局部晚期食管癌綜合治療研究進(jìn)展*

宗正東，姜凱元，田東

637000 四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 胸心外科(宗正東、姜凱元、田東)； 637000 四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院(宗正東)

食管癌在世界范圍內(nèi)癌癥的發(fā)病率及死亡率分別位于第10位和第6位[1]。由于食管癌早期癥狀不明顯，確診時患者病情往往已進(jìn)一步發(fā)展。局部晚期食管癌具有侵襲食管周圍組織的特點，常采用手術(shù)和放化療治療。近年來，我國食管癌患者生存率不斷提高，很大程度上得益于食管癌單學(xué)科的治療模式向以手術(shù)為主的綜合治療模式轉(zhuǎn)變。目前，對于局部晚期可切除的食管癌，手術(shù)治療方法主要包括單純手術(shù)和新輔助治療聯(lián)合手術(shù)；而對于不可切除的局部晚期食管癌多進(jìn)行根治性放化療以及轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)，接受不同治療的患者預(yù)后不同，臨床醫(yī)生對其認(rèn)知往往不夠全面[1-3]。本文就局部晚期食管癌以手術(shù)為主的綜合治療進(jìn)行綜述，以期為局部晚期食管癌患者最佳治療方式的選擇提供參考依據(jù)。

1 新輔助治療聯(lián)合手術(shù)

1.1 新輔助化療聯(lián)合手術(shù)

隨著以手術(shù)為主的綜合治療模式的發(fā)展，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)已逐漸成為局部晚期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，并且在術(shù)后生存方面明顯優(yōu)于單獨手術(shù)[3]。OEO2研究[4]發(fā)現(xiàn)，對于可切除的食管癌患者，化療聯(lián)合手術(shù)的R0切除率為85.7%，患者的5年生存率為23.0%;而單純手術(shù)患者的R0切除率為73.6%,5年生存率為17.1%,均明顯低于化療聯(lián)合手術(shù)。RTOG 8911研究[5]表明，不同病理類型患者新輔助化療后的總體生存率無顯著差異，但對化療有反應(yīng)的患者生存明顯獲益，中位生存期長于單純手術(shù)患者(3.0年vs1.3年)。新輔助化療聯(lián)合手術(shù)對患者的預(yù)后也有積極的影響。局部晚期食管癌患者的5年生存率及無復(fù)發(fā)生存率分別為56%以及55%，5年局部控制率為84%，晚期并發(fā)癥的5年發(fā)病率為22%，證明新輔助化療聯(lián)合手術(shù)能夠提高局部控制率[6]。采用此法的局部晚期食管癌患者術(shù)前通常進(jìn)行2～3個周期的化療，但我們前期的研究首次證實單周期足量的新輔助化療對局部晚期食管癌患者也是安全有效的[7]。

對于新輔助化療中達(dá)到病理完全緩解(pathological complete remission，pCR)的患者，是否需要行食管癌切除術(shù)仍有爭議。Barbetta等[8]發(fā)現(xiàn)，約有三分之一的pCR患者仍然復(fù)發(fā)，腫瘤分化程度是其獨立的危險因素。Soror等[9]的回顧性分析顯示，達(dá)到pCR的患者中總生存期(overall survival，OS)以及無病生存期(disease-free survival，DFS)較長，因此可以考慮改變手術(shù)策略或不進(jìn)行手術(shù)，以避免可能的手術(shù)風(fēng)險及并發(fā)癥。preSANO研究[10]探索用于臨床反應(yīng)評估技術(shù)的最佳組合，主要終點為臨床反應(yīng)與切除標(biāo)本最終病理反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明，內(nèi)鏡下bite-on-bite活檢、細(xì)針穿刺、內(nèi)鏡超聲足以用于監(jiān)測腫瘤局部殘留，PET-CT足以用于監(jiān)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，籍此可以判斷手術(shù)是否必要。大量研究證明與單獨手術(shù)相比，新輔助化療可顯著改善預(yù)后，且腺癌患者受益最為明顯。但對于化療后達(dá)到pCR的患者是否需要進(jìn)一步手術(shù)，尚需進(jìn)一步研究。

1.2 新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)

新輔助放化療也是局部晚期食管癌患者的一項選擇。NCCN及CSCO指南均推薦此法作為局部晚期食管癌患者治療的首要選擇。CSCO指南[11]推薦，新輔助治療后的手術(shù)時機(jī)是在患者身體條件允許的情況下，放化療結(jié)束后4～8周，化療結(jié)束后3～6周;對于距環(huán)咽肌<5 cm的頸段或胸段食管癌患者首選根治性放化療+化療；對于局部晚期的胸段食管癌患者應(yīng)首選新輔助放化療+食管切除術(shù)。

