中醫(yī)外用藥治療老年糖尿病足潰瘍的臨床評價與思考

呂祥，凌麗，朱朝軍，王小平，夏英

1. 上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071；2. 天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津300150

中國糖尿病足截肢患者具有高齡化特點，老年糖尿病足截肢患者具有糖尿病病程較長、合并癥多、截肢一期愈合率低和二次或多次截肢發(fā)生率高的特點［1-5］。糖尿病足提高了患者的截肢（趾）率、病死率以及經(jīng)濟負擔，嚴重影響患者的生活質(zhì)量［6-8］。研究［9-10］表明，中醫(yī)外用藥對糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcers， DFU）瘡面的愈合具有一定促進作用，但因結局指標、隨機方法和盲法等臨床評價諸多因素的影響，導致該領域的藥物臨床試驗質(zhì)量不太理想，缺乏有力的中醫(yī)藥治療DFU 的循證醫(yī)學證據(jù)。在國家藥監(jiān)局未獲批準上市的中醫(yī)外用新藥案例中也存在同樣的問題。為此，本文針對中醫(yī)外用新藥治療糖尿病足臨床評價方面的問題進行深入思考。

1 DFU 外用藥臨床應用現(xiàn)狀

外治法在DFU 的治療中具有舉足輕重的作用。目前，治療DFU 成熟性的濕性愈合敷料主要有水凝膠、水膠體、海藻酸鹽、泡沫敷料和透明敷料等。近幾年又涌現(xiàn)出新型抗菌納米銀離子敷料和促愈合生長因子敷料等［11-12］。中醫(yī)外用藥在糖尿病足潰瘍的治療中發(fā)揮西醫(yī)敷料不可替代的作用，尤其是在去腐生肌、偎膿長肉和生肌長皮等階段。但是，已上市的臨床常用治療DFU 的外用中藥非常少，如龍珠軟膏和京萬紅軟膏等［13-14］，絕大部分局限于院內(nèi)制劑或醫(yī)生自行配制的藥物，如復方黃柏液、唐舒康液、中藥程氏糖足散和丹黃散等［15-20］。

2 影響中醫(yī)外用藥治療DFU 的有效性評價因素

2.1 臨床定位對有效性評價的影響

wagner 分級是DFU 最常用的分級方法，從解剖層次、潰瘍深度及壞疽范圍3 個不同角度可分為0 ～5級［21-23］。在臨床上DFU 可分為未潰期和已潰期，已潰期又可分為膿瘍期、潰瘍期和收口期等3 個不同階段，外用藥具有箍圍散結消腫、殺菌止癢、去腐生肌、偎膿長肉、生肌長皮和斂瘡生肌等作用，辨證應用于各階段。在Wagner 4～5 級階段會出現(xiàn)壞疽，壞疽又分為3 種不同類型，分別為干性壞疽、濕性壞疽和混合性壞疽，需要辨證施藥，同時需結合外科外用藥治療的相關原則確定其臨床定位，如TIME 原則、黑黃紅粉分期處理原則和STAGE 處理原則等［24-26］。所以，外用新藥治療糖尿病足，要結合處理原則，分期分級相結合，并考慮基線時踝肱比（ankle brachial index，ABI）、經(jīng)皮氧分壓（transcutaneous oxygen tension，TcPO2）對愈合的影響及在各組間的均衡性，提高新藥研發(fā)的成功率。

2.2 隨機方法對有效性評價的影響

內(nèi)服及外用中藥治療DFU 臨床試驗的隨機方法普遍存在一些問題。在1 項應用Cochrane 系統(tǒng)評價方法對中藥治療DFU 隨機對照試驗系統(tǒng)評價入選的14 篇文章中，42.86%的文章具體描述了“隨機分組”的方法，文章中說明對如何進行隨機方案隱藏的僅有14.29%。在另1 項應用Cochrane 系統(tǒng)評價中醫(yī)外用藥治療DFU 系統(tǒng)評價研究納入的15 篇文獻中，2／3 的文章僅提及隨機分組，但未描述具體操作方法，所有研究均未描述盲法［27］。從DFU 臨床研究現(xiàn)狀來看，隨機方案設計較為混亂，許多臨床試驗未做到真正隨機，存在破盲的可能，影響對有效性和安全性的評價。

