隊列研究在冠狀動脈性心臟病中醫(yī)臨床研究中的應用

陳怡，顧耘，潘露茜

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院老年科，上海200032

冠狀動脈性心臟?。╟oronary heart disease， CHD）是指由于冠脈管腔狹窄或阻塞，引起心肌缺血、壞死而引發(fā)的心臟疾?。?］。調(diào)查顯示，我國60 歲以上人群CHD 患病率為2. 78%，城市居民CHD 死亡率為120.18／10 萬［2］。CHD 屬于中醫(yī)“胸痹”范疇，其臨床表現(xiàn)最早見于《靈樞·五邪》?！督饏T要略》提出“胸痹”的病名，指出陽微陰弦是其關(guān)鍵病因病機，上焦陽氣虧虛則下焦陰寒水飲乘勢上侵，導致胸陽遏阻，不通則痛。目前CHD 的中醫(yī)臨床研究多采用隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）［3-4］，但當患者需同時服用多種藥物，或進行長時間隨訪觀察時，RCT的實施較為困難。隊列研究是一種基于“現(xiàn)實”的觀察性研究方法，實施過程中無需進行盲法及隨機設(shè)計，不僅允許患者個體化用藥和服用多種藥物，還能進行長時間的隨訪觀察。因此，隊列研究在以整體觀念、辨證論治為特點的中醫(yī)藥臨床研究中更具一定優(yōu)勢。通過隊列研究進行診療大數(shù)據(jù)分析，能相對全面、真實、準確地記錄CHD 的病情演變過程，有利于終點事件的觀察，可以成為高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)［5］。本文僅就隊列研究在CHD 中醫(yī)臨床研究中的應用作一概述。

1 病因病機

中醫(yī)認為CHD 發(fā)病與情志、飲食、年邁體虛或寒邪內(nèi)侵有關(guān)。輕者多為心陽不振，陰寒水飲上乘，阻滯氣機；重者痰阻血瘀，心脈痹阻，發(fā)為胸痹；病延日久，又耗氣傷陽，致心陽虛衰，寒痰凝絡(luò)。老年人年邁體弱，腎氣自半，精血衰退，多以本虛為主，可兼夾痰濁、氣滯和瘀血，使胸陽失運，心脈阻滯而致病。曲丹［6］對454 例穩(wěn)定期CHD 患者的個人史、體質(zhì)特征、癥狀體征、辨證分型、理化檢查指標和臨床治療用藥等進行多因素分析，認為“瘀毒”是CHD 急性發(fā)作的主要原因，盡早活血解毒對于中醫(yī)藥防治急性心血管事件有重要意義。Gao 等［7］發(fā)現(xiàn)血瘀、毒證和氣虛是CHD 重要的證候因素，與穩(wěn)定型CHD 演變及復發(fā)性心血管事件的發(fā)生有強烈的相關(guān)性。基于“絡(luò)風內(nèi)動”的回顧性研究表明，風邪為患最易侵襲心絡(luò)，與氣虛血瘀型CHD 密切相關(guān)，基于此“益氣活血、祛風通絡(luò)”是其重要治則［8］。另有研究顯示，血清骨保護素、血清骨保護素及其配體的比值與CHD 陽氣虛衰證和氣滯血瘀證存在一定相關(guān)性［9］。

2 中醫(yī)證候分析

中醫(yī)倡導個體化治療，因證立法，隨法選方，據(jù)方施治。多中心、前瞻性隊列研究［10］顯示，CHD 中醫(yī)證型以本虛標實為主，本虛可見腎氣虛、肝腎陰虛、心氣虛、氣虛、腎陽虛以及心氣虛合腎氣虛；標實多為血瘀和痰濁。在不同病程階段CHD 也會出現(xiàn)不同的證型，辨證正確與否會影響患者癥狀的改善及遠期預后，因此了解CHD 不同階段的常見證型十分重要。王傳池［11］對21 361 例CHD 疾病前階段（代謝綜合征）、疾病早期及平臺階段（穩(wěn)定期CHD）、疾病波動階段（急性冠脈綜合征）、圍手術(shù)階段（經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)／冠狀動脈旁路移植術(shù)）以及疾病終末階段（CHD 心力衰竭）患者進行中醫(yī)證型演變規(guī)律分析。結(jié)果顯示疾病前階段、早期及平臺階段、波動階段均以“痰瘀相兼”最為多見，而疾病終末階段最常見的證候是“氣虛血瘀”。通過雙向性隊列研究對CHD 患者證型進行歸納整理后發(fā)現(xiàn)，冠脈血運重建術(shù)后患者中醫(yī)證候包括痰瘀互結(jié)、氣滯血瘀、氣陰兩虛兼血瘀、氣郁痰郁以及心血瘀阻［12］。CHD 屬本虛標實之證，以氣血陰陽虧虛為本，寒凝、血瘀、痰濁、氣滯為標，結(jié)合現(xiàn)代研究結(jié)果又衍生出瘀毒和絡(luò)風等。CHD 病程較長，易反復發(fā)作，在疾病發(fā)展過程中可形成多種復合證候。若失治誤治，可進展為“真心痛”，甚則“旦發(fā)夕死、夕發(fā)旦死”，因此臨床上必須結(jié)合癥狀體征，辨明證候之順逆重危，從而分析用藥。

