帕金森病日間過度思睡的臨床進展

張新雨綜述，張紅菊，2審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理特征是腦干黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失[1]。主要臨床表現(xiàn)為運動癥狀和非運動癥狀，日間過度思睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)是常見非運動癥狀之一。EDS是指在白天應(yīng)該維持清醒的時段不能保持清醒和警覺，出現(xiàn)難以抑制的困倦欲睡甚至突然入睡，最嚴重的思睡是睡眠發(fā)作，即患者在毫無征兆的情況下突然進入睡眠，可在進餐、行走、工作和駕車時突然入睡，常持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒。部分PD患者還表現(xiàn)出某些類似發(fā)作性睡病的癥狀，包括猝倒和多次睡眠潛伏期試驗中插入快速眼動(Rapid eye movement，REM)期睡眠[2，3]。據(jù)報道1%～31%的PD患者會突然入睡，1%～14%的患者體驗過睡眠發(fā)作[4]。EDS對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴重的負面影響，如交通事故等。一項橫斷面研究使用帕金森病問卷39 (PDQ-39)評估198例PD患者的生活質(zhì)量，其中42例發(fā)生了EDS[5]。另一研究顯示1625例PD患者中有29%發(fā)生了EDS，0.8%在開車時打瞌睡，0.5%在開車時發(fā)生過不可預(yù)測的睡眠發(fā)作事件[6]。

1 臨床特征

PD中EDS發(fā)病年齡較大，病程較長，男性居多，發(fā)病率為30%，年發(fā)病率為6%[7]。PD患者中EDS發(fā)生率隨著回訪時間的延長，發(fā)生率逐漸增加，病程早期患病率為15%～21%，隨著病情進展可達46%[8]。EDS的發(fā)生、發(fā)展與疾病進程相關(guān)，這種相關(guān)性可通過尾狀核多巴胺能缺陷反映出來；一項FP-CIT SPECT和磁共振結(jié)構(gòu)成像相結(jié)合的研究發(fā)現(xiàn)：與無EDS組相比，伴EDS的PD組存在尾狀核多巴胺能功能缺陷，且與EDS嚴重程度相關(guān)[9]。EDS可先于運動癥狀，與無EDS相比，EDS患PD的風(fēng)險增加了3倍以上[10]；EDS合并快速眼動睡眠行為障礙(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)向PD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險增加，特發(fā)性RBD(Idopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)伴EDS患者會更迅速地轉(zhuǎn)化為帕金森病和帕金森癡呆[11]。其他非運動癥狀(如認知障礙、泌尿系統(tǒng)障礙、心血管功能異常、瞳孔運動障礙、抑郁等)也與EDS密切相關(guān)[12]。

2 病因及發(fā)病機制

PD發(fā)生EDS的病因是多種多樣的，從病因?qū)W提出的發(fā)病機制目前主要有四種。

(1)EDS可能是由于調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的解剖結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了改變。研究表明伴EDS的PD患者腦容量、白質(zhì)完整性、大腦代謝等方面出現(xiàn)了異常改變[13]，睡眠覺醒維持相關(guān)的特定區(qū)域(腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)、藍斑、中縫核等)也出現(xiàn)了異常改變[14]，導(dǎo)致多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂；除此，啟動非快眼動睡眠的中樞抑制性遞質(zhì)腺苷及促進快眼動睡眠的背外側(cè)被蓋核和腳橋被蓋核的膽堿能神經(jīng)元也發(fā)生了改變。PD進展過程中伴隨著調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的神經(jīng)元變性，可導(dǎo)致包括EDS在內(nèi)的睡眠障礙的發(fā)生。

(2)EDS可能是多巴胺能治療造成的不良影響。研究表明多巴胺能藥物(如左旋多巴)和多巴胺受體激動劑(如普拉克索等)可導(dǎo)致EDS[15]；多巴胺受體激動劑使睡眠發(fā)作的風(fēng)險增加2～3倍，且單藥治療和聯(lián)合治療后Epworth思睡程度問卷調(diào)查表(Epworth sleepiness scale，ESS)評分有顯著差異，聯(lián)合用藥比單用左旋多巴更易思睡[16]。此外，多巴胺能治療對EDS的影響呈劑量依賴性，即劑量越大，EDS發(fā)生風(fēng)險越大[17]。

