心房心肌病與缺血性卒中的研究進(jìn)展

張崢 李佳雨 白元

心房顫動（房顫）是一種常見的心臟疾患。隨著對房顫機(jī)制研究的深入，心房心肌?。╝trial cardiomyopathy，AC）的概念被提出并逐漸引起重視，其病理生理過程不僅涉及心房重構(gòu)，還涉及多種重要的分子生物學(xué)改變。目前普遍認(rèn)為房顫與AC是相互促進(jìn)的關(guān)系［1-2］，即長期房顫尤其是永久性房顫最初會導(dǎo)致心臟電生理狀態(tài)重構(gòu)，隨后會導(dǎo)致心臟纖維化尤其是心房纖維化，最后導(dǎo)致AC。更值得注意的是，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)AC與缺血性卒中關(guān)系密切，其中大多數(shù)為隱源性卒中，且機(jī)制復(fù)雜多樣。近期在該領(lǐng)域的相關(guān)研究較多。本文結(jié)合目前的相關(guān)文獻(xiàn)，對AC與缺血性卒中的研究進(jìn)展做一回顧。

1 研究背景及定義

1. 1 AC的研究歷史與定義

對于AC的認(rèn)識，最早可以追溯到1972年Williams等［3］發(fā)現(xiàn)一個心臟傳導(dǎo)阻滯家系，隨著病程發(fā)展最后出現(xiàn)竇性停搏，之后對其進(jìn)行的心臟尸檢發(fā)現(xiàn)心房心肌存在間質(zhì)纖維化，由此提出了AC的概念。Zipes等［4］首先認(rèn)識到房顫通常伴有心肌病等多種疾病?？焖俜款潟T發(fā)AC，最終導(dǎo)致心房的電生理特性和解剖結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這些變化又會促進(jìn)房顫的持續(xù)。因此考慮房顫和AC有相關(guān)性。

2011年董梅等［5］將心肌病劃分為心室心肌病與AC。在此基礎(chǔ)上，2018年對AC的影像學(xué)特征又進(jìn)行了進(jìn)一步的闡述［6］，可以利用影像學(xué)手段發(fā)現(xiàn)心房的早期功能重塑。由此，國內(nèi)學(xué)者對AC的關(guān)注逐年增多。

2016年歐洲心律學(xué)會/美國心律協(xié)會/亞太心律學(xué)會/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會發(fā)布共識［7］，對AC做出詳細(xì)定義，即任何導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)、形態(tài)、收縮力、電生理特性其中一種或多種復(fù)合改變，并且這些改變可能引起心房重構(gòu)、傳導(dǎo)異常等臨床相關(guān)癥狀的一類心房疾病。

1. 2 缺血性卒中的定義

2013年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布指南［8］，將缺血性卒中的性質(zhì)限定為局灶性缺血，并將其定義為由局灶性腦梗死、脊髓梗死或視網(wǎng)膜梗死引起的神經(jīng)功能障礙。根據(jù)缺血性卒中的病因可以利用TOAST分型進(jìn)行分類，其中包括大動脈粥樣硬化、心原性栓塞、小動脈閉塞、其他明確病因的卒中以及病因未明的卒中，即隱源性卒中［9］。對隱源性卒中患者進(jìn)行進(jìn)一步診斷治療，若仍無法明確病因，則稱為不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）。

1. 3 AC與缺血性卒中相關(guān)性的討論

近年來，AC與缺血性卒中相關(guān)的研究增多。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究表明，在ESUS發(fā)生后，2009例患者的心電圖指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)以及血清生物學(xué)指標(biāo)上均普遍檢測出不同的AC標(biāo)志物［10］。Su等［11］納入1444例非房顫患者，觀察心房的氟代脫氧葡萄糖成像發(fā)現(xiàn)，AC患者的心房活動率更高，而高心房活動率患者既往缺血性卒中的患病率更高。以上研究均表明AC與缺血性卒中有可能存在相關(guān)性。

