注射用血塞通治療腦梗死恢復(fù)期瘀血阻滯證的隨機對照研究

李楠楠 孟繁興 高芳 高燕潔 李迎春 陳志剛

摘要? 目的：評價注射用血塞通（凍干）治療腦梗死恢復(fù)期瘀血阻滯證的有效性和安全性。方法：采用區(qū)組隨機、盲法、陽性藥/安慰劑平行對照、多中心臨床研究的方法，選取2012年10月至2014年1月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院收治的腦梗死恢復(fù)期患者282例，隨機分為觀察組（高劑量）105例、陽性藥對照組35例、低劑量組71例及安慰劑組71例。療程均為15 d。觀察各組患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin量表（mRS）評分、Barthel指數(shù)、中醫(yī)證候積分、各項生命體征及相關(guān)實驗室檢查的變化，并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組在改善NIHSS評分、mRS評分、Barthel指數(shù)及中醫(yī)證候方面療效皆優(yōu)于陽性藥物組、低劑量組、安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）;觀察組與其他各組比較，能明顯改善中醫(yī)單項癥狀中下肢不遂、口舌歪斜、舌強言謇或不語、偏身麻木、頭痛、頭暈、唇色紫暗（ P <0.05）。各組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。結(jié)論：注射用血塞通（凍干）用于腦梗死恢復(fù)期療效好，安全性較高。

關(guān)鍵詞? 注射用血塞通;腦梗死;恢復(fù)期;隨機對照研究;瘀血阻滯證;卒中量表;盲法

A Randomized Controlled Trial of Xuesaitong for Injection in the Treatment of Stagnation of Blood Stasis Syndrome during Cerebral Infarction

Li Nannan，Meng Fanxing，Gao Fang，Gao Yanjie，Li Yingchun，Chen Zhigang

（Department of Encephalopathy，Dongfangl Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective： To evaluate the efficacy and safety of freeze-dried Xuesaitong injection in the treatment of cerebral infarction with blood stasis syndrome at the recovery stage. Methods： A total of 282 subjects who were selected from October 2012 to January 2014 in Dongfang Hospital affiliated to Beijing University of Chinese Medicine were randomly divided into experimental （high-dose） group，positive drug group，low-dose group and placebo group with a course of treatment of 15 days.Changes in National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score，modified Rankin Scale （mRS） score，Barthel index，the efficacy score of traditional Chinese medicine （TCM） syndromes，vital signs，and related laboratory examination of each group were observed.Moreover，adverse reactions were observed. Results： Compared with the positive drug group，low-dose group and placebo group，the efficacy score of NIHSS，mRS，Barthel，and the TCM syndromes in the experimental group improved （ P <0.05）.The experimental group had an advantage of TCM syndromes include paralysis of lower limb，skew of tongue and mouth，stiff tongue，dysphasia and aphasia，hemianesthesia，headache，dizziness，oral dark purple （ P <0.05）.The incidence of adverse reactions showed no statistical differences among each group. Conclusion： Application of freeze-dried Xuesaitong injection in the treatment of cerebral infarction with blood stasis syndrome at the recovery stage presents certain efficacy and high safety.

Key Words? Freeze-dried Xuesaitong injection; Cerebral infarction; Recovery stage; Randomized controlled trial