(3)夜間覺醒過多及睡眠剝奪也可能導(dǎo)致EDS。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測研究顯示PD患者總睡眠時間明顯縮短、睡眠效率降低、睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[18]。其他睡眠障礙(如不寧腿綜合征、周期性肢體運動障礙、RBD、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征)、運動障礙(如震顫、床上翻身困難)和其他非運動癥狀(如疼痛、抑郁、夜間多尿和幻覺)也可導(dǎo)致睡眠結(jié)果破壞，進而導(dǎo)致EDS[19，20]。

(4)EDS可能與下丘腦分泌素細胞缺失有關(guān)。PD患者下丘腦分泌素系統(tǒng)的改變已被證實，PD尸檢研究顯示下丘腦分泌素能細胞的數(shù)量隨著前額皮質(zhì)和側(cè)腦室的下丘腦分泌素的減少而減少[21]，下丘腦分泌素細胞的減少隨著病情的發(fā)展而增加[22]。

其他因素(如基因、苯二氮卓類藥物和抗抑郁藥等)也可能是EDS的病因，但其發(fā)病機制還需要進一步的研究。

3 診斷

目前，臨床上還沒有公認的診斷標準，客觀評價結(jié)合主觀評價可能是診斷帕金森病EDS的最佳方法。

3.1 主觀評價

PD中EDS患者應(yīng)進行全面的睡眠評估，包括現(xiàn)病史、個人史、家族史、用藥史、體格檢查。病史采集時，患者可能提及“白天打盹”、“不自主入睡”、“補充睡眠后癥狀消失或緩解”等，這些癥狀需與疲勞相鑒別，疲勞患者可能描述自己感受到疲倦或者缺乏能量，但久坐、與他人交談、遇到紅綠燈等情況下不會突然入睡。其次，量表評估有助于了解患者癥狀的嚴重程度。ESS是一種用于評估特定時期內(nèi)思睡嚴重程度的量表，其方便可行，具有較高的敏感性和特異性，也是臨床評價EDS最常用的量表，采用10分作為判定是否思睡的分界點，>10分表示日間過度思睡，>16分提示危險性思睡。

3.2 客觀評價

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可提供EDS的證據(jù)，可減少主觀評價中潛在的偏倚和混雜因素。多次睡眠潛伏期試驗通過讓受試者白天在無刺激條件下，進行小睡測試，可客觀評估白天思睡程度，根據(jù)國際睡眠障礙分類第三版，對思睡的診斷需滿足多次睡眠潛伏期試驗平均睡眠潛伏期<8 min，對于多次睡眠潛伏期實驗不符合思睡診斷標準的患者，也可進行24 h的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測或1 w無限制睡眠的活動睡眠監(jiān)測，若滿足成年人每天平均睡眠時間≥660 min，也可診斷為思睡[23]。維持覺醒實驗可評估保持清醒的能力，可用于鑒別發(fā)作性睡病。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測也可提供夜間睡眠紊亂的證據(jù)，但并不作為EDS評估的常規(guī)檢查。另外，24 h的連續(xù)睡眠記錄和1 w以上的行動紀錄也可用于EDS的診斷。

4 治 療

帕金森病EDS治療缺少具體指南，由于EDS病因是多種多樣的，EDS治療也必須個體化，針對潛在病因采取相應(yīng)的措施。

4.1 非藥物治療

4.1.1 一般治療 可通過規(guī)律鍛煉、白天進食、白天多見亮光、夜間減少光線暴露等增強晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)；限制日間睡眠、盡量避免仰臥位改善夜間睡眠；對患者進行安全教育，減少駕車，防止交通事故的發(fā)生。

4.1.2 光照療法 光照療法是通過影響晝夜節(jié)律和促進多巴胺釋放來改善日間覺醒度及夜間睡眠質(zhì)量，亮光治療對PD抑郁、運動遲緩、肌強直癥狀也有改善作用。一項安慰劑對照的臨床研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)14 d、每天2次的強光治療后，PD患者ESS評分顯著降低[24]。光照療法是無創(chuàng)性的，且只有輕微和短暫的副作用(如頭痛、惡心和輕度躁狂)，但在光照療法的最佳治療時間、光波長、持續(xù)時間等方面還未找到最佳答案。

