妊娠合并肺高血壓的管理和治療

杜珊珊 文莉 黃瑋

肺高血壓(PH)是一種由肺小動脈進行性重構(gòu)導致肺血管阻力持續(xù)增高的惡性疾病，最終可導致右心衰竭和死亡，被稱為心血管系統(tǒng)的“癌癥”[1]。而妊娠合并PH更為危重，嚴重者難以耐受妊娠期間及分娩期血流動力學變化，易發(fā)生PH危象、急性重癥右心衰竭等，導致胎兒發(fā)育異常，母胎死亡風險急劇增高，死亡率可高達30%～56%[2]。國內(nèi)外指南均建議PH患者應嚴格避孕、禁忌妊娠，及進行避孕咨詢。而臨床中，妊娠合并PH患者并不罕見，約1/3在妊娠期間才得以診斷，也有很多患者診斷PH后仍強烈要求繼續(xù)妊娠，這是導致孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。如何科學管理妊娠合并PH患者，改善其預后，是目前臨床上頗為復雜、棘手及亟待解決的重點和難題。

一、妊娠合并PH的診斷標準和分級

妊娠合并PH的診斷標準主要參考非妊娠期間PH的診斷標準：在海平面、靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導管測量平均肺動脈壓力(mPAP)≥25 mmHg、肺小動脈楔壓(PAWP)≤15 mmHg、肺血管阻力(PVR)>3 Wood單元(WU)[3]。右心導管檢查為有創(chuàng)檢查，臨床上妊娠期間更多采用無創(chuàng)、方便的超聲心動圖，通過測量三尖瓣反流峰值流速估算肺動脈收縮壓(PASP)，將PASP≥40 mmHg作為診斷PH的標準，40～49 mmHg為輕度PH，50～79 mmHg為中度PH，≥80 mmHg為重度PH。但該劃分標準在國際上并未得到統(tǒng)一，部分文獻中PASP≥70 mmHg即為重度PH[4]。

WHO修訂的妊娠合并心血管疾病風險評估系統(tǒng)中，將任何原因引起的妊娠合并PH均列為Ⅳ級，即妊娠禁忌。如果繼續(xù)妊娠，孕產(chǎn)婦死亡率及胎兒并發(fā)癥極高，因此國內(nèi)外指南均不建議PH患者妊娠。而我國妊娠合并心臟病診治專家共識認為輕度PH患者為Ⅲ級，可以繼續(xù)妊娠，但需肺血管?？圃\治中心及多學科團隊合作評估、密切隨訪觀察患者情況[5]。

二、妊娠合并PH的危害

女性在正常妊娠期由于性激素等作用，體內(nèi)可發(fā)生一系列適應性的血流動力學改變，如血容量增加、平均動脈壓及全身血管阻力下降、心排出量增加。如果是合并未糾正的先天性心臟病，右向左分流增加，進一步加重缺氧。PH累及肺血管和心臟，合并妊娠時通常會進一步惡化。尤其在妊娠中期和晚期，當血容量逐漸增加時，肺血管病變限制了適應血容量和心輸出量增加的能力，隨時可能出現(xiàn)急性右心衰竭、低血壓、呼吸衰竭甚至死亡。此外妊娠時機體處于高凝狀態(tài)，容易形成血栓甚至栓塞，增加不良結(jié)局事件。右心衰竭所引起的心輸出量不足、低氧血癥是造成胎兒生長發(fā)育不足甚至死亡的主要原因。流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限、低體重兒、新生兒窒息和新生兒死亡在妊娠合并PH中常見，發(fā)生率可高達20%[4]。

三、妊娠合并PH預后的影響因素

影響孕產(chǎn)婦及胎兒預后的因素較多，如PH原發(fā)病因及嚴重程度、WHO心功能分級、低氧血癥、妊娠次數(shù)、分娩時機、分娩方式、缺鐵性貧血等均提示與患者預后密切相關(guān)[6-10]，但目前尚無強烈循證醫(yī)學證據(jù)支持該結(jié)論。

四、妊娠合并PH的臨床管理和治療

目前妊娠合并PH的治療措施有限，治療目的為改善臨床癥狀、血流動力學、預后及提高運動耐量。

1.孕前管理：目前指南指出PH患者屬于禁忌生育人群，應避免妊娠。在孕前已診斷出PH的女性患者應采取有效避孕措施避免生育，做好產(chǎn)前咨詢和風險評估。

2.治療性流產(chǎn)：妊娠合并PH屬高危妊娠。在PH靶向治療時代，妊娠合并PH患者死亡率仍高達25%[11]。因此，只要診斷明確均建議盡快早期終止妊娠。一旦決定終止妊娠，應綜合評估終止妊娠最佳時機和方式。