2 AC引發(fā)缺血性卒中的可能機(jī)制

既往研究認(rèn)為，房顫發(fā)作會導(dǎo)致局部血液瘀滯，在左心耳形成血栓，隨血流進(jìn)入顱內(nèi)血管并發(fā)生栓塞（尤其是在竇性心律恢復(fù)，心房收縮同步恢復(fù)時），從而導(dǎo)致卒中。現(xiàn)在認(rèn)為，CHA2DS2-VASc評分中所有與卒中相關(guān)的預(yù)測因素都會導(dǎo)致AC。因此，心肌病可能是房顫患者卒中的獨(dú)立預(yù)測因素［12］。在診斷不足的AC患者中，房顫可能只是AC的一種表現(xiàn)，還存在其他使AC患者引發(fā)缺血性卒中的原因，即AC引發(fā)缺血性卒中可能存在多種機(jī)制。

2. 1 房性心律失常

心臟的正常工作得益于竇房結(jié)的規(guī)律起搏。而心臟的異位起搏則可能誘發(fā)一系列心臟相關(guān)疾病。既往有研究顯示，頻發(fā)房性早搏（atrial high-rate episodes，AHREs）作為一種經(jīng)典模型，可直接導(dǎo)致栓塞性卒中的發(fā)生［13］。此外，AC與血液高凝狀態(tài)可以直接引發(fā)栓塞性卒中，同時AC也可導(dǎo)致AHREs進(jìn)而引發(fā)栓塞性卒中。心臟植入式電子設(shè)備檢測到房顫發(fā)作與無房顫病史及抗凝治療患者的缺血性卒中相關(guān)［14］。一旦AHREs發(fā)生，會導(dǎo)致心房收縮功能障礙乃至停止，從而進(jìn)一步增加血栓栓塞的風(fēng)險。

既往研究表明，室上性異位搏動（supraventricular ectopic beats，SVEBs）與心臟纖維化密切相關(guān)［15-16］。Hisamatsu等［17］研究發(fā)現(xiàn)，SVEBs可能是AC的標(biāo)志物，SVEBs升高導(dǎo)致缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險增高。多項(xiàng)關(guān)于24 h動態(tài)心電圖的研究發(fā)現(xiàn)，隱源性卒中與過度室上異位活動（excessive supraventricular ectopic activity，ESVEB）有關(guān)，不僅僅局限于房顫和心房撲動［18-19］。同時，ESVEB與腦白質(zhì)高信號和顱底動脈粥樣硬化均存在關(guān)聯(lián)，這兩項(xiàng)指標(biāo)均是缺血性卒中重要的檢測指標(biāo)［17，20］。

進(jìn)展性房內(nèi)傳導(dǎo)阻滯（advanced interatrial block，A-IAB）也被認(rèn)為是無房顫記錄患者卒中的風(fēng)險標(biāo)志。Bayés-De-Luna等［21］發(fā)現(xiàn)，A-IAB與房顫和缺血性卒中相關(guān)。房顫和A-IAB都是卒中的標(biāo)志，二者的解剖學(xué)基礎(chǔ)都是纖維性AC導(dǎo)致的心房電機(jī)械不同步、功能障礙和左心房重構(gòu)，使血液高凝和瘀積。在A-IAB患者中，特別是晚期結(jié)構(gòu)性心臟病患者和老年患者，?？梢娒黠@的心房纖維化。在心臟病終末期患者中可發(fā)現(xiàn)，A-IAB通常是纖維化AC的標(biāo)志物［22］。而心房電機(jī)械不同步則進(jìn)一步導(dǎo)致左心房電不均一性和左心房機(jī)械功能受損，從而易發(fā)生房顫。

Turakhia等［14］觀察到，187例植入了心臟起搏器的缺血性卒中患者，在卒中事件發(fā)生前進(jìn)行了120 d的連續(xù)心律監(jiān)測，絕大多數(shù)患者在整個觀察期內(nèi)沒有發(fā)生房顫。由此發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)生與缺血性卒中之間缺乏時間上的關(guān)聯(lián)。但有研究者注意到房顫數(shù)小時后至30 d內(nèi)有時間依賴性的卒中風(fēng)險，這個時間范圍大致與房顫誘發(fā)AC的發(fā)生和恢復(fù)有關(guān)［23］。在起搏器患者癥狀性房顫和卒中評估及減少房顫的心房起搏試驗(yàn)［24］中觀察到，卒中患者僅有8%在卒中前30 d內(nèi)發(fā)生房顫事件，發(fā)現(xiàn)亞臨床房顫與卒中之間不存在時間關(guān)聯(lián)。IMPACT 研究［25］同樣發(fā)現(xiàn)房顫與卒中缺乏時間上的聯(lián)系。因此，AC導(dǎo)致的房性心律失?？赡芘c卒中的發(fā)生存在相關(guān)性。對該現(xiàn)象的一種可能解釋是，與AC相關(guān)的某些因素如心房收縮力下降和心房內(nèi)皮功能受損，在無房顫存在的情況下也可引發(fā)卒中［12］。

