基于fMRI的慢性疼痛腦功能成像研究方法與進(jìn)展

羅朝干 林敏 陳嘉珊 李思瑢 田曼曼

310000浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（林敏）

310000浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院（田曼曼）

慢性疼痛作為一種常見(jiàn)病癥，因其病因復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作、療效難以持久，嚴(yán)重影響患者身心健康［1-2］。準(zhǔn)確的疼痛測(cè)量有助于早期診斷、病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)和療效評(píng)價(jià)，是提高慢性疼痛治療療效的關(guān)鍵?；诠δ艽殴舱癯上窦夹g(shù)（fMRI）的相關(guān)研究證明，疼痛可致大腦血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，量化分析變化數(shù)據(jù)，并與患者自我報(bào)告的疼痛程度相對(duì)照，可客觀評(píng)價(jià)患者的臨床疼痛狀態(tài)，從而為療效評(píng)估提供參考依據(jù)。

1 fMRI原理及靜息態(tài)fMRI

fMRI通過(guò)血氧水平依賴(lài)（BOLD）成像檢測(cè)血流相關(guān)的大腦信號(hào)變化。疼痛發(fā)生時(shí)腦血管總血容量和細(xì)胞總體氧消耗量增多不同步，導(dǎo)致局部氧合血紅蛋白增加，脫氧血紅蛋白相對(duì)減少，區(qū)域T2 MR信號(hào)強(qiáng)度相對(duì)增加。慢性疼痛患者常采用靜息態(tài)fMRI，即在掃描期間保持靜止和清醒狀態(tài)，并探測(cè)其自發(fā)的波動(dòng)BOLD信號(hào)。

2 fMRI主要的研究方法

2.1 低頻振幅（ALFF） ALFF利用BOLD-fMRI信號(hào)中的自發(fā)性低頻波動(dòng)，計(jì)算并量化BOLD信號(hào)的區(qū)域強(qiáng)度。ZHANG等［3］發(fā)現(xiàn)慢性腰痛患者在前扣帶回（ACC）、中央前回/中央后回、中央旁小葉/運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)的ALFF增加；而疼痛在短期加重會(huì)使默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）中的ALFF降低；其中，內(nèi)側(cè)前額葉皮層/右側(cè)ACC的ALFF變化與疼痛強(qiáng)度變化呈負(fù)相關(guān)。張川等［4］認(rèn)為左島葉、右顳下回/梭狀回、雙側(cè)基底節(jié)、后扣帶回（PCC）、右側(cè)初級(jí)感覺(jué)/運(yùn)動(dòng)皮層的ALFF平均值與疼痛程度存在正相關(guān)性。這其中的差異可能與興趣區(qū)的選取有關(guān)，且ALFF方法不可避免受到生理性噪聲的影響［5］，這也是其結(jié)論的可靠性及實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性反復(fù)受到質(zhì)疑的主要原因。通過(guò)參考以往研究參數(shù)對(duì)慢性頸性疼痛患者進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者組確實(shí)存在一些復(fù)雜的ALFF變化：如ACC/PCC的ALFF值增高，而雙側(cè)基底節(jié)、海馬旁回、丘腦及右側(cè)小腦部分區(qū)域ALFF值減低（相關(guān)研究［6］認(rèn)為海馬旁回、小腦的ALFF顯著下降與認(rèn)知功能障礙疾病密切相關(guān)）。島葉的ALFF變化則表現(xiàn)為多樣性，通過(guò)進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，島葉ALFF減低的患者其疼痛的視覺(jué)模擬量表值（VAS）較低，且疼痛于檢查時(shí)趨于緩解；而ALFF升高的患者，多處于疼痛加重或發(fā)作狀態(tài)且VAS分較高。表明患者處于疼痛期或緩解期的檢測(cè)，可導(dǎo)致相關(guān)結(jié)果存在差異。因此，疼痛會(huì)導(dǎo)致島葉ALFF信號(hào)的改變，而島葉ALFF信號(hào)改變的方式和程度，可有助于判斷患者的疼痛狀態(tài)或程度。

