原發(fā)性漿細(xì)胞白血病的分子生物學(xué)認(rèn)識(shí)及治療進(jìn)展

陳蕾妃

原發(fā)性漿細(xì)白血?。╬rimary plasma cell leukemia，pPCL）是漿細(xì)胞白血?。╬lasma cell leukemia，PCL）中的一種。PCL是一種較為罕見的惡性血液病，在歐洲的發(fā)病率約為0.04/10萬［1］，除pPCL之外，還有繼發(fā)性PCL（secondary plasma cell leukemia，sPCL）?；贙yle’s標(biāo)準(zhǔn)，外周血漿細(xì)胞絕對(duì)值＞2×109/L和/或循環(huán)克隆漿細(xì)胞＞20%可診斷為PCL，但Kyle’s標(biāo)準(zhǔn)目前還未得到前瞻性研究的驗(yàn)證，其發(fā)病率可能被低估［2］。pPCL診斷時(shí)白血病期已經(jīng)存在，而sPCL通常為復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）進(jìn)展而來，約60%的PCL患者為pPCL［3-5］。pPCL的預(yù)后差、死亡率高。近年來，該病分子生物學(xué)上的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以及治療上的進(jìn)展，使患者的生存時(shí)間得到了延長(zhǎng)。

1 臨床特征

pPCL的發(fā)病年齡為52～65歲，發(fā)現(xiàn)確診時(shí)一般為晚期，患者狀態(tài)較差，臨床常表現(xiàn)為嚴(yán)重貧血、感染、出血、高鈣血癥、腎損害等，約1/4的pPCL患者在診斷后1個(gè)月內(nèi)死亡，中位總生存期（overall survival，OS）為7個(gè)月［6-8］。由于骨髓浸潤(rùn)，pPCL會(huì)比MM更頻繁出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血和血小板減少癥，但溶骨性骨病變較MM少［9］。

2 分子生物學(xué)機(jī)制

免疫分型顯示，pPCL的循環(huán)漿細(xì)胞更多表達(dá)CD20、CD44、CD45、CD19、CD23、CD38、CD138、CXCR4，而 CD9、CD200、CD27、CD56、CD71、CD117和HLA-DR較少被檢測(cè)到。其中，CXCR4表達(dá)比例高于MM（73.1%VS.34.7%，P＜0.001），CD9、CD200 表達(dá)比例均低于 MM（40.7%VS.62.5%，P=0.028；33.3%VS.58.0%，P=0.021）［4，10-12］。

pPCL的染色體改變與MM相似，但頻率更高，且各核型改變發(fā)生比例不同。尤其是超二倍體較少，超二倍體通常被認(rèn)為是預(yù)后較好的標(biāo)志。相反，del13q、二倍體、涉及免疫球蛋白重鏈位點(diǎn)（IgH）的易位、del17p、復(fù)雜核型和1號(hào)染色體累及在pPCL中更常見。在pPCL的IgH易位中，t（11；14）和 t（14；16）易位比 t（4；14）頻繁［13-15］。13q 和 17p缺失、1q擴(kuò)增和t易位（14；16）的患病率高于MM［16］。

研究發(fā)現(xiàn)，一些基因的高表達(dá)趨勢(shì)與進(jìn)展性疾病和較差的OS相關(guān)。其中，有3個(gè)基因（CYB5D2，EDEM3和YIPF6）的表達(dá)下調(diào)與來那度胺和地塞米松治療的低應(yīng)答相關(guān)。另外，TP53的雙等位基因失活發(fā)生在pPCL的早期腫瘤發(fā)生過程中，并可能在治療產(chǎn)生耐藥和疾病侵襲過程中發(fā)揮重要作用［16］。LIONETTI等［17］在pPCL中與MM相比發(fā)現(xiàn)了一系列miRNA的改變（42個(gè)上調(diào)，41個(gè)下調(diào)）。一些定位于熱點(diǎn)改變區(qū)域的miRNA的表達(dá)與相應(yīng)位點(diǎn)的DNA拷貝數(shù)相關(guān)。四種miRNA（miR-49、miR-106b、miR-181a、miR-181b）的表達(dá)水平與較低的治療獲益相關(guān)，四種miRNA（miR-92a、miR-330-3p、miR-22、miR-146a）的表達(dá)預(yù)示著較差的預(yù)后［18］。總之，pPCL是高危遺傳事件的累積，使其治療耐藥和整體預(yù)后差。