2. 2 心房收縮能力下降

心臟的功能正常得益于心房與心室的正常舒張收縮，而心房纖維化會導(dǎo)致心房收縮功能異常。心房纖維化與卒中的關(guān)系在多篇文獻(xiàn)中均有報(bào)道。有研究顯示心房纖維化是房顫引發(fā)卒中的首要原因［26］。Daccarett等［27］利用延遲增強(qiáng)核磁共振成像技術(shù)判斷左心房結(jié)構(gòu)重塑程度，并以重塑程度分型對已經(jīng)發(fā)生缺血性卒中的房顫患者進(jìn)行核磁共振成像檢測，發(fā)現(xiàn)其左心房纖維化程度明顯更高。Floria等［28］指出，AC導(dǎo)致心臟纖維化從而促進(jìn)房顫，進(jìn)而引發(fā)卒中，而由AC引起心臟結(jié)構(gòu)重塑導(dǎo)致的心臟纖維化也與卒中風(fēng)險有關(guān)。

在一項(xiàng)橫斷面研究中［29］，超聲心動圖測量的低左心房射血分?jǐn)?shù)（left atrial emptying fractions，LAEF）與核磁共振成像中腦血管損傷的證據(jù)相關(guān)。但也有證據(jù)表明心房收縮力下降與房顫并無明顯關(guān)聯(lián)。Habibi等［30］評估了左心房機(jī)械功能的基線測量標(biāo)準(zhǔn)與隨后的缺血性卒中風(fēng)險之間的關(guān)系：所有參與者在基線時都沒有明顯的血管疾病。通過心臟核磁共振成像測量左心房相位容積、LVEF和左心房應(yīng)力峰值，評估了許多心房機(jī)械功能的指標(biāo)，其中左心房應(yīng)力與卒中沒有明顯的相關(guān)性。鑒于腦血管事件的數(shù)量相對較少，一些分析可能證據(jù)不足，而其中的一些指標(biāo)（如LVEF），在更大的樣本中可能與卒中的風(fēng)險顯著相關(guān)［31-32］。在幾項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究中，超聲心動圖顯示左心房增大、心電圖顯示左心房異常和N末端B型腦鈉肽前體升高與缺血性卒中無關(guān)［28-29］。因此，仍需要大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)心房收縮能力下降對缺血性卒中的影響。

2. 3 內(nèi)皮細(xì)胞損傷與黏附因子改變

卒中發(fā)生的一個關(guān)鍵因素就是血栓形成。心房舒縮功能改變或AHREs均較大程度地改變了血流狀態(tài)［33］，而在房顫中，內(nèi)皮細(xì)胞損傷與黏附因子變化則是并存的狀態(tài)［34］。在房顫的情況下，血液成分發(fā)生明確改變，包括血小板、凝血因子、纖維蛋白溶解系統(tǒng)、炎性標(biāo)志物以及與血栓形成直接或間接相關(guān)的物質(zhì)。房顫時心房內(nèi)發(fā)生的血栓通常為紅色血栓，而動脈中發(fā)生的血栓通常為白色血栓，這提示我們抗凝在預(yù)防房顫的過程中起著尤為重要的作用。Martin等［35］發(fā)現(xiàn)，雖然房顫患者的卒中涉及左心房栓塞以外的其他機(jī)制，但心房組織的病理改變（例如纖維化或心血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙）以及血栓形成的增加可能會在未發(fā)生房顫的情況下誘發(fā)卒中，該試驗(yàn)中發(fā)生缺血性卒中的患者在持續(xù)監(jiān)測期間超過一半未發(fā)生房顫。同時血液中黏附因子的變化有助于血小板和白細(xì)胞與心內(nèi)膜的黏附性增加，一些在CHA2DS2-VASc評分中出現(xiàn)的因素也會在分子水平引起心肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的代謝變化，從而使得某些黏附因子的表達(dá)增加，血液中黏附因子的水平發(fā)生變化［36］。