在中醫(yī)外用藥的臨床方案中，要明確隨機分配序列的產(chǎn)生和隨機方案的隱藏，做到真正的隨機，減少試驗偏倚和影響臨床評價的因素。此外，由于糖尿病足按wagner 分級，根據(jù)感染、壞疽涉及的解剖層次和范圍不同，需要治療的分為1 ～5 級，如果臨床試驗方案中需納入多個分級的受試者，就需要采用分層區(qū)組隨機的方法，保證分層因素在組間的均衡性［28-30］。

2.3 盲法對DFU 有效性評價的影響

盲法實施的困難，是制約中醫(yī)外用藥的臨床研究和新藥研發(fā)藥面臨的難題之一。盲法實施的不當，影響臨床療效評價。在DFU 臨床研究中，盲法很容易被忽視，方案設計中能實施雙盲的更是微乎其微。所以在DFU 外用中藥臨床研究及新藥研發(fā)中，要做到對照藥在外觀、劑型、包裝、用法、用量方面與試驗藥物保持完全一致，在盲法試驗設計、實施過程中嚴格按照操作規(guī)程實施。

鑒于中藥存在特殊的顏色和氣味，要做到二者一致非常困難，以及本病不宜采用安慰劑對照，臨床研究中往往需采用雙模擬的方法。如定位于抑菌的外用中藥，可以將銀離子敷料作為陽性對照藥，治療組采用試驗藥接觸瘡面、外面覆蓋對照藥模擬劑，對照組采用對照藥接觸瘡面、外面覆蓋試驗藥模擬劑，這樣既符合盲法要求，又符合倫理學要求，但是只能采用單盲的方法。采用單盲方法的臨床研究，筆者認為由于DFU 的主要療效指標為瘡面面積縮小率、瘡面愈合率、瘡面解剖層次等客觀指標，研究者可以作為評價者。關于盲法的操作流程及操作者、評價者等相關問題需要在盲法實施方案中予以規(guī)定。

2.4 對照藥對有效性評價的影響

由于DFU 發(fā)展快、愈合緩慢，危害大，安慰劑對照不符合倫理學要求，故需要采用陽性對照藥?？捎糜谥委烡FU 的已上市外用中藥非常少且循證醫(yī)學證據(jù)不足，為非公認用藥，往往需要選擇公認的敷料作為陽性對照藥物。臨床定位于抑菌的，可選銀離子敷料，定位于去腐的可選清創(chuàng)膠作為對照等。但是，由于外用中藥在氣味、顏色及劑型上的差別，在臨床研究及新藥研發(fā)時，要根據(jù)臨床試驗方案的按照盲法嚴格要求制作模擬劑。如果做不到雙盲雙模擬，可進行單盲并進行第三方評價。通過臨床方案盲法的預先規(guī)定和嚴格實施，減少盲法實施中的不規(guī)范操作，降低因試驗藥、對照藥及模擬劑的顏色、氣味等影響盲法的實施，而對有效性評價產(chǎn)生的影響。

2.5 合并疾病的治療對有效性評價的影響

糖尿病足涉及不同研究領域，如骨科、外科、腎病科、內(nèi)分泌科、感染科等，患者常合并全身多系統(tǒng)血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，合并多種藥物及其他治療，綜合運用胰島素治療、抗生素治療、引流術、清創(chuàng)術、截趾術、截骨術、血管腔內(nèi)治療等多種不同治療措施才能有效降低糖尿病足的發(fā)病率及糖尿病足截肢率［28-30］。故在DFU 臨床上常合并相關疾病用藥，如降糖藥、胰島素、抗生素、祛聚、改善循環(huán)、降壓、降脂等多種藥物。在臨床試驗方案中，要考慮合并疾病、合并外科操作在各組之間基線的均衡性、可比性。根據(jù)相關指南設定針對糖尿病的基礎治療方案及抗生素的應用方案，同時要對合并疾病、合并用藥做出預先規(guī)定。此外，外科引流、清創(chuàng)、截趾和截骨等要建立操作規(guī)范并在方案中規(guī)定，要禁止應用其他對試驗藥臨床評價有影響的外用中藥、敷料及各種物理療法等。

2.6 DFU 結局療效指標的評價

目前，中醫(yī)外用藥治療DFU 臨床評價存在的主要問題是濫用綜合性指標評價結局、結局評價指標模糊不清、結局評價指標不分主次和結局評價標準不統(tǒng)一等［31］，這些問題是影響外用中藥新藥臨床評價的關鍵環(huán)節(jié)。

