非酒精性脂肪性肝病與慢性腎臟病的相關(guān)性研究進(jìn)展

蔡士銘 李月紅

隨著飲食習(xí)慣的改變，肥胖、糖尿病人群逐年增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率也隨之升高。越來(lái)越多流行病學(xué)證據(jù)表明NAFLD是慢性腎臟病(CKD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NAFLD和CKD常與肥胖、高血壓和2型糖尿病等伴存，NAFLD與CKD相互影響。NAFLD與胰島素抵抗、遺傳易感因素相關(guān)，當(dāng)出現(xiàn)代謝性疾病引起肝臟脂肪變性、炎癥和肝細(xì)胞腫脹時(shí)，可導(dǎo)致非酒精性單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，晚期肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[1]。NAFLD是心血管疾病(CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，與CVD發(fā)病率、全因死亡率和生活質(zhì)量下降風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[3]。

一、NAFLD與CKD的共同發(fā)病機(jī)制

流行病學(xué)研究證據(jù)表明超過(guò)1/3的NAFLD患者有腎功能受損[4]，NAFLD患者的腎功能受損程度與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。NAFLD是代謝綜合征在肝臟損害的表現(xiàn)，高血糖、高血壓、高脂血癥等可導(dǎo)致微血管和大血管損害，也是CKD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。與非NAFLD患者相比，NAFLD患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)較低且容易合并蛋白尿，排除高血壓、糖尿病、肥胖等因素后，NAFLD是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

NAFLD與CKD共同發(fā)病機(jī)制包括代謝綜合征、胰島素抵抗、脂代謝異常等。高血糖時(shí)胰島素促進(jìn)新生脂肪合成，胰島素抵抗可引起游離脂肪酸異位沉積于非脂肪組織及脂聯(lián)素水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島素抵抗引起的高胰島素血癥可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮收縮，腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致腎臟損傷[4]。胰島素抵抗引起的脂代謝紊亂及炎癥反應(yīng)可損傷腎臟足細(xì)胞，引起蛋白尿及腎功能下降。

研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與胎球蛋白-A是NAFLD的重要影響因素[6]。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，有抗炎、增加胰島素敏感性等作用。肝臟中的脂聯(lián)素可避免肝糖原及脂肪異位生成。胎球蛋白-A可以抑制脂聯(lián)素合成、促進(jìn)胰島素抵抗[6]。NAFLD患者胎球蛋白-A水平升高和脂聯(lián)素水平降低與胰島素抵抗作用增加有關(guān)，為促進(jìn)CKD發(fā)生的因素之一。NAFLD患者內(nèi)臟肥胖和異位脂肪堆積增加，血漿中非酯化脂肪酸濃度增加，在高胰島素血癥期未能充分抑制非酯化脂肪酸的濃度，引起肝巨噬細(xì)胞激活[7]。肝巨噬細(xì)胞激活及肝臟炎癥可致炎癥細(xì)胞因子釋放增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加及氧化應(yīng)激等作用，導(dǎo)致CKD風(fēng)險(xiǎn)升高[8]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及脂聯(lián)素也是CKD重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，脂聯(lián)素可通過(guò)AMPK激活維持腎臟足細(xì)胞的功能穩(wěn)定，NAFLD和CKD有共同的促炎和促進(jìn)疾病進(jìn)展的機(jī)制[9]。

二、NAFLD與CKD相關(guān)性的研究進(jìn)展

NAFLD和CKD的相關(guān)性除了代謝綜合征、脂代謝異常及胰島素抵抗等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，腸道菌群紊亂、腸功能障礙、血小板激活、衰老及遺傳因素亦參與其中。

1.腸道微生態(tài)作用：腸道微生態(tài)在CKD和NAFLD發(fā)病中均發(fā)揮重要作用[10-11]。腸道微生態(tài)紊亂導(dǎo)致革蘭陰性菌、腸道通透性、次級(jí)膽汁酸和腎毒素增加，增加了NAFLD和CKD風(fēng)險(xiǎn)[12]。腸道微生物群產(chǎn)生的毒素(如三甲胺、甲酚和吲哚等)可通過(guò)炎癥、氧化應(yīng)激引起腎、肝和心血管損害[13]。厭氧菌包括類桿菌屬、乳桿菌屬、腸桿菌屬、雙歧桿菌屬，特別是艱難梭菌對(duì)酪氨酸和苯丙氨酸的代謝可增加甲酚的產(chǎn)生。大腸桿菌能代謝色氨酸產(chǎn)生吲哚，在肝臟中代謝成吲哚硫酸鹽[14]。NAFLD患者腸道微生態(tài)和膽汁酸代謝之間存在復(fù)雜的相互作用，初級(jí)膽汁酸沒(méi)有在空腸中重新吸收，進(jìn)入回腸和結(jié)腸，并被腸道微生物水解酶和脫羥化酶修飾，產(chǎn)生次級(jí)次級(jí)膽汁酸，腸道菌群紊亂時(shí)膽汁酸的代謝改變加重了NAFLD的進(jìn)展[12]。

2.血小板激活作用：代謝綜合征、NAFLD和CKD均可伴有血脂異常，富含甘油三酯的脂蛋白(如極低密度脂蛋白)水平升高是血小板激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。隨著腎功能惡化，抗氧化保護(hù)因子(如Klotho蛋白)隨之減少[15]，氧化應(yīng)激作用增加血小板活性，血小板被激活時(shí)釋放多種促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子α顆粒和致密顆粒，通過(guò)激活肝臟星狀細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝病的進(jìn)展。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)Klotho蛋白能保護(hù)CKD小鼠免受硫酸吲哚誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化[16]。因此，氧化應(yīng)激、腸道生物失調(diào)、肝源性富含甘油三酯的脂蛋白增加及血小板激活都為CKD和NAFLD共性因素。

3.年齡及基因因素：隨著年齡增加，Klotho蛋白減少，血管鈣化、內(nèi)膜增生、動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)均增加[17]。老年NAFLD患者CKD的風(fēng)險(xiǎn)較高，與肥胖、Klotho蛋白減少和血管鈣化有關(guān)[18]。PNPLA3 rs738409多態(tài)性與NAFLD相關(guān)[19]，經(jīng)活檢證實(shí)的217例中國(guó)成人NAFLD患者中，PNPLA3GG基因型與CKD風(fēng)險(xiǎn)、蛋白尿增加有關(guān)[20]。肝竇周細(xì)胞中高表達(dá)rs738409的G等位基因?qū)δI臟有直接的不良影響，可促進(jìn)腎纖維化和腎小球硬化[21]。

綜上，NAFLD患者多合并糖尿病、高血壓及代謝綜合征等，NAFLD可通過(guò)氧化應(yīng)激、胰島素抵抗及脂代謝異常等參與CKD的進(jìn)展，影響因素包括腸道菌群紊亂、炎癥狀態(tài)、腸功能障礙和血小板激活等，PNPLA3基因型可用于識(shí)別NAFLD發(fā)生的易感性，NAFLD為CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NAFLD患者需評(píng)估CKD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。