綜上，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)房顫與缺血性卒中無直接關(guān)聯(lián)，而與CHA2DS2-VASc評分中所有的因素均有關(guān)聯(lián)，這些因素均可導(dǎo)致AC。但AC與缺血性卒中直接關(guān)系的驗(yàn)證仍需要大樣本觀察性研究來證實(shí)。

3 AC導(dǎo)致缺血性卒中的預(yù)防方法

3. 1 藥物抗凝

對于有房顫的AC患者，2019年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會/美國心律學(xué)會針對2014年房顫患者治療指南的重點(diǎn)更新［37］建議，對CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫患者應(yīng)進(jìn)行抗凝治療。對于非瓣膜性房顫患者，推薦使用新型口服抗凝藥達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。在涉及房顫患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，新型口服抗凝藥在預(yù)防缺血性卒中方面的表現(xiàn)與華法林相似，同時顯著降低出血性卒中風(fēng)險，因此總卒中風(fēng)險和死亡率減少。不適合使用維生素K拮抗劑（如華法林等藥物）的患者在使用阿哌沙班后，比阿司匹林更顯著地減少了缺血性卒中的風(fēng)險，而出血性卒中風(fēng)險也沒有顯著增加［38］。綜上，新型口服抗凝藥在一級卒中和二級卒中預(yù)防中均具有較高的獲益［39］。

針對無已知房顫的AC患者治療，減緩心房重構(gòu)與調(diào)節(jié)代謝可以從根本上減少血栓形成的風(fēng)險［40］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與螺內(nèi)酯和他汀類藥物聯(lián)合用藥取得了積極效果［41］。心房鈉尿肽可利鈉，利尿，促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制醛固酮和腎素分泌，減少適應(yīng)不良的心臟重塑，并具有抗炎和促血管生成的作用［40］。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑可減弱糖尿病相關(guān)的結(jié)構(gòu)改變（心房間質(zhì)纖維化、心房肌細(xì)胞肥大），還能降低C反應(yīng)蛋白水平，發(fā)揮抗炎作用和預(yù)防房顫的發(fā)生［42］。

隱源性卒中發(fā)生后，心房心臟病與抗血栓藥物預(yù)防（atrial cardiopathy and antithrombotic drugs in prevention after cryptogenic stroke，ARCADIA）［43］以及阿哌沙班治療不明原因栓塞性卒中（apixiban for treatment of embolic stroke of undetermined source，ATTICUS）［44］的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)早期抗凝治療能減少卒中的復(fù)發(fā)，提示患有AC且無卒中史的患者可能獲益。由此，Kotadia等［45］提出，從ARCADIA和ATTICUS試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，存在AC標(biāo)志物的患者在有可能發(fā)生房顫前進(jìn)行早期抗凝，有可能減少卒中風(fēng)險。不過，仍需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)評估抗凝是否能降低AC合并無已知房顫的患者發(fā)生卒中。

3. 2 左心耳封堵術(shù)

左心耳封堵術(shù)通過封堵左心耳預(yù)防房顫導(dǎo)致的左心耳血栓脫落，進(jìn)而降低缺血性卒中發(fā)生。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)均證實(shí)左心耳封堵術(shù)能明顯降低缺血性卒中的發(fā)生率［46-47］。這對于患有房顫的AC患者來說也同樣適用。但對于無已知房顫的AC患者，左心耳封堵術(shù)是否仍然能預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生，并沒有大型臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

4 結(jié)語

從AC被提出到現(xiàn)在已經(jīng)近十年，但目前對于AC的分類仍然沒有一個明確的標(biāo)準(zhǔn)，從基因組學(xué)與蛋白組學(xué)層面進(jìn)行分析，有可能揭示AC的病理改變過程。而且AC與缺血性卒中的相關(guān)性及其具體機(jī)制也需要進(jìn)一步研究。從現(xiàn)有證據(jù)來看，新型口服抗凝藥與左心耳封堵術(shù)的臨床應(yīng)用可在一定程度上預(yù)防AC相關(guān)的缺血性卒中。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突