3.妊娠期管理

(1)多學科團隊評估及妊娠期監(jiān)測：對于一般情況良好且繼續(xù)妊娠意愿強烈的PH患者建議轉(zhuǎn)診至PH?？浦行?，并成立由PH?？?、產(chǎn)科、新生兒科、麻醉科、重癥醫(yī)學科等組成的多學科團隊，評估其病情、PH嚴重程度及妊娠情況等，制定個體化診療和隨訪方案，包括隨診內(nèi)容、PH靶向藥物治療方案、終止妊娠的最佳方式和時機等。加強妊娠期監(jiān)測，定期產(chǎn)檢是減少孕產(chǎn)婦及新生兒不良事件的有效手段[9]。監(jiān)測內(nèi)容包括患者癥狀、心功能分級、氨基末端腦鈉肽(BNP)前體(NT-proBNP)或BNP、PASP、血氧飽和度、胎心監(jiān)護及胎兒B超等。監(jiān)測頻率建議每月1次，在妊娠中晚期建議增加監(jiān)測頻率，警惕不良事件的發(fā)生。特別是妊娠晚期，監(jiān)測頻率可提高至每周2～3次。

(2)一般治療：①避免勞累、感染及緊張、疼痛等不良刺激，限鹽，囑患者盡量采取左側(cè)臥位。并采取適當氧療，建議維持氧飽和度>92%。②容量管理：過多或過少的血容量均對患者不利，容量管理尤為重要。利尿劑可用于妊娠全程以防治右心衰竭。利尿劑的使用首選呋塞米，應避免孕婦使用螺內(nèi)酯。妊娠期使用利尿劑應格外小心，不僅要關(guān)注體重、電解質(zhì)、腎功能等指標，防止利尿不足，還應關(guān)注胎兒及孕婦羊水情況，防止過度利尿所致胎盤供血不足等。③抗凝：應根據(jù)不同病因和風險進行針對性抗凝治療。抗凝藥物的選擇需根據(jù)疾病類型、孕周、母體出血風險、藥物致畸作用等綜合考慮[12]。抗凝治療首選低分子肝素，但在圍產(chǎn)期建議改為普通肝素，以便在需要時迅速停藥。華法林可穿過胎盤，導致胎兒華法林綜合征，因此不建議在妊娠時使用。目前關(guān)于新型口服抗凝劑(如達比加群、利伐沙班)的循證醫(yī)學證據(jù)較少，暫不推薦。④補鐵：對于妊娠合并PH患者應常規(guī)檢測血清鐵，一旦缺鐵，應及時補充。首選口服鐵劑，如不能耐受，可改為靜脈注射。目前不建議常規(guī)補鐵，因為母體鐵過量會加劇妊娠期間炎癥的不利影響，導致胚胎畸形和死亡[13]。⑤運動療法：適量的運動訓練已被證明可以改善心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病)患者的心肺功能、運動耐量和生活質(zhì)量。建議妊娠合并PH患者適度進行有氧運動，鍛煉心肺功能[14]。

(3)PH靶向藥物：近年來，妊娠合并PH患者靶向藥物應用更加受到重視，有研究顯示，在一般治療基礎(chǔ)上加用PH靶向藥物可使孕產(chǎn)婦死亡率下降[12]。目前適用于妊娠合并PH靶向治療的藥物主要包括3類：前列環(huán)素類、5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)及鈣通道阻滯劑(CCBs)[15]。①CCBs：CCBs在妊娠期間被認為是安全的。對于急性肺血管反應試驗陽性PH患者建議使用，可改善其預后[16]。硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平為最常用藥物。②前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動劑：目前可用于PH治療的前列環(huán)素類藥物主要有3種：依前列醇、伊洛前列素及曲前列尼爾。WHO心功能分級Ⅳ級或Ⅲ級伴嚴重右心室功能損傷證據(jù)患者，建議使用腸外前列腺素。而對于WHO心功能分級Ⅲ級但右心功能尚存患者，建議使用霧化吸入前列腺素類藥物[15]。對于癥狀急性惡化患者，建議靜脈使用前列環(huán)素類藥物。對于重度PH患者，建議至少產(chǎn)前3個月開始使用前列環(huán)素類藥物，產(chǎn)后繼續(xù)使用，以更好維持血流動力學穩(wěn)定。應該認識到，孕前使用前列環(huán)素類藥物可能是反映患者病情更嚴重的一項指標。即使靜脈使用前列環(huán)素類藥物，孕產(chǎn)婦死亡率可能仍然很高。③PDE5i：首選西地那非，其不良反應小[17]。他達那非在妊娠合并PH中應用較少，但有研究顯示其可改善胎兒生長受限的圍產(chǎn)期結(jié)局[18]。

