老年胰腺癌的化學(xué)治療

唐笑妍，姜翀弋

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科，上海200040

根 據(jù)2018年GLOBOCAN （https：／ ／www. uicc.org／news／global-cancer-data-globocan-2018）統(tǒng)計(jì)，胰腺癌在世界上常見(jiàn)癌癥中排名第11 位，年新增病例458 918 例，死亡432 242 例（占所有癌癥死亡的4.5%）［1］。胰腺癌是美國(guó)男性（僅次于肺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌）和女性（僅次于肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌）癌癥死亡的第四大常見(jiàn)原因［2］。SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，胰腺癌確診的中位年齡為70 歲，年齡＜54 歲的患者僅占11%［3］。目前，外科根治手術(shù)仍是胰腺癌唯一的治愈性手段［4］。但只有不到20%的患者確診時(shí)能夠接受手術(shù)治療，且手術(shù)后的5年生存率僅為8%～11%［5］。因此，化學(xué)治療是胰腺癌綜合治療中的重要部分。以吉西他濱為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療是胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可使3年生存率提高至20%～35%［6-7］。近年來(lái)的ACCORD-11 研究與MPACT 研究發(fā)現(xiàn)FOLFIRINOX方案或AG （白蛋白紫杉醇-吉西他濱）方案的療效較吉西他濱方案更有優(yōu)勢(shì)［8-9］。然而，對(duì)于老年胰腺癌患者而言，如何權(quán)衡化療帶來(lái)的生存獲益與化療相關(guān)毒副作用導(dǎo)致的期望壽命縮短是臨床實(shí)踐中始終面臨的兩難選擇。因此，本文就老年胰腺癌患者的化療選擇做一綜述。

1 老年可切除胰腺癌術(shù)后輔助治療

與單獨(dú)手術(shù)相比，手術(shù)后接受輔助化療的患者能獲得更長(zhǎng)的總生存時(shí)間（overall survival， OS）。ESPAC-1［10］是首個(gè)證明術(shù)后輔助化療有利于延長(zhǎng)胰腺癌患者生存的研究。該研究中接受輔助化療患者的中位OS 為20.1 個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的15.5 個(gè)月，且2 組的生存質(zhì)量沒(méi)有明顯差異。ESPAC-1 納入的患者年齡為34～82 歲，其中≥65 歲的患者占62%，但未按年齡進(jìn)行分層分析。CONKO-001 研究比較了術(shù)后使用吉西他濱輔助化療與單純手術(shù)者的生存情況。結(jié)果顯示，術(shù)后行6 個(gè)月吉西他濱輔助化療的患者在無(wú)病生存期（disease-free survival， DFS）（13.4 個(gè)月vs6.7 個(gè)月）、5年生存率（20.7%vs10.4%）和OS （22.8個(gè)月vs20.2 個(gè)月）方面顯著優(yōu)于單純手術(shù)患者，多因素分析結(jié)果提示65 歲以上患者同樣能夠從術(shù)后輔助化療中獲益［11］。ESPAC-4 研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用吉西他濱相比，術(shù)后輔助化療采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案能使患者的OS 由25.5 個(gè)月延長(zhǎng)至28.0 個(gè)月。進(jìn)一步的分層研究顯示不同年齡階段的患者均能從聯(lián)合治療中獲益，其中＜65 歲患者的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio， HR）為0.82，≥65 歲患者的HR 為0.81。但聯(lián)合治療組的毒性反應(yīng)是單藥組的3 ～4 倍，其中聯(lián)合治療組共報(bào)告608 例毒性增加事件，占總研究人群的63%；而單藥治療組僅有481 例毒性增加事件（占54%）［6］。由于擔(dān)心化療的不良反應(yīng)，臨床實(shí)踐中老年患者接受術(shù)后輔助治療的比例往往低于年輕患者。杜克大學(xué)的研究顯示，65 歲以下胰腺癌患者接受輔助化療的比例為69%，而75 歲以上患者僅為30%［12］。其原因可能與老年患者術(shù)后需要更長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間有關(guān)。近年來(lái)，腹腔鏡與機(jī)器人技術(shù)在胰腺腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用，一定程度上減輕了手術(shù)創(chuàng)傷，使患者術(shù)后能更快地恢復(fù)，有助于提高老年患者的輔助化療率［13-14］。