3 療效評價

Chen 等［13］對1 042 例CHD 患者前瞻性隨訪1年發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)標準化藥物治療的基礎(chǔ)上服用中藥湯劑、中成藥或復方顆粒劑，穩(wěn)定型心絞痛患者Ⅱ級終點事件發(fā)生率較西醫(yī)組減少了5.25%（P＜0.05）。林煥鋒［14］認為參術(shù)冠心顆粒對CHD 患者西雅圖心絞痛問卷的軀體活動受限程度、穩(wěn)定狀態(tài)維持度、滿意程度維持度及認知程度維持度方面均有所改善。也有學者［15］發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加服荷丹片，能降低老年CHD 患者血運重建術(shù)后總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平（均P＜0.001），且安全性良好。而在減少心絞痛發(fā)作頻次和持續(xù)時間（Z= 2. 613，P=0.009）、提高心電圖療效（Z=2.335，P=0.02）及改善中醫(yī)證候（Z=3.623，P＜0.01）方面，西藥聯(lián)合中藥熱奄包外敷對慢性穩(wěn)定型心絞痛陰寒凝滯證患者的療效均較單純西醫(yī)治療好［16］。回顧性隊列研究顯示，急性心肌梗死患者通過口服愈梗通瘀湯，能減少6 個月內(nèi)腦卒中的發(fā)生率（6.52%vs28.57%，P=0.015），以及因急性心血管疾病和心律失常等引起的再入院率（19.57%vs47.37%，P=0.033）［17］。通過上述研究不難發(fā)現(xiàn)，無論是口服中成藥還是中藥湯劑對CHD的長期預后、癥狀改善和生活質(zhì)量等方面都有著較好的療效。

4 預防效果評價

雙向性隊列研究顯示，有良好運動習慣者心血管疾病發(fā)病率低于無運動習慣者，且隨著年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍和基線收縮壓水平上升，心血管疾病的發(fā)病率會增加［18］。血壓長期處于130 ～139／80 ～89 mmHg和高血壓人群心血管疾病的發(fā)病風險是血壓＜130／80 mmHg 人群的近3 倍［19］。即使睡眠時間正常，老年人較差的睡眠質(zhì)量也會增加CHD 患病風險［20］；而對于＜50 歲的人群而言，習慣性打鼾會增加CHD 發(fā)病率［21］。因此，健康飲食、多運動、關(guān)注血壓水平以及監(jiān)測呼吸睡眠，有助于預防CHD 的發(fā)生。鄭文光［22］隨訪了313 例出院后口服中成藥或中藥湯劑的CHD 患者，認為中藥暴露強度是腦卒中（OR=0.544，P=0.002）和急性心血管疾病再入院（OR=0.731，P= 0. 001）的相關(guān)因素，中醫(yī)藥治療能減少CHD 并發(fā)癥的發(fā)生。于美麗［23］對CHD 心絞痛患者隨訪半年后發(fā)現(xiàn)，冬季再入院的18 例患者中貼敷組1例、對照組17 例（x2=28.440，P＜0.001），提示“冬病夏治”三伏貼對預防CHD 患者冬季心絞痛發(fā)作有一定療效。在西醫(yī)標準化用藥的基礎(chǔ)上服用益氣活血中藥，能降低Caprini 血栓風險評估量表評分、D-二聚體及纖維蛋白原降解物水平（均P＜0.01），有利于改善急性心肌梗死患者的臨床癥狀，預防靜脈血栓栓塞的發(fā)生［24］。CHD 三級預防研究顯示，長期服用復方丹參滴丸能有效減少心源性死亡的發(fā)生（OR=0.140，P=0.001），改善心肌梗死患者的預后，降低血運重建的風險［25］。