中圖分類號：R743.33 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.028

腦梗死是一種嚴(yán)重威脅中老年人健康的疾病。我國腦卒中的發(fā)病率為120～180/10萬人口，每年新發(fā)病例超過150萬，其中60% ～80%的病例為腦梗死患者[1-3]。同時，腦梗死是成人致殘的重要病因，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前腦梗死治療以急性期及一、二級預(yù)防治療為主，眾多診治指南很少涉及腦梗死恢復(fù)期及后遺癥期的治療。但是不可否認(rèn)，腦梗死恢復(fù)期的治療對于腦梗死患者生命質(zhì)量的改善及遠(yuǎn)期預(yù)后有較大影響。本研究應(yīng)用中藥制劑注射用血塞通治療腦梗死恢復(fù)期瘀血阻滯證，取得了良好的效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月至2014年1月，包括北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院在內(nèi)10家分中心的腦梗死恢復(fù)期（中醫(yī)中風(fēng)-中經(jīng)絡(luò)、瘀血阻滯證）患者282例，采用區(qū)組隨機法隨機分為觀察組105例、陽性藥對照組35例、低劑量組71例及安慰劑組71例。觀察組中男49例，女56例;年齡38～76歲，平均年齡（60.51±8.89）歲;病程14～90 d，平均病程（43.21±22.36）d。陽性藥對照組中男18例，女17例;年齡44～75歲，平均年齡（59.16±9.31）歲;病程15～86 d，平均病程（46.06±23.12）天。低劑量組中男33例，女38例;年齡35～76歲，平均年齡（59.32±9.42）歲;病程14～86 d，平均病程（45.55±24.06）d。安慰劑組中男34例，女37例，年齡38～76歲，平均年齡（59.32±9.42）歲; 病程15～90 d，平均病程（45.55±24.06）d。4組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際公認(rèn)對缺血性腦血管病的病因?qū)WTOAST亞型分類標(biāo)準(zhǔn)擬定，入選患者均符合西醫(yī)大動脈粥樣硬化性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)（屬于前循環(huán)障礙）。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》（試行）[4]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年版）[5]擬定。本研究已獲得各中心倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號2012081504-2）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)大動脈粥樣硬化性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn);符合中醫(yī)中風(fēng)病-中經(jīng)絡(luò)、瘀血阻絡(luò)證診斷;2周≤病程≤3個月;神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分>7分且<21分;簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)診斷為短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦栓塞、腔隙性梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血及心源性腦梗死等患者;2）由其他心臟病合并房顫引起的腦栓塞者;3）有慢性肝、腎功能障礙者;4）服用治療腦梗死中西藥物或停用治療藥品不足5個半衰期（中藥1周以上）;5）妊娠或哺乳期婦女;6）對三七、乙醇過敏或易過敏體質(zhì)者;7）合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 患者病歷資料缺失或不配合研究。

1.6 治療方法 所有患者均給予基礎(chǔ)用藥，即阿司匹林腸溶片，口服，1片/次，1次/d。在基礎(chǔ)用藥的同時，觀察組（高劑量組）給予注射用血塞通（凍干）400 mg（昆藥集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20026438）靜脈點注，1次/d;陽性藥對照組給予燈盞細(xì)辛注射液（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z53021620）40 mL，靜脈點注，1次/d;低劑量組給予注射用血塞通（凍干）200 mg（昆藥集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20026438），靜脈點注，1次/d;安慰劑組給予0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈點注，1次/d。各組給藥周期均為15 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 療效性指標(biāo) 包括美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）、改良Rankin量表（病殘程度）、中醫(yī)證候療效、ADL量表（Barthel指數(shù)），其中以卒中量表（NIHSS）、改良Rankin量表（病殘程度）及中醫(yī)證候療效為主要評價指標(biāo)。

1.7.2 安全性指標(biāo) 觀察包括試驗中出現(xiàn)的不良事件、血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、心電圖和肝功能（ALT、AST、TBIL、γ-GT、ALP）、腎功能（BUN、Cr）、凝血四項等，其中以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評價指標(biāo)。

1.7.3 具體觀察時點? 人口學(xué)資料、診斷性指標(biāo)及實驗室指標(biāo)在基線點診查，其中部分指標(biāo)在試驗終點復(fù)查;中醫(yī)證候和一般體檢項目每次就診時診查;試驗中出現(xiàn)的不良事件在用藥后隨時觀察。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1）NIHSS評分療效評價：根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）評價標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：基本痊愈：評分減少≥90%;顯著進步：評分減少>45%<90%;進步：評分減少≥18%≤45%;無變化：評分減少或增加<18%;惡化：評分增加>18%。2）中醫(yī)證候療效評定[8]：臨床痊愈：臨床癥狀體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，<95%;有效：臨床癥狀體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，<70%;無效：臨床癥狀體征均無明顯改善或加重。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （ ±s） 表示，采用 t 檢驗或Wilcoxon秩和檢驗;計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗或CMH檢驗。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組NIHSS評分療效比較 用藥后4組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。兩兩比較：觀察組、陽性藥對照組、低劑量組與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083），觀察組與陽性藥對照組、低劑量組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。見表1。

2.2 4組改良Rankin量表評分比較 用藥后，4組改良Rankin量表評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。觀察組、陽性藥對照組、低劑量組分別與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083）;觀察組與陽性藥對照組、低劑量組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。見表2。

2.3 4組中醫(yī)證候療效比較 用藥后，4組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。兩兩比較：觀察組與其他3組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083）;陽性藥組、低劑量組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083）;陽性藥組與低劑量組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。見表3。