2 老年交界可切除胰腺癌的新輔助治療

現(xiàn)有指南與共識(shí)均推薦對(duì)于交界可切除胰腺癌患者采用新輔助化療以延長(zhǎng)生存期。Barbas 等［12］回顧性分析杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受胰十二指腸切除術(shù)的203 例胰腺癌患者，按年齡65 歲與75 歲為界分為3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然老年患者的伴隨疾病更多，但接受新輔助治療的比例與年輕患者相同。Miura 等［15］以75 歲為界，分析老年交界可切除胰腺癌患者接受新輔助治療的情況。結(jié)果顯示2／3 的老年患者能夠完成包括新輔助治療與根治手術(shù)在內(nèi)的完整預(yù)定治療方案，該比例與年輕患者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（67%vs73%）。多因素分析顯示未能完成新輔助治療的相關(guān)因素包括腫瘤分期較晚、治療后CA199 水平繼續(xù)升高以及查爾森合并癥指數(shù)≥6，而年齡并非影響治療完成度的相關(guān)因素。進(jìn)一步分析老年患者新輔助治療后未能繼續(xù)接受根治手術(shù)的原因時(shí)發(fā)現(xiàn)，半數(shù)老年患者由于化療相關(guān)并發(fā)癥而導(dǎo)致未能接受根治手術(shù)，而年輕患者未能手術(shù)的原因則主要與新輔助治療期間疾病進(jìn)展有關(guān)［15］。老年患者接受新輔助化療同樣能獲得更好的生存獲益。Cooper 等［16］報(bào)道的153 例70歲以上接受新輔助化療的患者中，74 例（48%）完成所有新輔助化療療程并接受根治手術(shù)者的中位OS 可達(dá)33.8 個(gè) 月。Satoi 等［17］也發(fā)現(xiàn)接受新輔助化療的80～90歲的交界可切除胰腺癌患者中位OS 可達(dá)37.3個(gè)月，遠(yuǎn)高于直接手術(shù)患者的19.8 個(gè)月。Oba 等［18］按年齡70 歲與75 歲為界將交界可切除胰腺癌患者分為3 組，經(jīng)新輔助化療后，3 組患者可獲得相似的切除率。雖然≥75 歲患者的OS 低于＜70 歲組（17.6 個(gè)月vs23.6 個(gè)月）與70 ～74 歲組（17.6 個(gè)月vs18.0 個(gè)月），但多因素分析顯示年齡并非影響OS 的關(guān)鍵因素。

AG 與FOLFIRINOX 方案是目前最為推薦的新輔助治療方案，但考慮到更大的用藥強(qiáng)度與毒副作用，F(xiàn)OLFIRINOX 方案在臨床實(shí)踐應(yīng)用中應(yīng)更為審慎［19］。FOLFIRINOX 方案能比AG 方案獲得更高的腫瘤退縮分?jǐn)?shù)（tumor regression score， TRS）以及更少的淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)，亞組分析顯示年齡不是TRS 以及淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)的影響因素［20］。需要注意的是，老年患者接受新輔助化療后出現(xiàn)體力狀況下降并不表明治療失敗，而僅是審慎選擇后續(xù)手術(shù)治療的參考依據(jù)［15］。