2.2 局部一致性（ReHo） ReHo用于測(cè)量自發(fā)性大腦活動(dòng)的區(qū)域同步化，能衡量時(shí)間序列上多個(gè)體素的相似性，值越大則局部區(qū)域信號(hào)越相似，反之則一致性越低。WANG等［7］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（ITN）患者組ReHo值下降的區(qū)域在左側(cè)小腦、右側(cè)海馬旁回和左側(cè)杏仁核，而ReHo增加則發(fā)生在右側(cè)顳下回、右側(cè)丘腦、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)中央前回和中央后回；提示ITN患者疼痛處理中樞的運(yùn)動(dòng)相關(guān)、疼痛感知、疼痛調(diào)節(jié)的相應(yīng)腦區(qū)存在局部同步性損傷；其中左側(cè)中央前后回ReHo與患者VAS評(píng)分正相關(guān)（r=0.54；P=0.002）。YUAN等［8］研究發(fā)現(xiàn)，ITN患者在小腦、扣帶皮層、顳葉、殼核、枕葉、邊緣葉、楔前葉、島葉、內(nèi)側(cè)和額上回等腦區(qū)均表現(xiàn)出明顯的ReHo和低頻振幅率（fALFF）［9］（局部ALFF與全腦ALFF的比例）異常；且不同腦區(qū)ReHo值與VAS值總體呈正相關(guān)。其中島葉和扣帶回參與組成“疼痛矩陣”，在相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［10］中觀察到其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)參與鎮(zhèn)痛過(guò)程；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［11］發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病模型大鼠的前島葉和前扣帶皮質(zhì)活動(dòng)增加，與結(jié)直腸腫脹所致疼痛的嚴(yán)重程度正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)其在疼痛過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2.3 功能連通性（FC） FC表示兩個(gè)腦區(qū)BOLD信號(hào)時(shí)間序列間的相關(guān)性。其中，一種研究方法是在有功能異?；蛐杼接懙哪X區(qū)并設(shè)定種子，與其他腦區(qū)實(shí)施時(shí)間序列相關(guān)性分析，進(jìn)而篩出功能上相關(guān)（即FC增強(qiáng)）的腦區(qū)（如，種子點(diǎn)選為中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)，對(duì)無(wú)先兆偏頭痛患者行全腦功能連接的研究［12］）。另一種基于獨(dú)立成分分析［13］，通過(guò)借助各像素坐標(biāo)間的空間聯(lián)系進(jìn)行多變量分析，將BOLD信號(hào)分解成多個(gè)空間獨(dú)立成分和混合矩陣，以不同的腦功能網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)其中不同的獨(dú)立成分，混合矩陣中時(shí)間序列信息則對(duì)應(yīng)腦功能網(wǎng)絡(luò)在時(shí)間橫軸上的變化。有研究［14］還提出改進(jìn)的兩級(jí)獨(dú)立分量分析方法，并證實(shí)在穩(wěn)態(tài)和瞬態(tài)分析均實(shí)用。

涂毅恒等［15］通過(guò)大樣本試驗(yàn)研究慢性腰痛患者的在不同頻率狀態(tài)下的FC變化，發(fā)現(xiàn)短期疼痛加重會(huì)改變腹側(cè)外側(cè)核和中央后回以及DMN之間的連接；作為慢性疼痛病理基礎(chǔ)的丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)可能在高頻狀態(tài)中有所反映，而在低頻狀態(tài)中被調(diào)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致疼痛趨向于慢性化發(fā)展。這一結(jié)論與此前BALIKI等［16］研究認(rèn)為伏隔核和前額葉皮質(zhì)間初期出現(xiàn)較高的連通性預(yù)示疼痛持續(xù)相類(lèi)似，提示皮質(zhì)紋狀體通路FC的增多可能是從急性疼痛過(guò)渡到慢性疼痛的一個(gè)指標(biāo)。根據(jù)疼痛所致這些腦區(qū)的FC改變，可以反映患者的疼痛時(shí)間，也可以預(yù)測(cè)疼痛的發(fā)展趨勢(shì)。