2.4 4組單項中醫(yī)癥狀療效比較 用藥后，4組間比較單項中醫(yī)癥狀，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。觀察組主癥下肢不遂、口舌歪斜、舌強言謇或不語、偏身麻木和次癥頭痛、頭暈、唇色紫暗，與安慰劑比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083）;主癥口舌歪斜、舌強言謇或不語、偏身麻木和次癥頭暈、唇色紫暗，與陽性藥對照組和低劑量組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <;0.0083）。陽性藥組主癥下肢不遂、舌強言謇或不語、偏身麻木和次癥唇色紫暗，與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083）。低劑量組主癥下肢不遂、口舌歪斜、舌強言謇或不語、偏身麻木和次癥頭暈、唇色紫暗，與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083）。

2.5 4組Barthel指數(shù)評分比較 用藥后，4組Barthel指數(shù)、Barthel指數(shù)改善及變化率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。觀察組、陽性藥對照組、低劑量組Barthel指數(shù)及Barthel指數(shù)改善與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083），觀察組、陽性藥對照組及低劑量組之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.0083）。Barthel指數(shù)變化率僅觀察組、陽性藥對照組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.0083）。見表4。

2.6 安全性評價 本次臨床試驗共發(fā)生不良事件9例（3.18%），其中觀察組2例均為用藥后尿白細(xì)胞異常，低劑量組2例，分別為手指割傷和肝功輕度異常，陽性藥對照組患者1例發(fā)生肝功能異常，安慰劑組4例，分別為網(wǎng)織紅細(xì)胞異常，白細(xì)胞計數(shù)異 常，尿白細(xì)胞異常，紅細(xì)胞計數(shù)異常、血紅蛋白異常和凝血酶原時間異常。患者不良反應(yīng)發(fā)生均與用藥無關(guān)，且無需特殊干預(yù)可自行恢復(fù)。4組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。

3 討論

腦梗死是中老年人常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點，嚴(yán)重降低患者的生命質(zhì)量[9-12]。腦梗死恢復(fù)期是指腦梗死后2周至6個月，這一時期患者腦梗死病情一般趨于穩(wěn)定，多數(shù)腦梗死患者的臨床癥狀尚未完全消失，在恢復(fù)期積極治療和康復(fù)對于改善患者生命質(zhì)量、減少后遺癥的發(fā)生具有積極意義。但目前對于腦梗死的治療主要針對急性期及一二級預(yù)防，對于腦梗死恢復(fù)期及后遺癥期的關(guān)注較少，國際國內(nèi)都沒有成熟的方案和指南。中醫(yī)藥在腦梗死恢復(fù)期的應(yīng)用較為廣泛且效果顯著，具有較好的臨床研究價值。

注射用血塞通（凍干）主要成分是三七總皂苷，三七總皂苷是中藥三七的主要生理活性成分。三七為五加科人參屬植物的干燥根，性甘，微苦，溫，具有活血化瘀、消腫止痛、滋補強壯的功效，故注射用血塞通（凍干）的功能主治為活血祛瘀、通脈活絡(luò)?，F(xiàn)代藥理研究[13-15]表明，三七總皂苷通過抑制血小板活性、促進纖維蛋白原活性及清除氧自由基等機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。研究結(jié)果[16-18]表明，三七總皂苷能夠通過降低血栓的濕重達(dá)到抑制血栓的作用。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可抑制血小板聚集、舒張腦血管、改善紅細(xì)胞變形能力、改善缺血區(qū)的微循環(huán)等。以上藥理研究均表明，三七總皂苷對于腦梗死后神經(jīng)功能損傷、缺血區(qū)微循環(huán)障礙等均具有改善作用，可見注射用血塞通改善腦梗死恢復(fù)期患者癥狀證據(jù)充分。

本研究采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照臨床研究，以行業(yè)公認(rèn)中西醫(yī)量表作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)，以臨床廣泛應(yīng)用的燈盞細(xì)辛注射液作為陽性對照藥，研究結(jié)果表明，注射用血塞通（凍干）改善腦梗死（恢復(fù)期）（瘀血阻滯證）患者中醫(yī)臨床證候療效確切，高劑量注射用血塞通組能有效改善患者的中醫(yī)證候，療效優(yōu)于陽性對照燈盞細(xì)辛注射液及安慰劑，提高了患者的生命質(zhì)量;低劑量組與陽性對照燈盞細(xì)辛注射液改善患者中醫(yī)證候療效相當(dāng)，但療效優(yōu)于安慰劑。NIHSS評分、Barthel指數(shù)及改良Rankin評分方面，注射用血塞通組較其他各組均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是分值的改變較其他組具有優(yōu)勢。臨床安全性評價方面，臨床不良反應(yīng)為輕度不良反應(yīng)，無嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。因此，在腦梗死恢復(fù)期瘀血阻滯證的臨床治療中，注射用血塞通（凍干）安全有效。

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