3 老年局部晚期與轉(zhuǎn)移性胰腺癌的轉(zhuǎn)化化療

Macchini 等［21］證明聯(lián)合化療對(duì)老年晚期胰腺癌患者是安全可行的，且能取得良好獲益。將105 例基線特征相同的70 歲以上老年轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者分為3 組，分別采用吉西他濱或卡培他濱單藥、AG 方案以及4 藥聯(lián)合（吉西他濱、順鉑、卡培他濱加nab-紫杉醇／表阿霉素／多西紫杉醇）方案。單藥組的中位年齡78歲，其中84% 的患者行為狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky Performance Status， KPS）≥80 分；AG 組中位年齡77 歲，88%的患者KPS≥80 分；4 藥聯(lián)合組中位年齡73 歲，93%患者KPS≥80 分。結(jié)果顯示，4 藥聯(lián)合組的中位OS （14.2 個(gè)月）顯著優(yōu)于單藥組（7.9 個(gè)月）或AG 組（11.7 個(gè)月）。排除肺轉(zhuǎn)移患者后， ＜75 和≥75 歲患者的OS 在單藥組（6.4 個(gè)月vs5.6 個(gè)月）與AG 組（12.3 個(gè)月vs11.1 個(gè)月）中均無(wú)顯著差異。該研究表明，老年患者多藥的聯(lián)合化療同樣能夠顯著延長(zhǎng)老年晚期胰腺癌患者的生存期。Maréchal 等［22］的研究也發(fā)現(xiàn)接受化療的晚期胰腺癌患者中，＜70 歲與≥70 歲患者的OS 沒(méi)有顯著差異。

FOLFIRINOX 方案雖然毒副作用大，但在晚期胰腺癌中的生存獲益也明顯優(yōu)于吉西他濱。2011年的ACCORD-11 研究納入年齡＜75 歲且東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分≤1 分的患者，對(duì)年齡的分層分析發(fā)現(xiàn)，采用FOLFIRINOX 方案的患者中， ＞65 歲者發(fā)生3 ～4 級(jí)毒性反應(yīng)事件33 例（68.8%），≤65 歲者發(fā)生3 ～4 級(jí)毒性反應(yīng)事件93 例（75.6%）。表明年齡并非晚期胰腺癌患者應(yīng)用FOLFIRINOX 方案發(fā)生毒副作用的決定因素［8］。Baldini 等［23］納入了42 例70 歲以上的晚期胰腺癌患者，予以FOLFIRINOX 方案治療后，中位OS為11.6 個(gè)月，12 個(gè)月生存率52.6%，結(jié)果與ACCORD-11 研究類(lèi)似，但該研究中有更高比例的老年患者需要減少初級(jí)劑量（66.0%）。Mizrahi 等［24］發(fā)現(xiàn)≥75 歲的晚期胰腺癌患者接受改良FOLFIRINOX （modified FOLFIRINOX， mFOLFIRINOX）方案的生存結(jié)果和毒性反應(yīng)與ACCORD-11 的研究結(jié)果相似。mFOFIRINOX 中的5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑分別為2 400、150、75 mg／m2，亞葉酸鈣維持標(biāo)準(zhǔn)劑量。其中位OS 為11.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存為3.7 個(gè)月，45.8%的患者出現(xiàn)了3 ～4 級(jí)不良反應(yīng)。這表明在接受多藥聯(lián)合化療的老年晚期胰腺癌患者中，通過(guò)適當(dāng)?shù)臏p少劑量同樣能夠使老年患者從中獲益［8，23-24］。

4 小結(jié)

胰腺癌是一種全身性疾病，單純的手術(shù)治療很難使患者真正獲益。對(duì)經(jīng)過(guò)適當(dāng)選擇的老年胰腺癌患者而言，無(wú)論輔助、新輔助或轉(zhuǎn)化化療均能使患者獲得與年輕人相似的預(yù)后結(jié)果。因此，年齡并非決定是否化療的關(guān)鍵因素。聯(lián)合化療方案的治療效果優(yōu)于單藥治療，但老年患者使用聯(lián)合化療方案時(shí)有必要對(duì)藥物進(jìn)行一定的減量，以減少化療相關(guān)不良反應(yīng)。未來(lái)應(yīng)更加關(guān)注如何系統(tǒng)地對(duì)老年胰腺癌患者身體狀況進(jìn)行更為精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)評(píng)估，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師與患者更好地權(quán)衡化療帶來(lái)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。