據(jù)報道，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)R0切除率可達(dá)89.1%，3年生存率為52%[12]，同時能獲得更高的pCR率以及淋巴結(jié)清掃率。CROSS研究[13]將患者分為新輔助放化療+手術(shù)組及單純手術(shù)組，比較其生存差異發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療+手術(shù)組中位OS為48.6個月，5年生存率為47%，顯著高于單純手術(shù)。2021年CROSS課題組報道，新輔助放化療組10年OS為38%，且復(fù)發(fā)主要集中在3年內(nèi)[14]。NEOCRTEC5010重點關(guān)注新輔助放化療對局部晚期食管鱗癌的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者R0切除率為98.4%，中位OS及 DFS均為100.1個月，5年OS率為59.9%，5年DFS率為63.6%[15-16]?；颊咝g(shù)后生存期延長與放化療后腫瘤縮小，R0切除率增高有關(guān)。但此方法在選擇上也存在一定的局限性，肌肉減少癥與放化療中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)相關(guān)[17]。Pucher等[18]比較了新輔助化療與新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)兩組患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、OS以及DFS均無顯著差異，但新輔助放化療組患者的pCR率和R0切除率明顯更高。新輔助放化療可改善OS，同時可能增加術(shù)后死亡的風(fēng)險。腫瘤組織學(xué)類型及病理分期仍可能對結(jié)果產(chǎn)生影響但尚未證實，因此，新輔助治療方式的選擇應(yīng)根據(jù)具體情況，由臨床、病理醫(yī)生以及患者共同決定。

1.3 新輔助免疫治療聯(lián)合手術(shù)

自2011年易普利姆瑪上市以來，免疫治療在惡性腫瘤中的應(yīng)用迅速發(fā)展。近年來，新輔助免疫治療聯(lián)合手術(shù)逐漸運用于局部晚期可切除的食管癌患者。Sihag等[19]對比術(shù)前行免疫治療聯(lián)合放化療以及單純放化療兩組患者，發(fā)現(xiàn)兩組患者的并發(fā)癥發(fā)病率以及死亡率均無明顯差異。在一項Ⅱ期試驗中[20]，新輔助免疫治療的局部晚期患者pCR率達(dá)46.1%，1年生存率為82.1%，生存質(zhì)量顯著改善。研究指出[21]免疫聯(lián)合放化療治療的患者pCR率較新輔助放化療更高，而毒性反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)病率無明顯差異。目前，免疫治療仍處于起步階段，但已有研究取得積極結(jié)果。NICE研究[22]評估新輔助免疫治療聯(lián)合化療的療效，發(fā)現(xiàn)患者的pCR率為45.5%，R0切除率為100%。KEEP-03研究[23]分析了新輔助免疫治療聯(lián)合化療的安全性及可行性，患者R0切除率為100%。Zhang等[24]的研究也顯出較好結(jié)果，患者主要病理緩解率達(dá)50%。帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌的PALACE-1研究[25]共納入20例患者，其手術(shù)率達(dá)90%，pCR率為55.6%，最常見的Ⅲ級不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少癥。在此基礎(chǔ)上，PALACE Ⅱ期試驗將入組143例患者，采用與PALACE-1相同的方案治療并聯(lián)合手術(shù)，主要探究 pCR率，R0切除率及3年生存率等，其進(jìn)一步結(jié)果值得期待。新輔助免疫治療已成為目前治療晚期癌癥患者的研究熱點并展現(xiàn)出可觀的臨床療效。