多數(shù)臨床研究文獻采用國際通用測量瘡面面積的Image J software 軟件將潰瘍面積的改變作為主要結局指標，但因該軟件測量表面積為二維模式，不能反映瘡面深度及解剖層次對其愈合的影響，從而不能完全精確反映出DFU 臨床的實際情況［32］。

目前，多數(shù)臨床研究及新藥研發(fā)將臨床定位于促進潰瘍愈合，筆者認為其主要療效評價指標應為瘡面愈合情況，應采用三維的評價模式，包括瘡面的深度及解剖層次評分，瘡面愈合面積（長×寬）評分，綜合評價瘡面愈合情況。同時可將截肢的條數(shù)、生活質(zhì)量等指標作為主要療效指標。次要的療效評價指標包括瘡面愈合時間、ABI 值、瘡周TcPO2、局部（包括瘡周和瘡面）中醫(yī)癥狀評分、全身中醫(yī)癥狀評分、白蛋白、血紅蛋白及紅細胞計數(shù)等。

臨床定于為抗菌、抑制細菌生長的外用中藥，應將傷口分泌物培養(yǎng)結果、對細菌生物膜的影響作為主要療效治療。次要療效指標可以選血漿C-反應蛋白、白細胞計數(shù)，以及瘡面分泌物的量色質(zhì)及氣味，辨膿評分。定位于疼痛的，將疼痛緩解情況作為主要療效指標，次要療效指標可以是潰瘍面積或其他中醫(yī)癥狀。但是，臨床評價時，還要注意外用中藥的特點，如有些外用中藥雖不能滅菌，但是在瘡面存在細菌的情況下，仍能促進瘡面肉芽生長，甚至在傷口分泌物培養(yǎng)為耐藥菌的情況下。

對于其他DFU 臨床定位，要結合定位和糖尿病足臨床特點制定其療效評價標準，同時要在臨床試驗方案中預先規(guī)定多個主要療效指標統(tǒng)計學結果不一致的處理方法，在進行結局報告時，應將主要和次要療效評價指標分開進行報告。

3 影響中醫(yī)外用藥治療DFU 的安全性評價因素

因DFU 的病程較長、合并疾病的復雜性、外用中藥可能含有毒性藥材等諸多因素均給治療DFU 外用中藥的安全性評價帶來了挑戰(zhàn)。

DFU 屬于糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，在臨床觀察期內(nèi)可能出現(xiàn)血糖波動、血壓波動、血脂變化等，出現(xiàn)嚴重低血糖、心絞痛發(fā)作、心衰加重、腦血管意外，甚至出現(xiàn)猝死。但上述情況的發(fā)生與受試者的基礎疾病直接相關，與外用中藥的關系可能性不大，故需在臨床試驗方案中對不良事件、不良反應預先規(guī)定。

針對肝腎功能的影響，因疾病本身造成的腎損害以及受試者長期服用降脂、降糖等藥物，故臨床上研究者往往判斷與外用藥物無關。針對含有毒性藥材的外用藥物，除對三大常規(guī)以及肝腎功能監(jiān)測外，還要根據(jù)臨床前研究結果，增加早期靶器官損害相關指標的監(jiān)測。在監(jiān)測時點方面，應根據(jù)臨床定位及病程的長短，同時嚴格按照中藥新藥臨床研究一般指導原則執(zhí)行，同時兼顧藥物特點，增加觀測時點，如含有破血逐瘀的試驗藥要密切監(jiān)測凝血，含有毒性藥材的要結合以往基礎及臨床研究結果密切監(jiān)測肝腎功等。

4 展望

綜上，中醫(yī)外用藥治療DFU 要在精確的臨床定位下，按照GCP 規(guī)定實施臨床方案，并注意合并用藥和合并治療及不良事件的預先規(guī)定，關注基礎治療方案的公認性。同時在療效評價上，根據(jù)臨床定位和藥物特點，制定合適的主要療效指標和次要療效指標，并注意安全性觀測指標的觀測時點及含有毒藥材藥物對靶器官損害的監(jiān)測。尤其是對于老年糖尿病足患者，積極宣教糖尿病足知識，進行早期標準化干預，重點關注其合并基礎疾病如高血壓病、冠心病及腦血管病等，基礎疾病的穩(wěn)定與截肢下降有密切關系。通過嚴謹?shù)脑O計、嚴格的執(zhí)行，體現(xiàn)中醫(yī)外用新藥治療DFU 的有效性，密切觀察安全性，在試驗中加強外臨床評價相關因素的管控，提高新藥研發(fā)的成功率。