(4)外科治療：妊娠晚期合并嚴重PH極有可能發(fā)展為重癥右心衰竭，可以通過手術(shù)如房間隔造口術(shù)最大程度降低右心負荷。嚴重PH和嚴重血流動力學不穩(wěn)定患者可在產(chǎn)后接受心肺移植[19]。此外體外膜肺氧合(ECMO)也可用于嚴重PH和嚴重血流動力學不穩(wěn)定患者[20-21]。不過ECMO僅作為PH移植或康復的橋梁，并不是最終的治療手段。但目前認為，對于妊娠合并PH患者應盡量避免妊娠期的手術(shù)治療。

(5)終止妊娠或分娩的時機/方式：目前最佳分娩時機和方式尚無明確定論。關(guān)于終止妊娠的時機應強調(diào)個體化，根據(jù)孕周、母胎狀況及疾病進展情況等綜合考慮。若患者一般情況差，不能耐受繼續(xù)妊娠，或出現(xiàn)胎兒窘迫，應隨時終止妊娠；若患者病情穩(wěn)定，可待胎兒發(fā)育至32～34周后終止妊娠，但需密切監(jiān)測患者和胎兒發(fā)育及安危狀況。總之，孕周數(shù)越大，圍生期孕產(chǎn)婦和胎兒并發(fā)癥越多[8]。此外，建議有計劃地分娩，緊急分娩也是導致不良結(jié)局的因素之一。

終止妊娠的方式需根據(jù)患者病情嚴重程度和血流動力學等綜合考慮。對于心功能良好、宮頸條件成熟、有條件盡快結(jié)束第二產(chǎn)程者可經(jīng)陰道分娩，以避免麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷等帶來的循環(huán)系統(tǒng)負擔，但在分娩過程中需嚴密監(jiān)測生命體征及做好助產(chǎn)助娩準備。對于緊急情況、心肺功能較差或有明確剖宮產(chǎn)指征者可選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠，且手術(shù)麻醉方式以硬膜外麻醉為最佳選擇。硬膜外麻醉可有效鎮(zhèn)痛且避免全身血流動力學的急劇改變;全身麻醉可能因氣管插管造成肺部感染、氣道壓異常、肺小動脈壓力增高等加重PH病情[22]。

4.術(shù)中管理:手術(shù)期間應常規(guī)監(jiān)測心率、血氧飽和度、中心靜脈壓和血壓以避免由于缺氧、高碳酸血癥和酸中毒所導致肺血管收縮和右心功能惡化的情況。

產(chǎn)科常規(guī)將縮宮素用于產(chǎn)后止血，但對于妊娠合并PH患者容易造成血流動力學不穩(wěn)定，最終誘發(fā)肺高壓危象。因此對縮宮素的使用應謹慎，對于病情較輕者在血流動力學監(jiān)測情況下可小劑量子宮體注射。

5.產(chǎn)后管理:妊娠合并PH患者產(chǎn)后易出現(xiàn)各種并發(fā)癥如右心衰竭、低氧、出血、感染、血栓栓塞等，此階段也是患者死亡的高風險期，其死因主要為心力衰竭、休克及血栓栓塞性疾病[4]。產(chǎn)后短時間內(nèi)約800～1000 ml液體回到體循環(huán)，加重母體心臟負擔，建議患者產(chǎn)后轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護室接受血流動力學監(jiān)測，必要時采取機械支持。此外，應建議患者進行避孕，再次妊娠風險極高。避孕方法可以采用僅含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育環(huán)或永久避孕。不推薦含雌激素的避孕方法，會增加血栓形成風險及加重肺血管病變。

五、結(jié)語

妊娠合并PH的病理生理機制復雜，病死率較高，對于該類患者的管理和治療尚缺乏足夠明確的經(jīng)驗。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及多學科管理團隊的組建，妊娠合并PH的死亡率及其他不良結(jié)局事件發(fā)生率逐漸下降。但總體母嬰結(jié)局仍很不理想。目前指南仍建議PH患者避免妊娠，需加強避孕教育，若一旦妊娠應強烈建議及時治療性終止。對于不愿終止妊娠的患者，為了保證妊娠合并PH患者的母嬰安全、降低患者死亡率，需綜合心功能、輔助檢查及檢驗等指標，聯(lián)合多學科團隊進行個體化評估，加強妊娠期監(jiān)測，爭取早期識別危險因素、早期明確診斷、早期進行針對性治療，以達到控制病情、減慢進展、改善預后的效果。