5 藥物經(jīng)濟學研究

我國CHD 的患病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢，不僅嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，還給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔［26］。為探究中藥在治療CHD 上的經(jīng)濟優(yōu)勢，張學斌等［27］對全國47 家醫(yī)院的1 493 例穩(wěn)定性心絞痛患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合丹蔞片相較于單純西醫(yī)常規(guī)治療單位效用成本更低。對653 例CHD 患者心血管終點事件進行Kaplan-Meier 分析發(fā)現(xiàn)，長期、規(guī)律使用中醫(yī)藥治療對血運重建術(shù)后CHD 患者的遠期生存狀態(tài)有顯著改善作用，患者僅需在冬春季服用中藥即可，充分證實了中醫(yī)藥在治療CHD 治療中的簡、便、效、廉［28］。鄭學芳［29］認為內(nèi)科保守治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）在降低長期不良心血管事件發(fā)生率上并無優(yōu)勢，且手術(shù)成本較高，而中西醫(yī)結(jié)合治療CHD 穩(wěn)定性心絞痛較單純西醫(yī)治療效果更優(yōu)，同時能減少心血管事件的發(fā)生率。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在縮短住院時間、減少硝酸鹽總劑量及小類費用（檢查費用、手術(shù)費用和治療費用等）上，均較單純西醫(yī)治療組效果更優(yōu)［30］。

6 小結(jié)

RCT 在實施過程中多采用雙盲的形式，研究對象需要較高的依從性，對于隨訪時間長、樣本量大的臨床試驗難以實施且無法解決個體化問題。此外，隨機方法應用不當、缺乏對患者生活質(zhì)量評價指標以及難以進行長期終點結(jié)局的隨訪等也都是RCT 在中醫(yī)藥臨床研究過程中存在的問題［31］，因此中醫(yī)藥臨床研究需要方法學上的創(chuàng)新。隊列研究是一種觀察性研究方法，在循證醫(yī)學證據(jù)等級金字塔中屬二類證據(jù)，僅次于RCT。根據(jù)研究對象進入隊列時間及終止觀察時間的不同，可分為前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究和雙向隊列研究。采用多因素分析嚴格設(shè)計的隊列研究可最大限度減少臨床治療中的干擾因素，適用于慢性疾病中醫(yī)臨床診療的長期隨訪觀察。近幾年隊列研究在CHD 病因病機研究、中醫(yī)證候分析、臨床療效評價、三級預防和藥物經(jīng)濟學方面的應用均有所涉及，但文獻數(shù)量相對較少，缺乏大樣本的數(shù)據(jù)分析，尚在起步階段，有待于推廣應用。此外，隊列研究在實施過程中存在隨機分組、樣本量過少、失訪率較高、隨訪不充分和缺失數(shù)據(jù)處理不當?shù)葐栴}，需要科研工作者進一步加強理論學習和實踐操作，從而提高隊列研究在中醫(yī)藥臨床研究中的文獻質(zhì)量水平。

現(xiàn)階段CHD 的西醫(yī)治療主要包括內(nèi)科治療（抗血小板、抗凝和抗心肌缺血等）以及外科治療（PCI 和冠狀動脈旁路移植術(shù)）［32］，但普遍存在抗血小板藥物抵抗、PCI 術(shù)后無復流、患者長期預后無改善、癥狀不能完全緩解等問題［33-34］，而吸煙史和右冠狀動脈病變可能會引起老年CHD 患者支架內(nèi)再狹窄［35］。中醫(yī)認為CHD 的病因病機主要涉及血瘀、毒、痰、虛和絡(luò)風。針對CHD 進展過程中出現(xiàn)的不同復合證型，中醫(yī)提倡活血化瘀解毒及化痰通絡(luò)之法，全方位、多靶點綜合調(diào)理，形成了規(guī)范的診療模式，在防治CHD 及其并發(fā)癥、減少終點事件的發(fā)生上有很好的療效，適合長期隨訪觀察，且經(jīng)濟成本也相對更低。CHD 除了并發(fā)惡性心律失常、心肌梗死、心力衰竭等疾病，也有研究顯示部分患者會出現(xiàn)焦慮或抑郁情緒。抑郁癥一方面是CHD 的獨立危險因素，另一方面也會導致CHD 預后不佳［36］。中醫(yī)主要從養(yǎng)心、疏肝、形神調(diào)和等方面綜合治療“雙心疾病”［37］，但尚未開展大規(guī)模研究。今后在完善CHD 中醫(yī)臨床隊列研究的同時，建立一套系統(tǒng)的“雙心疾病”診療方案，實現(xiàn)身、心同治，值得進一步深入探索。