催產素在冠心病發(fā)生與進展中的潛在調節(jié)作用

沈翀 黃進宇

310006杭州市第一人民醫(yī)院（黃進宇）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）簡稱冠心病，作為重要心血管疾病之一，同時也是發(fā)達國家及發(fā)展中國家人群的主要死因之一，一直影響著全球人類的生命健康［1］。冠心病的主要病因為冠狀動脈粥樣硬化，其病理機制主要是動脈內膜的脂質沉積、泡沫細胞聚集形成脂紋、平滑肌細胞移行、粥樣斑塊形成等。在血管內粥樣斑塊形成的基礎上出現斑塊破裂致斑塊內出血、血栓形成、鈣化所致血管腔狹窄、阻塞等，對應心肌進一步缺血壞死，引起不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死等稱為急性冠脈綜合征（ACS）。催產素是一種內源性神經肽激素，靜脈注射催產素會引起強烈子宮平滑肌收縮，目前被廣泛應用于臨床引產與產后止血［2］。近年來，催產素對心血管系統穩(wěn)態(tài)的調節(jié)作用被進一步研究［3］。本文對相關研究進行綜述。

1 催產素的概述

催產素作為一種9個氨基酸組成的功能性多肽，由下丘腦室旁核和視上核產生，并在垂體后葉釋放［4］。催產素主要通過與靶器官的催產素受體（OTR）結合發(fā)揮各種生物效應。OTR是一種I類型G蛋白偶聯受體［5］，廣泛存在于生殖系統、神經系統、心血管系統等［6］。OTR通過位于跨膜結構域和細胞外結構域內的殘基與催產素結合，繼而激活G蛋白使其活化，產生三磷酸肌醇和甘油二酯。三磷酸肌醇觸發(fā)胞內Ca2+釋放，同時甘油二酯活化蛋白激酶C，從而產生一系列具有細胞特異性的反應如促進子宮平滑肌收縮、刺激泌乳、調節(jié)社會心理功能等作用。催產素在刺激子宮平滑肌收縮的同時，會對分娩母體產生較多積極影響，其中包括使其減輕疼痛恐懼和壓力、在一定程度上促進未來母親與嬰兒的互動和聯系［7］。同時，催產素可刺激乳腺腺泡周圍的乳腺肌上皮細胞收縮，使乳汁從腺泡噴射到乳腺原發(fā)導管從而起到刺激分泌乳汁的作用［8］。另一方面，催產素在調劑社會心理功能發(fā)揮重要作用。催產素從神經垂體終端釋放到血液和大腦的不同區(qū)域，不僅能增加母親與嬰兒的親密聯系與歸屬感，且可以幫助應對壓力或社會刺激［9］。同時，催產素在父母與子代之間的親屬關系的建立中起重要作用［10］。催產素在心血管系統中，可通過結合心房內OTR釋放心房利鈉肽，降低全身血管容量進而減輕心臟負荷［11］。同時，內源性催產素可增強心肌缺血/再灌注預處理的心臟保護效果，從而減少心肌梗死面積［12］。卡貝催產素作為一種人工OTR激動劑，因其子宮收縮特性和相對安全的副作用使其成為最常用的引產或助產藥物之一，是預防和治療產后子宮出血的一線藥物［13］。近年來，鼻內使用催產素因其給藥途徑相比靜脈用藥更加方便而越來越多地被提及，這可能是未來治療應用中更可取和更實用的途徑［14］。

2 催產素與高血壓

高血壓是影響冠心病、腦血管病變、腎臟疾病的高危因素。雖然目前對于高血壓的控制包括多種降壓藥物的單藥、多藥聯合運用，生活方式干預等，而血壓控制不穩(wěn)定的情況仍普遍存在。長期的高血壓、血壓波動會引起冠狀動脈硬化、血管內皮損傷等。催產素與心臟中的受體結合刺激心肌細胞釋放心房利鈉肽，使血管舒張，減少心臟容量負荷，減低收縮力，進而降低動脈血壓。同時，在人類阻塞性睡眠呼吸暫停的模型中，鼻內催產素應用增加阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩乃吆粑l率，減少夜間阻塞性事件持續(xù)時間進一步防止阻塞性睡眠呼吸暫停癥相關高血壓的發(fā)生［15］。然而，在對于聯合使用血管緊張素及催產素的大鼠實驗中，催產素可能以劑量依賴的方式加速腎臟損害的進展［16］。這提示在高血壓患者中催產素的應用需謹慎。