3 預(yù)后

一項(xiàng)多中心研究對(duì)117例pPCL患者進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡（≥60歲）、血小板計(jì)數(shù)（≤100×109/L）和循環(huán)PCs（≥20×109/L）是有價(jià)值的預(yù)后參數(shù)，具備0、1或2～3個(gè)危險(xiǎn)因素的OS分別為46、27、12個(gè)月［19］。另外，高危細(xì)胞遺傳學(xué)、誘導(dǎo)治療反應(yīng)、TP53突變、LDH≥300 U/L、低白蛋白血癥、高鈣血癥、ECOG狀態(tài)、β2-微球蛋白和尿酸水平與pPCL的預(yù)后也相關(guān)［20-22］。

4 治療

4.1 造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植仍然是延長(zhǎng)pPCL患者OS的最有效方式。在JURCZYSZYN等［19］的研究中，117例pPCL患者有55例接受了自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，AuSCT），接受AuSCT治療患者的中位OS為35個(gè)月，未接受AuSCT患者的中位OS為13個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而在移植方式的選擇上，一項(xiàng)回顧性研究顯示，348例患者自體移植的結(jié)果優(yōu)于異體移植，3年總生存率為64%VS.39%。盡管同種異體移植的復(fù)發(fā)率較低，但治療相關(guān)的死亡率較高（41%VS.5%），抵消了同種異體移植相較于自體移植的優(yōu)勢(shì)［21］。同時(shí)，移植前的誘導(dǎo)治療以及移植后的維持治療可顯著延長(zhǎng)患者的生存期。一項(xiàng)前瞻性II期研究表明，在40例新診斷為pPCL、年齡≤70歲的患者中，在移植前使用硼替佐米、地塞米松聯(lián)合阿霉素或環(huán)磷酰胺方案治療可明顯改善無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）［22］。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受移植后維持治療患者的PFS更好（16.9個(gè)月VS.3.9個(gè)月，P=0.05），OS有改善的趨勢(shì)（31.8個(gè)月VS.16.1個(gè)月，P=0.07）［23］。另一項(xiàng)回顧性研究亦表明，38例pPCL患者（中位年齡為58歲）均接受基于硼替佐米的誘導(dǎo)方案，其中92%的患者同時(shí)接受硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物（沙利度胺或來那度胺）治療，此外有74%的患者接受了AuSCT，61%的患者接受維持治療；與未接受AuSCT的患者相較，接受AuSCT的患者PFS延長(zhǎng)（25個(gè)月VS.6個(gè)月，P=0.004），接受維持治療的患者與未接受維持治療的患者相較，AuSCT后的中位PFS（27個(gè)月VS.11個(gè)月，P=0.03）和OS（38個(gè)月VS.22個(gè)月，P=0.06）均延長(zhǎng)［24］。因此，以硼替佐米為主的化療方案聯(lián)合AuSCT加上移植后的維持化療可顯著提高療效，維持治療方案還包括雙次自體移植，自體移植后再進(jìn)行低強(qiáng)度同種異體移植。