2.4 體素-鏡像同倫連接（VMHC） VMHC研究體素內(nèi)固有的功能連接，觀察兩側(cè)大腦半球中空間對(duì)稱(chēng)、起源相同、功能相近的神經(jīng)元組織自發(fā)生理活動(dòng)在時(shí)間上的相似度。VMHC值減低則表示兩側(cè)鏡像腦區(qū)在疾病狀況下的協(xié)調(diào)和溝通存在異常。ZHANG等［17］研究慢性腰腿痛（cLBLP）患者VMHC的改變，發(fā)現(xiàn)cLBLP患者顳下回、顳上回、基底神經(jīng)節(jié)、額中回和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的VMHC減低，其敏感性和特異性均較高；通過(guò)與臨床疼痛程度評(píng)估及感覺(jué)試驗(yàn)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的VMHC值與VAS分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)性；而基底神經(jīng)節(jié)的VMHC值與cLBLP患者右手的兩點(diǎn)辨別覺(jué)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)（ρ=-0.446，P=0.033）；提示cLBLP患者存在半球間的協(xié)調(diào)紊亂能在VMHC上體現(xiàn)，而VMHC的變化又與其疼痛程度相關(guān)。這表明VMHC是一種有用和敏感的疼痛篩查方法，也能部分反映疼痛程度。

3 小結(jié)與展望

島葉是關(guān)于慢性疼痛研究中多見(jiàn)的活躍腦區(qū)之一［18］，與疼痛強(qiáng)度、預(yù)期和焦慮等負(fù)面情緒有關(guān)，在疼痛的感受、定位中起重要作用，前島葉皮質(zhì)還是共情疼痛的核心回路［19］。島葉區(qū)域的活動(dòng)性異常，提示慢性疼痛引發(fā)了機(jī)體疼痛辨識(shí)以及內(nèi)外感覺(jué)加工的異常［20］。島葉和扣帶回扮演了“疼痛矩陣”的核心部分［21］，與疼痛強(qiáng)度的感知和認(rèn)知功能、自我平衡、情緒反應(yīng)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)有關(guān)；前外側(cè)核/后外側(cè)核是丘腦的主要體感覺(jué)核，主要向中央后回/中央旁小葉投射體感覺(jué)和在認(rèn)知功能中發(fā)揮重要的作用；DMN提供靜息狀態(tài)下的活動(dòng)支撐，比如維持意識(shí)、警覺(jué)、語(yǔ)義處理和社會(huì)認(rèn)知、情景記憶等，參與多種行為的相關(guān)活動(dòng)，包括壓力、焦慮和復(fù)雜信息的整合，有研究［22］報(bào)道，DMN連接變化與患者當(dāng)前的臨床疼痛間存在顯著相關(guān)性。這些腦區(qū)在疼痛過(guò)程所呈現(xiàn)的不同功能改變，與疼痛強(qiáng)度或疼痛狀態(tài)的程度相關(guān)，表明慢性疼痛不僅是一種不悅的疼痛感受和體驗(yàn)，也是一種復(fù)雜的病理性機(jī)制，可影響涉及疼痛、負(fù)性情緒、記憶、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)等多個(gè)腦區(qū)的功能狀態(tài)，并可在不同的fMRI序列上體現(xiàn)。而基于fMRI的多模態(tài)腦功能成像技術(shù)則采用多角度、多模式的研究方法，充分揭示相應(yīng)腦區(qū)不同的信號(hào)改變，并根據(jù)關(guān)鍵腦區(qū)各種不同的信號(hào)異常，通過(guò)與患者臨床指標(biāo)如疼痛時(shí)間、疼痛性質(zhì)、疼痛強(qiáng)度以及伴隨的功能紊亂、結(jié)構(gòu)改變等相結(jié)合分析，以量化的形式客觀評(píng)估患者的疼痛狀態(tài)、情緒改變，并分析其相關(guān)性，有助于進(jìn)一步探索慢性疼痛病人的治療方案、療程選擇和預(yù)后評(píng)估。

此外，隨著近年來(lái)磁共振波譜和磁共振細(xì)胞標(biāo)記技術(shù)［23］在有關(guān)代謝和疼痛生物標(biāo)志物研究中的逐漸進(jìn)展，探索神經(jīng)成像技術(shù)揭示慢性疼痛的發(fā)生及緩解機(jī)制，校驗(yàn)和開(kāi)發(fā)新的疼痛干預(yù)方法將成為趨勢(shì)，并結(jié)合大數(shù)據(jù)科學(xué)的最新發(fā)展，特別是機(jī)器學(xué)習(xí)［24］、人工智能在臨床診療和研究中的應(yīng)用及普遍，將機(jī)器學(xué)習(xí)算法與神經(jīng)成像或行為分析相結(jié)合，必將從發(fā)生機(jī)制和應(yīng)用研究上促進(jìn)對(duì)慢性疼痛的理解，從而進(jìn)一步提高慢性疼痛評(píng)估的特異性和準(zhǔn)確性。