芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭療效的Meta分析*

樊佳賽 楊夢溪 任景怡△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

慢性心力衰竭（CHF）具有高患病率的特點，流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球CHF患病人數(shù)已超6 400萬人，在我國≥35歲的居民中，患病人數(shù)約為1 370萬。此外CHF患者預(yù)后極差，5年死亡率和再住院率分別達50%和80%［2-6］，因此CHF已成為全世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。

芪藶強心膠囊和沙庫巴曲纈沙坦作為現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分的具有抗心衰作用的中藥及西藥，多項研究表明兩者聯(lián)合可有效提高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、生活質(zhì)量及運動耐量，降低N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），改善CHF患者預(yù)后［2-6］。但因研究納入樣本量均較小且結(jié)論尚不一致，導(dǎo)致對兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療CHF的療效不明確，因此本研究擬采用Meta分析方法，對芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的療效進行系統(tǒng)評價，旨在為指導(dǎo)CHF患者采用更佳藥物聯(lián)合治療方案提供更多參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為比較芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF療效的隨機對照試驗；研究對象為年齡≥18周歲，符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ的患者，性別、年齡、病程、合并癥等不限；干預(yù)措施方面，試驗組為芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦加用其他常規(guī)抗心衰治療藥物；對照組為沙庫巴曲纈沙坦加用其他常規(guī)抗心衰治療藥物；結(jié)局指標(biāo)為接受治療后NYHA心功能分級改善情況、LVEF、6 min步行距離（6MWD）、明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量問卷（MLHFQ）及NT-proBNP的變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例報告、重復(fù)發(fā)表的文獻、綜述類文獻；試驗組及對照組治療不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；資料不完整且無法獲取。

1.2 文獻檢索

通過計算機檢索各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年5月15日發(fā)表的文獻。檢索數(shù)據(jù)庫包括美國國立醫(yī)學(xué)圖書館數(shù)據(jù)庫（PubMed）、Cochrane循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普數(shù)據(jù)庫。采用主題詞和自由詞結(jié)合，PubMed檢索策略為：（（（（（（heart failure［MeSH Terms］）OR（Cardiac Failure［Title/Abstract］））OR（Heart Decompensation［Title/Abstract］））OR（Myocardial Failure［Title/Abstract］）） OR （Congestive Heart Failure［Title/Abstract］））AND（qiliqiangxin［Title/Abstract］））AND（（ARNI［Title/Abstract］）OR（sacubitril/valsartan［Title/Abstract］））。中文檢索詞包括“慢性心力衰竭”“芪藶強心膠囊”“沙庫巴曲纈沙坦”等。此外，手工對相關(guān)參考文獻進行核查，對數(shù)據(jù)庫進行補充。

1.3 質(zhì)量評價

2名研究者獨立檢索相關(guān)文獻并完成文獻質(zhì)量評價。采用Cochrane評價手冊推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價文獻的潛在偏倚，主要依據(jù)包括：1）隨機序列產(chǎn)生；2）分配隱藏；3）對研究者和受試者施盲；4）研究結(jié)局盲法評價；5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報告研究結(jié)果；7）其他偏倚。

1.4 數(shù)據(jù)提取

2名研究者獨立閱讀全文并進行文獻篩選及資料提取。篩選方面首先排除重復(fù)文獻，進而通過閱讀題目和摘要進行初篩，剔除明顯不相關(guān)文獻并盡可能保留符合標(biāo)準(zhǔn)者。最后閱讀全文，結(jié)合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩并確定最終是否納入。文獻主要提取內(nèi)容如下：1）納入研究的基本信息，包括題目、發(fā)表時間和第一作者等；2）研究及研究人群的基本特征，包括研究的樣本量和隨訪時間、不同組別患者的年齡、性別及LVEF等；3）預(yù)后指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進行薈萃分析。異質(zhì)性分析及模型選擇標(biāo)準(zhǔn)：若P≥0.1，I2≤50%，則研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。臨床異質(zhì)性通過亞組分析和敏感性分析方法處理。根據(jù)樣本量、隨訪時間、年齡、LVEF進行亞組分析；敏感性分析方法為逐一剔除所納入的文獻后再次進行薈萃分析。二分類變量和連續(xù)變量分別采用相對危險度（RR）、均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各結(jié)局指標(biāo)均給出其點估計值和95%置信區(qū)間（CI）。用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

依照所制定的規(guī)則檢索，共獲得文獻107篇，其中英文文獻0篇，中文文獻107篇。剔除重復(fù)文獻后獲得41篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要后再排除12篇，其中2篇為非隨機對照，7篇不符合干預(yù)/對照治療標(biāo)準(zhǔn)，1篇為病例報告，2篇為系統(tǒng)性綜述。初篩后閱讀全文，1篇文獻因信息不完整排除，最終納入文獻28篇［2-29］，共包括2 421名患者，其中試驗組1 211名，對照組1 210名。篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的CHF患者基線情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質(zhì)量評估