4.2 蛋白酶體抑制劑 無論是前期誘導(dǎo)治療還是移植后的維持治療，不少文獻(xiàn)均推薦類蛋白酶體抑制劑硼替佐米為主的化療方案作為pPCL的一線治療［21-24］。意大利成人血液病工作組的一項(xiàng)回顧性研究首先報(bào)道了硼替佐米對(duì)于PCL療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）、完全緩解率（complete remission rate，CR）、2年OS以及PFS均優(yōu)于傳統(tǒng)化療［25］。另有一項(xiàng)前瞻性研究應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合化療方案，續(xù)貫馬法蘭或AuSCT，ORR 達(dá)69%，OS達(dá)36.3個(gè)月，證實(shí)了硼替佐米在治療pPCL上的療效［22］。2020年我國(guó)一項(xiàng)含46例pPCL患者的單中心研究表明，以硼替佐米為基礎(chǔ)治療患者的OS比非硼替佐米為基礎(chǔ)治療患者的OS明顯更長(zhǎng)（19個(gè)月VS.5 個(gè)月，P=0.019）［26］。

對(duì)硼替佐米耐藥的患者通常對(duì)卡非佐米或伊沙佐米有反應(yīng)。與硼替佐米不同，卡非佐米是一種不可逆的蛋白酶體抑制，而伊沙佐米是一種可口服的可逆的蛋白酶體抑制［27］。目前，還沒有卡非佐米或伊沙佐米聯(lián)合治療pPCL的相關(guān)研究，但這兩種藥物的聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)/難治性MM中的療效已得到了不少實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，比如卡非佐米、daratumumab和地塞米松［28-29］，卡非佐米、來那度胺和地塞米松［30］，依沙佐米、來那度胺和地塞米松［31］，苯達(dá)莫司汀、伊沙佐米和地塞米松［32］。

4.3 免疫調(diào)節(jié)劑 主要有來那度胺和沙利度胺，主要作用機(jī)制包括免疫調(diào)節(jié)、抑制新生血管形成和直接殺傷腫瘤細(xì)胞三個(gè)方面。一項(xiàng)II期試驗(yàn)收集了從2009至2011年新診斷的pPCL患者23例，進(jìn)行了包括四個(gè)周期的來那度胺聯(lián)合地塞米松（Rd）誘導(dǎo)，符合條件的患者接受干細(xì)胞移植，不符合條件的患者接受來那度胺維持治療，ORR為74%，VGPR為39%，PFS為14個(gè)月，OS為28個(gè)月［33］?，F(xiàn)在一般將免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑聯(lián)合化療方案應(yīng)用于pPCL的治療。

4.4 Bcl-2抑制劑 Venetoclax是一種高效、高選擇性的Bcl-2抑制劑，可以靶向抗凋亡蛋白，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。pPCL患者有50%存在t（11；14）易位，這與高Bcl-2表達(dá)有關(guān)，使得venetoclax成為治療這種侵襲性疾病的一種非常有前景的藥物。而且易位t（11；14）也可作為預(yù)測(cè)venetoclax敏感性的生物指標(biāo)。一項(xiàng)對(duì)66例復(fù)發(fā)/難治性MM患者進(jìn)行venetoclax單藥治療的1期臨床試驗(yàn)［34］表明ORR為21%（14/66），其中15%達(dá)到VGPR。在t（11；14）亞組中，ORR為40%（27/66），27%的患者實(shí)現(xiàn)VGPR，這些患者中有5種既往治療，其中46%（31/66）存在t（11；14）。venetoclax單藥和venetoclax、daratumumab及地塞米松聯(lián)合治療也曾被報(bào)道用于難治性pPCL，并取得良好的治療效果［35-36］。

4.5 單克隆抗體 CD38是MM免疫治療的重要靶點(diǎn)，其在pPCL中的高表達(dá)也為pPCL的靶向治療提供了一種新方向，目前有2種CD38單抗藥物（daratumumab和isatuximab）。Daratumumab聯(lián)合地塞米松、硼替佐米、來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者的有效性已通過臨床驗(yàn)證，且在同類型患者中使用daratumumab單藥治療的臨床試驗(yàn)也顯示了該藥物的高緩解率和較長(zhǎng)PFS［37-38］。daratumumab組合作為新診斷MM患者的一線治療已被批準(zhǔn)，其在pPCL治療上的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