2 根治性放化療

對于不具備手術(shù)指征的局部晚期食管癌患者而言，根治性放化療(definitive chemoradiotherapy，dCRT)是常采用的治療方案?；煶Ｊ褂?-氟尿嘧啶+順鉑、5-氟尿嘧啶+順鉑+多西他賽以及5-氟尿嘧啶+順鉑+表柔比星等化療方案，同時聯(lián)合50～60 Gy的放療以達(dá)到治療效果。但通常預(yù)后不佳，采用這些方案治療的局部晚期食管癌患者總體CR率為15.0%～60.0%，3年生存率為23.0%～43.9%，中位生存期為10～29個月[26]。放化療對正常組織的損傷是其預(yù)后較差的主要原因。就劑量而言，JCOG0303[27]比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量化療的療效，兩組OS分別為13.1個月和14.4個月，3年生存率分別為25.9%和25.7%。而另一項Ⅱ期研究[27]顯示，降低放療劑量可以減少晚期毒性以及食管炎的發(fā)病率，患者CR率為52.4%，中位生存期為29個月。藥物選擇方面，KDOG0501[28]分析了5-氟尿嘧啶+順鉑+多西他賽的療效，患者中位OS為29.0個月，3年生存率為43.9%。Chen等[29]評估了紫杉醇+氟尿嘧啶與順鉑+氟尿嘧啶方案的差異，兩組3年生存率為55.4%和51.8%，OS與DFS均無明顯差異。此外，放化療分割方式眾多，不同方式預(yù)后不盡相同，患者3年生存率多集中在20%～30%[30]。對于無手術(shù)指征的患者，dCRT是其首選的治療方案。但dCRT方案較多，劑量、藥物選擇、分割方式等對預(yù)后均有影響，需結(jié)合患者情況制定最佳治療策略。

3 轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)

轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)(conversion surgery，CS)的引入為局部晚期不可切除食管癌患者帶來福音。該手術(shù)的理念是先進(jìn)行誘導(dǎo)治療，達(dá)到腫瘤病理降期的目的，從而使原本不可手術(shù)的患者具備手術(shù)指征轉(zhuǎn)而進(jìn)行手術(shù)。研究指出[31]，接受CS的患者中，R0切除率可達(dá)81%，術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥；pCR率達(dá)17%，術(shù)后3年和5年生存率分別為61%和54%，表明對化療產(chǎn)生積極反應(yīng)的患者，CS安全有效，且其短期、長期預(yù)后均要優(yōu)于反應(yīng)不良的患者。Yokota 等[32]的研究顯示出CS有較好的短期預(yù)后，患者的1年總生存率達(dá)到了67.7%，且未觀察到明顯的術(shù)后并發(fā)癥。Yokota等[33]的另一項長期預(yù)后分析表明，手術(shù)達(dá)R0切除患者3年生存率為71.4%，而非R0切除患者的3年生存率僅有30.1%，可見R0切除仍是重要的預(yù)后因素。患者對CS前誘導(dǎo)治療的反應(yīng)是決定其能否手術(shù)的關(guān)鍵。Ising 等[34]指出，化療劑量對患者的總體生存率和R0切除率無明顯影響，但低劑量組中有87.0%的患者接受了CS，高劑量組僅有81.1%，表明低劑量化療能增加患者手術(shù)的可能性，這可能與其毒性更低有關(guān)。在術(shù)前化療藥物類型及劑量、周期的選擇上，除傳統(tǒng)方案外，伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑單周期沖擊治療也被證明安全有效。我們前期通過比較單純手術(shù)與行伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助治療的患者，發(fā)現(xiàn)臨床T4期食管癌患者在新輔助化療組有較高的緩解率，患者總體生存明顯延長[7]。同時，誘導(dǎo)放化療也是患者可選擇的方式，有研究指出[26]，此法能使32%～60%的晚期患者達(dá)到R0切除，患者pCR率為7%～42%，1年、3年及5年生存率分別為24%～100%、5%～50%以及0～51%。Sugimura等[35]對比了誘導(dǎo)放化療(A組)與誘導(dǎo)化療(B組)的療效，發(fā)現(xiàn)兩組的R0切除率分別為78%和76%，無顯著差異，但A組pCR率為40%，顯著高于B組。此外，有學(xué)者認(rèn)為CS達(dá)到R0切除患者生存率比放化療后達(dá)到CR的患者高[36]。對于誘導(dǎo)化療或放化療后實現(xiàn)腫瘤降期的患者，CS可作為下一步的治療選擇。

4 挽救性手術(shù)