3 催產素與糖尿病

糖尿病是一組以高血糖為特征、影響多個器官的慢性代謝性疾病。對于糖尿病患者，長期的血管并發(fā)癥是與糖尿病患者和胰島素抵抗狀態(tài)相關患者死亡的主要原因。有研究表明，需要降血糖治療的＞30歲糖尿病患者，無論性別與糖尿病類型，其心血管風險與既往有心肌梗死的非糖尿病患者相當［17］。因此，血糖的有效控制對于預防及治療冠心病有不可忽視的作用。相關研究證明，催產素在一定程度上促進心肌細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞攝取葡萄糖［18］。另一項實驗表明，因催產素基因被敲除而先天性缺乏內源性催產素的實驗小鼠最終表現出葡萄糖耐量受損、胰島素敏感性降低，同時會表現出遲發(fā)性肥胖且有升高血糖的趨勢［19］。這在一定程度上表明，先天性缺乏催產素的個體可能引起代謝紊亂及糖尿病的發(fā)生。同時，MOHAN等通過實驗證實胰島β細胞中OTR的表達，催產素能夠通過與細胞上的OTR結合來調控胰島β細胞活動［20］。此外，Klement等對29例受試健康男性實行鼻內催產素干預，隨后對其進行口服葡萄糖耐量試驗測量糖耐量參數，結果顯示，與安慰劑組相比，催產素引起胰島β細胞反應顯著增加，胰島素和C肽濃度的早期升高，從而提高葡萄糖耐量［21］。同時，有研究認為，一定水平的催產素能增加胰島細胞的肌醇磷酸鹽水平刺激誘導胰島素釋放從中樞、外周兩種途徑刺激胰島素的分泌，進一步起到調控血糖水平的作用［22］。

4 催產素與肥胖

身體質量指數（BMI）是衡量人體胖瘦程度及是否健康的一個常用指標。25.0≤BMI＜30 kg/m2的人群被衡量為超重，BMI≥30 kg/m2被定義為肥胖，BMI ≥40 kg/m2則被定義為病態(tài)肥胖。超重和肥胖被認為是動脈粥樣硬化、2型糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、腦梗死和心肌梗死的主要危險因素之一，這些因素均與心血管疾病密切相關［1］。催產素作為一種具有改善肥胖功能的藥物，有望限制肥胖的進展，甚至可能預防肥胖的發(fā)生，這將有助于降低全球冠心病的患病率。雖然催產素對肥胖產生保護作用的機制尚不完全清楚，然而，目前一些實驗提供了重要線索。在缺乏OTR的雄性小鼠模型中，與相同食量及運動量野生型小鼠相比，OTR缺乏小鼠易在成年期表現出肥胖［23］。另有研究表明，注射催產素的實驗大鼠顯著減少其食物攝入量與體重增長［24］，這可能是與催產素放大了后腦神經元處理的胃腸道飽食信號的攝食抑制作用、減少食物尋求行為和尋食動機有關［25］。同時，在一項對肥胖患者的隨機實驗，結果顯示，鼻內使用催產素組表現出明顯的體重減輕，同時患者血低密度脂蛋白與總膽固醇水平相比安慰劑組更低［26］。上述實驗數據，為催產素調節(jié)體重、控制肥胖，對未來催產素調節(jié)冠心病的發(fā)生及預防提供了一個新的解釋。