4.6 Filanesib MM中驅(qū)動(dòng)惡性腫瘤的主要遺傳事件涉及IgH易位，IgH易位與包括細(xì)胞周期蛋白D基因在內(nèi)的幾種致癌基因并列。細(xì)胞周期蛋白D的過表達(dá)最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)這些細(xì)胞更容易受到分裂機(jī)制的破壞［39］。而pPCL中IgH易位較MM更頻繁，因此靶向在有絲分裂中發(fā)揮重要作用的蛋白的藥物也可嘗試用于pPCL的治療。Filanesib是一種作用于驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白的抑制劑，有I期試驗(yàn)［40］表明Filanesib、卡非佐米和地塞米松聯(lián)合化療可用于復(fù)發(fā)/難治性MM。另外，還有試驗(yàn)［41］表明Filanesib可增加MM治療中泊馬度胺和地塞米松的活性。

4.7 雙特異性抗體 雙特異性抗體（BsAbs）是一種新的免疫治療方法。BsAbs通常結(jié)合腫瘤細(xì)胞抗原和T細(xì)胞上的CD3，導(dǎo)致T細(xì)胞結(jié)合腫瘤細(xì)胞，達(dá)到溶解腫瘤細(xì)胞的目的［42-43］。腫瘤靶向免疫調(diào)節(jié)劑通過結(jié)合腫瘤抗原和共刺激分子（如T細(xì)胞上的4-1BB），直接免疫共刺激預(yù)激活的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（如腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞）。針對(duì)一個(gè)預(yù)先確定的腫瘤抗原激活許多不同的腫瘤特異性T細(xì)胞克隆池，腫瘤靶向免疫調(diào)節(jié)劑可以識(shí)別具有抗原異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞并建立免疫記憶。雙重免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合兩個(gè)獨(dú)立的免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)來抑制腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境［43］，通常是T細(xì)胞檢查點(diǎn)途徑，如PD-1、LAG-3或TIM-3。另外，BsAbs可以有效指導(dǎo)低抗原表達(dá)水平惡性細(xì)胞的裂解。BsAbs在B細(xì)胞惡性腫瘤，包括難治性/復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病中取得了很好的療效。針對(duì)MM特異性抗原的多種BsAbs，如B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）、CD38和CD138，目前正處于臨床前和臨床開發(fā)階段，有望取得良好的治療效果［44］。有體外實(shí)驗(yàn)表明，BCMA CD3雙特異性抗體對(duì)原發(fā)性漿細(xì)胞白血病患者的腫瘤細(xì)胞也有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且與daratumumab有協(xié)同作用［45］。有病例報(bào)道，使用BCMA嵌合抗原受體T細(xì)胞治療難治性pPCL并達(dá)到完全緩解［46］。

4.8 其他 如DNA結(jié)合和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑Pixantrone。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，Pixantrone降低了患者原代漿細(xì)胞的活力，并誘導(dǎo)了骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的下調(diào)，且證實(shí)了Pixantrone與組蛋白去乙?；敢种苿┍竭_(dá)莫司汀抗增殖的協(xié)同作用［47］。在放療方面，一項(xiàng)I期試驗(yàn)表明靶向CD45［（90）Y-DOTA-BC8］的抗體-放射性核素偶聯(lián)物聯(lián)合氟達(dá)拉濱和低劑量全身放療，應(yīng)用于診斷時(shí)有MM和1個(gè)不良危險(xiǎn)特征、自體移植后復(fù)發(fā)或PCL的患者中，可提升患者的生存率［48］。

5 小結(jié)

pPCL患者的臨床表現(xiàn)差、死亡率高，目前推薦以硼替佐米為主的化療聯(lián)合AuSCT作為一線治療方案，但pPCL在很大程度上仍然無法治愈，而且大多數(shù)患者最終會(huì)對(duì)所有可用的治療產(chǎn)生耐藥性，所以開發(fā)具有不同作用機(jī)制的新藥和合理組合非常有必要。而且pPCL的治療仍需要進(jìn)行更多的前瞻性研究和大樣本量的回顧性研究，制定出更詳細(xì)的治療策略，尋找更有效的治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。