采用Cochrane偏倚風(fēng)險進行評價，結(jié)果見圖2。隨機序列產(chǎn)生方面，其中15篇為低風(fēng)險，12篇未提到隨機序列產(chǎn)生方式，風(fēng)險未知，1篇采用入組順序隨機分組，為高風(fēng)險。分配隱藏、對研究者和受試者是否施盲及研究結(jié)局盲法評價方面28篇文獻均未提及，風(fēng)險未知。此外，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性和是否為選擇性報告研究方面28篇文獻均為低風(fēng)險。是否有其他偏倚風(fēng)險28篇文獻均未提及，風(fēng)險未知。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 薈萃分析結(jié)果

2.3.1 NYHA心功能分級 共納入22篇文獻［2，5-8，10-14，16-23，25-26，28-29］，包括 1 815 名患者。對各研究進行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=69%），故采用隨機效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善CHF患者的NYHA心功能分級，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異：RR=1.23，95%CI（1.14～1.31），P＜0.01（圖3）。亞組分析結(jié)果基本一致；敏感性分析發(fā)現(xiàn)排除高艷艷等的研究后異質(zhì)性消失（P=0.83，I2=0%），但不影響最終薈萃分析結(jié)果［RR=1.22，95%CI（1.17～1.28），P＜0.01］。

圖3 芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者NYHA心功能分級的影響

2.3.2 LVEF水平 共納入 23篇文獻［2，4-8，10-14，16-23，25-26，28-29］，包括 2 074 名患者。對各研究進行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=83%），故采用隨機效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可提高CHF患者LVEF，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異：MD=5.64，95%CI（5.13～6.16），P＜ 0.01（圖 4）。亞組分析結(jié)果基本一致；敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源且結(jié)果基本一致。

圖4 芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者LVEF的影響

2.3.3 NT-proBNP水平 共納入 19篇文獻［2，4-6，9-11，13-16，18-19，21-22，25，27-29］，包括 1 764 名患者。對各研究進行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=99%），故采用隨機效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可降低CHF患者NT-proBNP水平，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異：MD=-797.49，95%CI（-801.68～-793.29），P＜0.01（圖5）。亞組分析結(jié)果基本一致；敏感性分析方法未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源且結(jié)果基本一致。

圖5 芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者NT-proBNP的影響

2.3.4 6MWD水平 共納入 13篇文獻［2-3，6，9-11，13，17-19，22，26，29］，包括 1 111 名患者。對各研究進行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=78%），故采用隨機效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可改善CHF患者6MWD，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異：MD=58.18，95%CI（47.87～68.49），P＜0.01（圖6）。亞組分析結(jié)果基本一致；敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源且結(jié)果基本一致。

圖6 芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者6MWD的影響

2.3.5 MLHFQ 評分 共納入 4 篇文獻［9，13，17，19］，包括362名患者。對各研究進行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=89%），故采用隨機效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可改善CHF患者MLHFQ評分，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異：MD=-11.23，95%CI（-15.45～-7.02），P＜0.01（圖7）。亞組分析結(jié)果基本一致；敏感性分析發(fā)現(xiàn)，排除張艷佩等的研究后異質(zhì)性消失（P=0.38，I2=0%），但不影響最終薈萃分析結(jié)果［MD=-13.80，95%CI（-15.29～-12.31），P＜0.01］。

圖7 芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者MLHFQ的影響

3 討 論

沙庫巴曲纈沙坦作為治療CHF的最新藥物，已被歐洲和中國心衰指南列為治療HFrEF的Ⅰ類推薦［30-31］。PARADIGM-HF研究顯示［32］，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低了HFrEF患者心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點風(fēng)險并改善KCCQ評分。PARALLAX研究［33］提示其可較對照組明顯降低LVEF＞40%的CHF患者的NT-proBNP水平。盡管PARAGON-HF研究［34］沒有顯示出沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者心血管死亡及心衰住院方面的益處，但對于女性及LVEF≤57%的CHF患者仍可獲益?；谏鲜鼋Y(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局在2021年2月16日批準(zhǔn)了沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF中的適應(yīng)證［35］。因此，在HFpEF無有效藥物治療的情況下，沙庫巴曲纈沙坦仍是眾多治療藥物中的優(yōu)先選擇藥物。

即使CHF患者接受了GDMT的優(yōu)化治療及器械相關(guān)治療，依然面臨著較高的殘留風(fēng)險，死亡及住院率仍居高不下。究其原因，CHF是一種異質(zhì)性極高的疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，需針對不同機制多靶點治療，而單純西藥及器械治療均不能達到此目的。中藥由于其多成分特點，可彌補西醫(yī)治療的缺點，進一步改善CHF患者預(yù)后。一項發(fā)表在JACC上的大型隨機對照試驗表明，芪藶強心膠囊可降低CHF患者死亡、心臟驟停復(fù)蘇、心衰再入院等復(fù)合終點事件風(fēng)險［36］。因此，芪藶強心膠囊是現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分的具有抗心衰作用的中藥之一，對于CHF患者，芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可能是一種更好的選擇。

本研究存在一定的局限性：1）每項研究均未探討兩藥聯(lián)合應(yīng)用對CHF患者心血管死亡和心衰住院的影響；2）其他局限性包括每項研究的樣本量較小和因陽性結(jié)果的文獻更易被發(fā)表，可能存在發(fā)表偏倚等。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示芪藶強心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善CHF患者預(yù)后，此治療方案為心衰的多靶點治療提供了新的思路，相較于常規(guī)抗心衰治療，對CHF患者是一個更好的選擇。