5 催產素與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）是指一種脂肪和/或纖維物質在動脈內膜層的堆積，經時間積累形成粥樣斑塊的過程，其過程與血管內皮損傷、炎癥趨化、脂質顆粒黏附沉積有關。目前普遍認為，低密度脂蛋白（LDL）是粥樣硬化啟動的重要因子［27］。作為一種慢性炎癥性病變，AS與炎癥反應密切相［28］。核因子κB（NF-κB）是一組轉錄因子家族，其調節(jié)大量的基因參與重要的生理過程，其中包括生存、炎癥和免疫反應等［29］。近年來較多研究表明，催產素在抑制炎癥反應方面具有一定的積極作用。在成年雄性大鼠飲食中添加L-蛋氨酸主動增加氧化應激和血管炎癥以誘導大鼠主動脈粥樣硬化的模型中，同時添加和不添加1 mg/（kg·d）的外周催產素處理，結果顯示催產素處理組與僅用L-蛋氨酸處理的大鼠相比，血漿超敏C反應蛋白和與白細胞介素-6水平更低，主動脈內NF-κB p65蛋白免疫組化檢測示蛋白水平更低。由此可見，催產素可能是通過抑制NF-κB通路蛋白抑制炎癥反應的發(fā)生［30］。此外，細胞因子（cytokines）如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等，有介導白細胞在斑塊內聚集黏附、刺激平滑肌細胞移行等作用［31］。實驗數據表明，催產素能夠減少M1來源巨噬細胞中TNF-α的分泌，這可能是催產素減輕或延遲動脈粥樣硬化發(fā)作的多種方式之一［31］。有實驗結果顯示，內源性催產素水平與育齡肥胖女性LDL水平呈負相關，認為催產素在抑制育齡婦女肥胖相關的代謝紊亂方面發(fā)揮重要作用［32］。一定水平的催產素能夠減輕氧化低密度脂蛋白誘導的內皮炎癥反應和人單核細胞與人腦微循環(huán)血管內皮細胞的黏附，一定程度上抑制血管內皮斑塊的生成及惡化［33］。然而，在乳牛模型中，對泌乳期尼利拉維水牛注射外源性催產素后，與對照組相比，實驗組牛血LDL水平顯著升高［34］。這在一定程度上表明，內源性催產素參與代謝紊亂的調節(jié)，而外源性注射催產素作為代謝調節(jié)功能還有待進一步研究。

6 催產素與心肌損傷

心肌在缺血狀態(tài)下，心肌細胞由于能量代謝異常及微環(huán)境酸化而出現功能障礙，甚至凋亡、壞死。近年來，探索催產素對心臟損傷作用的實驗主要集中在對心肌缺血和梗死動物模型的治療上。KOBAYASHI等在日本雄性大白兔中誘導冠狀動脈閉塞30 min后行心肌再灌注的實驗結果中，取心肌缺血存活的40只實驗兔行催產素與0.9%氯化納溶液注射對照實驗，觀察顯示催產素處理后14天實驗兔心肌梗死范圍明顯縮小，左心室重構和功能也得到一定改善。催產素上調梗死區(qū)域的抗凋亡蛋白Bcl-2與血管內皮生長因子（VEGF）［35］。VEGF是血管生成和基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）的關鍵中介，MMP-1是一種分解間質膠原的內肽酶。VEGF和MMP-1共同產生抗纖維化和血管生成效應，這可能在一定程度上幫助梗死心肌愈合。一氧化氮（NO）在急性缺血狀態(tài)下，可直接作用于興奮收縮耦合、肌細胞的自主信號調節(jié)和線粒體呼吸，同時間接影響冠狀動脈張力調節(jié)、血栓形成、血管生成、增殖和炎癥特性［36］。有研究發(fā)現，催產素可通過Ca2+依賴機制從而從一連串反應最后促進產生NO［37］，NO 進一步通過多種途徑介導心臟缺血/再灌注保護，縮小梗死面積，改善預后。

7 小結

動脈粥樣硬化的主要危險因素包括高血壓、糖尿病、高血脂等。研究表明，催產素能夠延緩粥樣硬化進展，減輕體重，改善葡萄糖耐量，刺激分泌心房利鈉肽減輕心臟負荷，還能夠減輕肥胖的有害影響。催產素作為一種控制及調節(jié)冠心病發(fā)生與進展的方法，其效果可能優(yōu)于目前已現存的藥物治療方法。在未來對于冠心病的治療與預防中，催產素有望進一步改善動脈粥樣硬化的風險，拯救冠心病患者的生命。