行dCRT的患者易出現(xiàn)病灶持續(xù)存在或初始治療后復(fù)發(fā)的情況，對于此類患者再進(jìn)行的手術(shù)治療，即是挽救性手術(shù)。局部晚期食管癌患者行挽救性手術(shù)仍能實現(xiàn)R0切除，且長期預(yù)后較為理想，而對于非R0切除的患者，預(yù)后極差。Okamura等[37]報道，行挽救性手術(shù)患者的1年、2年及5年總生存率分別為45.7%、28.6%、5.7%，術(shù)后炎癥和R1切除是預(yù)后較差的主要原因，將剩余腫瘤限制在T2期及以下可獲得更好的預(yù)后。術(shù)前放療劑量對治療療效也有顯著影響。Cohen等[38]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療劑量≥55 Gy的患者發(fā)生吻合口瘺和死亡的風(fēng)險高于術(shù)前放療劑量<55 Gy的患者，且中位OS更短。而Lertbutsayanukul等[39]卻得出相反的結(jié)論，高劑量放療(>60 Gy)患者比低劑量放療的患者(<60 Gy)有更高的OS與pCR率。出現(xiàn)此差異的原因可能與納入患者的腫瘤類型、分期以及放療方式不同有關(guān)，仍需更多大樣本的研究對此進(jìn)行系統(tǒng)性地評估。臨床上，挽救性手術(shù)與單純化療患者的生存結(jié)局相近。Sugawara等[40]對行挽救性手術(shù)與單純化療的兩組病人進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，R0切除患者的生存率與達(dá)到pCR的患者相似。Vellayappan等[41]對挽救性手術(shù)與單純化療的安全性及有效性進(jìn)行了對比分析發(fā)現(xiàn)，挽救性手術(shù)對總生存率影響較小，但可能造成與手術(shù)有關(guān)的死亡，手術(shù)可能會延遲局部復(fù)發(fā)，但是，該結(jié)局指標(biāo)并未明確定義。總之，挽救性手術(shù)需在多學(xué)科團(tuán)隊模式下進(jìn)行，并且僅針對部分特定患者。

5 術(shù)后輔助治療

局部晚期食管癌復(fù)發(fā)率高，患者術(shù)后常進(jìn)行輔助治療以控制殘存癌細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)機(jī)會。對接受放化療聯(lián)合手術(shù)的患者行術(shù)后輔助化療，其中位OS為40個月，1年、3年和5年總生存率分別為94%、54%、38%[42]。輔助化療可以明顯改善患者OS以及DFS，且可使淋巴結(jié)清掃不完全患者的死亡風(fēng)險降低30%，患者T分期以及淋巴結(jié)陽性是獨立的預(yù)后因素。Zhang等[43]的試驗顯示，輔助組3年整體生存率為55.0%，而對照組為37.5%。JCOG9204研究[44]報道到，手術(shù)+化療組患者5年DFS率為55%，5年OS率為61%，均高于單純手術(shù)。JCOG9907[45]則對比了術(shù)后化療與術(shù)前化療，僅術(shù)前化療組腎功能不全的發(fā)生率略高，其余并發(fā)癥發(fā)生率相似，兩組5年OS率分別為43%和55%，具有統(tǒng)計學(xué)差異?？傮w上，輔助化療可有效降低患者復(fù)發(fā)率，提高其生存質(zhì)量。此外，輔助放療也有類似的療效。接受輔助放療患者5年生存率為26.5%，長期生存率明顯提高[46]。此類患者3年及5年無復(fù)發(fā)生存率為65.1%，55.5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為16.7%[47]。在放療過程中進(jìn)行同期化療復(fù)發(fā)率更低，是術(shù)后最佳的輔助治療方案。Liu等[48]的研究指出，輔助放化療3年總生存率為70.0%，且患者耐受性良好，但應(yīng)根據(jù)患者的自身情況對劑量進(jìn)行調(diào)整。陳俊強(qiáng)等[49]比較了術(shù)后放化療與術(shù)后化療的療效，兩組5年生存率分別為47.4%和38.6%，化療組復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高。CheckMate-577研究[50]旨在評估納武單抗用于接受新輔助放化療食管癌及胃癌患者的術(shù)后輔助治療，實驗組中位DFS(22.4個月)明顯高于安慰劑組(11.0個月)，同時死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險下降了31%，且有良好的安全性。亞組分析顯示，食管鱗癌、ypN+患者的獲益更加顯著。輔助放化療及免疫治療作為手術(shù)的補(bǔ)充治療，可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后，在局部晚期腫瘤的治療中有重要意義。

6 總 結(jié)

局部晚期食管癌以手術(shù)為主的綜合治療模式發(fā)展，尤其是對可切除的患者采用新輔助治療聯(lián)合手術(shù)，不可切除的患者可行轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)，其預(yù)后均明顯改善。而外科技術(shù)的發(fā)展，尤其是微創(chuàng)手術(shù)，減少了患者手術(shù)的出血量以及住院時間。局部晚期食管癌的治療仍具有較大的挑戰(zhàn)性，需要建立更多的臨床試驗規(guī)范綜合治療體系。臨床醫(yī)生應(yīng)遵從多學(xué)科綜合治療原則，根據(jù)患者的意愿，身體狀況等進(jìn)行綜合考量選擇最佳的治療方式。

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