4.1.3 經(jīng)顱磁刺激 經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是一種可直接測量皮質(zhì)興奮性的非侵入性工具，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)刺激大腦皮質(zhì)神經(jīng)元去極化并誘發(fā)電位改變。高頻rTMS(>5 Hz)可產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，增強大腦皮質(zhì)興奮性，低頻rTMS(<1 Hz)則有相反的作用。rTMS結(jié)合腦電圖可能是治療PD伴阻塞性睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征、思睡癥、RBD等睡眠障礙的有效方法，但其療效缺乏研究證據(jù)。未來研究，應(yīng)探尋其最佳刺激參數(shù)，如持續(xù)時間、電極放置、線圈方向等。

4.2 藥物治療

4.2.1 多巴胺能藥物 多巴胺能藥物及多巴胺受體激動劑相關(guān)的思睡被認為是潛在劑量依賴造成的。如果患者在每次服藥后出現(xiàn)思睡，提示藥物劑量過大，適當減小用量有助于改善EDS；如果不能改善，可以換用另一種多巴胺受體激動劑，如司來吉蘭、金剛烷胺或恩他卡朋，或者可將左旋多巴緩釋片替代常釋劑[25]。

4.2.2 抗精神病類藥物 EDS合并其他睡眠障礙可導(dǎo)致夜間睡眠障礙已在前文做了相關(guān)綜述。EDS常合并RBD、失眠等，氯硝西泮是iRBD治療的主要藥物，但考慮到其思睡風(fēng)險，故應(yīng)避免苯二氮卓類藥物在EDS中使用。

4.2.3 促覺醒藥物 莫達非尼可改善PD患者日間思睡癥狀，但其有效性和安全性存在爭議，一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)：當莫達非尼劑量達400 mg時，ESS評分未見顯著降低，但在治療4 w后ESS評分平均降低2.7[26]，起始劑量通常為100 mg，必要時可緩慢增加至400 mg；莫達非尼在EDS治療中耐受性好，頭痛、惡心、口干等副作用發(fā)生率低，但會導(dǎo)致血壓、心率升高等心血管不良反應(yīng)，對于有嚴重心血管疾病或其他潛在心臟異常的老年P(guān)D患者應(yīng)禁用。哌醋甲酯可顯著改善帕金森病EDS癥狀，大劑量哌醋甲酯可改善運動功能和步態(tài)障礙[27]，其作用機制是抑制包括多巴胺和去甲腎上腺素在內(nèi)的兒茶酚胺再攝取，即通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡介導(dǎo)的，初始劑量為10 mg/d，推薦的最大劑量為60 mg/d，若單片劑量為18 mg，則推薦使用劑量為18～54 mg/d。不良反應(yīng)包括食欲減退、惡心、頭痛、失眠和精神障礙，需要注意的是接受哌醋甲酯治療前2 w應(yīng)停用單胺氧化酶抑制劑。

4.2.4 咖啡因 咖啡因是一種由A2A受體介導(dǎo)的腺苷拮抗劑，起到抑制睡眠的促覺醒作用，在一般人群中可減少思睡，對PD患者緩解EDS癥狀是有效的。一項隨機對照試驗評估咖啡因?qū)D患者EDS的影響，每天200 mg，分兩次服用，持續(xù)6 w，ESS評分下降[28]。

4.2.5 其他藥物 一項研究給予PD伴EDS患者羥丁酸鈉治療(夜間給藥，3 g和9 g兩種劑量持續(xù)6 w)，主觀評價(ESS評分，-4.2分)和客觀評價(平均睡眠潛伏期+2.9 min)結(jié)果顯示其可顯著改善EDS[29]。一項研究評估了伊曲茶堿(Istradefylline)在22例帕金森病EDS患者中的作用，每天服用20～40 mg，2 m和3 m后ESS評分顯著降低[30]。其他藥物如安非他酮(bupropion)和安非他命(dextroamphetamine)被建議作為可能有效的治療，但目前沒有相關(guān)研究評估其療效。

5 小 結(jié)

EDS在PD患者中較為常見，但容易受到忽視。EDS與PD其他癥狀相互影響，目前還未發(fā)現(xiàn)明確的發(fā)病機制，還未制定特定的診斷標準。由于其病因的多樣性，其治療也較為復(fù)雜，臨床實踐中可能有效的藥物及非藥物療法仍缺乏療效有效性的評估。對于帕金森病日間過度思睡仍存在許多值得研究的問題，未來還有許多方向亟待探索。