| 91成人精品电影| 成人国产麻豆网| 18禁动态无遮挡网站| 街头女战士在线观看网站| 最近的中文字幕免费完整| 寂寞人妻少妇视频99o| 一级毛片我不卡| 少妇高潮的动态图| 男男h啪啪无遮挡| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲色图综合在线观看| 国产成人freesex在线| 国产精品一区二区在线不卡| 少妇的逼水好多| 高清av免费在线| 国产色婷婷99| 欧美精品国产亚洲| h视频一区二区三区| 亚洲国产欧美在线一区| 中文字幕久久专区| 2018国产大陆天天弄谢| 日韩欧美一区视频在线观看 | 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲自偷自拍三级| 青春草视频在线免费观看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| tube8黄色片| 最近最新中文字幕免费大全7| 十八禁高潮呻吟视频 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 丰满乱子伦码专区| kizo精华| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产精品人妻久久久久久| 91久久精品国产一区二区三区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 成人特级av手机在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久午夜综合久久蜜桃| 99国产精品免费福利视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 97超碰精品成人国产| 久久午夜综合久久蜜桃| 内射极品少妇av片p| 天美传媒精品一区二区| 女人久久www免费人成看片| 国精品久久久久久国模美| 少妇高潮的动态图| 成人无遮挡网站| 波野结衣二区三区在线| 日韩欧美精品免费久久| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产在视频线精品| 国产av码专区亚洲av| 久久午夜福利片| 色94色欧美一区二区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久午夜福利片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 我要看黄色一级片免费的| 国产有黄有色有爽视频| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 男人和女人高潮做爰伦理| 天天操日日干夜夜撸| 简卡轻食公司| 久久免费观看电影| 久久久久国产精品人妻一区二区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产69精品久久久久777片| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 超碰97精品在线观看| av免费观看日本| 中文字幕免费在线视频6| 国产伦精品一区二区三区视频9| 精品人妻一区二区三区麻豆| 99久久中文字幕三级久久日本| 91成人精品电影| 777米奇影视久久| av专区在线播放| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 麻豆成人av视频| 亚洲色图综合在线观看| 大陆偷拍与自拍| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久女婷五月综合色啪小说| 最近手机中文字幕大全| 22中文网久久字幕| 亚洲av综合色区一区| 最新中文字幕久久久久| 国产高清三级在线| 97在线视频观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 嫩草影院新地址| 色94色欧美一区二区| 国产在视频线精品| 日韩人妻高清精品专区| 性色av一级| 国产一区二区在线观看日韩| 97在线人人人人妻| 精品久久久久久久久av| 久久久久久久久久成人| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 少妇人妻 视频| 91成人精品电影| 国产亚洲欧美精品永久| 看非洲黑人一级黄片| 乱人伦中国视频| 日韩三级伦理在线观看| 18+在线观看网站| 久久久久久久精品精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产在线一区二区三区精| xxx大片免费视频| 秋霞伦理黄片| 久久久久久久精品精品| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 晚上一个人看的免费电影| www.色视频.com| 成人美女网站在线观看视频| 中文字幕av电影在线播放| 国产在线视频一区二区| 插阴视频在线观看视频| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 久久精品国产亚洲网站| 成人国产麻豆网| 在线观看一区二区三区激情| 青春草亚洲视频在线观看| 岛国毛片在线播放| 男人和女人高潮做爰伦理| 这个男人来自地球电影免费观看 | 看十八女毛片水多多多| 亚洲av免费高清在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚州av有码| 国产精品国产av在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 九九在线视频观看精品| 在线免费观看不下载黄p国产| 婷婷色综合大香蕉| 国产日韩欧美在线精品| 偷拍熟女少妇极品色| 国产黄片美女视频| 精品一区二区三区视频在线| av在线观看视频网站免费| 中文字幕制服av| 桃花免费在线播放| 国产又色又爽无遮挡免| 久久国产亚洲av麻豆专区| 制服丝袜香蕉在线| 日本黄色片子视频| 七月丁香在线播放| 日韩在线高清观看一区二区三区| 黄色毛片三级朝国网站 | 欧美3d第一页| 一级毛片 在线播放| 在线观看免费视频网站a站| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产高清不卡午夜福利| 少妇 在线观看| 少妇丰满av| 成人综合一区亚洲| 精品少妇久久久久久888优播| 熟女电影av网| 青春草国产在线视频| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 永久免费av网站大全| 色视频www国产| 久久久久久久久大av| 人人妻人人看人人澡| 日日爽夜夜爽网站| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲国产色片| 91久久精品电影网| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲性久久影院| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 久久午夜福利片| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产精品99久久99久久久不卡 | 在线天堂最新版资源| 大香蕉97超碰在线| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产视频内射| 最黄视频免费看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产精品女同一区二区软件| 岛国毛片在线播放| 最后的刺客免费高清国语| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 热re99久久精品国产66热6| 一级毛片 在线播放| 中文资源天堂在线| 春色校园在线视频观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲av欧美aⅴ国产| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 有码 亚洲区| 欧美日本中文国产一区发布| 男人爽女人下面视频在线观看| 精品久久久久久久久亚洲| 久久狼人影院| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久热精品热| 久久久久久久久久久丰满| 久久ye,这里只有精品| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 成人国产av品久久久| 91久久精品电影网| 成年av动漫网址| 精品久久国产蜜桃| 波野结衣二区三区在线| 三级国产精品片| 97超视频在线观看视频| 国产在线视频一区二区| 国产精品一区www在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 人人妻人人看人人澡| 人妻人人澡人人爽人人| 少妇人妻一区二区三区视频| 男女无遮挡免费网站观看| 久久韩国三级中文字幕| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲欧美精品自产自拍| 性色av一级| 国产亚洲91精品色在线| 性高湖久久久久久久久免费观看| 最近的中文字幕免费完整| 日日撸夜夜添| 亚洲在久久综合| 久久久久网色| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲精品一二三| 一本久久精品| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩一区二区视频免费看| 一区二区三区免费毛片| 中文欧美无线码| 精品视频人人做人人爽| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲精品亚洲一区二区| 十八禁高潮呻吟视频 | 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品久久久久久精品古装| 一边亲一边摸免费视频| 免费av不卡在线播放| 国产69精品久久久久777片| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 韩国高清视频一区二区三区| 午夜激情久久久久久久| 黄色日韩在线| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产男女内射视频| 国产男女超爽视频在线观看| 免费看av在线观看网站| 一级a做视频免费观看| 人体艺术视频欧美日本| 美女视频免费永久观看网站| 多毛熟女@视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 免费看av在线观看网站| 多毛熟女@视频| 亚洲电影在线观看av| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 成人亚洲精品一区在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三|