內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在合并進(jìn)展期頭頸部癌的早期食管癌及癌前病變中的初步探索*

張真銘,包郁,趙銳,周凌霄,劉武松，陳曦，胡尚志，李生平，王苒霖

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 內(nèi)鏡中心

頭頸部癌(head and neck cancer,HNC)是常見的惡性腫瘤之一，在我國男性中HNC的發(fā)病率位列所有惡性腫瘤的第 6 位，死亡率為第 7 位[1-2]。HNC可伴發(fā)同時性或異時性多原發(fā)癌，伴發(fā)部位主要位于食管，不僅影響臨床治療策略的制定，而且明顯影響患者的預(yù)后[3]。臨床工作中，HNC通常以晚期病變?yōu)橹?，主要采取以放化療為主的綜合性治療方案，早期食管癌及癌前病變的治療則主要采用內(nèi)鏡下病變切除術(shù)，最常采用的內(nèi)鏡技術(shù)為內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、生活質(zhì)量高、遠(yuǎn)期療效確切及復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢[4-5]。然而，對于早期食管癌及癌前病變合并HNC這種特殊情況，臨床治療則較為棘手，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床技術(shù)也有待進(jìn)一步提高。本研究通過回顧性分析2017年11月至2019年10月于四川省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心接受ESD治療的19例早期食管癌或癌前病變合并HNC患者的臨床資料，并將同期實施的35例ESD治療的單純早期食管癌及癌前病變患者的臨床資料與之比較，旨在探討ESD治療早期食管癌及癌前病變合并HNC的可行性、安全性及臨床應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究選取2017年11月至2019年10月間四川省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心實施的ESD手術(shù)患者為研究對象。本研究兩組患者的食管黏膜病變均采用相同的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)食管黏膜重度異型增生；2)病變局限在上皮層或黏膜固有層；3)病變浸潤黏膜肌層或黏膜下淺層，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)；4)無嚴(yán)重的合并癥或重要臟器功能不全，可耐受內(nèi)鏡手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)食管黏膜病變浸潤至黏膜下深層；2)食管黏膜病變明確發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3)一般情況差，無法耐受內(nèi)鏡手術(shù)；4)患方放棄治療。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出早期食管癌或癌前病變合并進(jìn)展期HNC患者19例(ESD 1組)，ESD 1組尚需滿足HNC病理診斷明確，排除HNC臨床治療效果差者；單純早期食管癌或癌前病變的患者35例(ESD 2組)，ESD 2組尚需排除合并其它惡性腫瘤患者。

1.2 診治方法

1.2.1 食管病變的診斷 內(nèi)鏡檢查使用日本奧林巴斯公司EVIS LUCERA 260系統(tǒng)和EVIS LUCERA ELITE 290內(nèi)鏡系統(tǒng)，H-260Z或H-290Z放大內(nèi)鏡。檢查時依次對咽喉、食管、胃及十二指腸進(jìn)行觀察，采用白光及窄帶成像(narrow band imaging,NBI)模式進(jìn)行仔細(xì)觀察，并噴灑1.25%碘溶液約5 mL進(jìn)行食管黏膜染色觀察，最后對異常區(qū)域進(jìn)行活檢，以獲取病理診斷[6]。

1.2.2 HNC的診斷 HNC患者的內(nèi)鏡檢查使用日本奧林巴斯公司EVIS LUCERA 260內(nèi)鏡系統(tǒng)，BF-1T260內(nèi)鏡。檢查時依次對口腔、鼻腔、鼻咽、口咽、下咽和喉進(jìn)行觀察，用白光模式及NBI模式進(jìn)行仔細(xì)觀察，并對異常的病變部位進(jìn)行活檢，以獲取病理診斷[7]。

1.2.3 食管病變合并HNC的治療模式 對于食管黏膜病變，根據(jù)白光內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、放大胃鏡、色素內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡及增強(qiáng)CT等評估食管黏膜病變，符合內(nèi)鏡下切除術(shù)適應(yīng)癥的患者行食管ESD手術(shù)。麻醉方式采用氣管插管全身麻醉[8]。ESD手術(shù)流程如下：碘染色后距病灶邊緣約5 mm進(jìn)行電凝標(biāo)記。于病灶邊緣標(biāo)記點外側(cè)進(jìn)行多點黏膜下注射，將病灶充分抬起。于標(biāo)記點外側(cè)緣約5 mm切開黏膜，行黏膜下剝離，一次性完整剝離整個病變。對術(shù)后創(chuàng)面上可見的斷端及粗大裸露血管進(jìn)行電凝燒灼，預(yù)防術(shù)后出血。

因食管黏膜病變合并HNC的特殊性，故本研究采用多學(xué)科(multidisciplinary team，MDT)診治模式[9]，MDT團(tuán)隊由內(nèi)鏡科、影像科、病理科、頭頸外科、胸外科、腫瘤內(nèi)科及放療科等學(xué)科的專家組成，MDT團(tuán)隊討論決定兩處病變的具體治療方案及治療順序。通常臨床治療策略以分期更晚的HNC為主線進(jìn)行治療，兼顧食管黏膜病變的內(nèi)鏡精細(xì)評估結(jié)果。對于食管ESD術(shù)后的非治愈性切除病例，追加治療方式仍由MDT團(tuán)隊制定，治療方式包括根治性放化療或根治性外科手術(shù)，并征求患者的治療意愿。

MDT團(tuán)隊制定的食管黏膜病變合并HNC患者的治療順序選擇有兩種方案：方案一，先行HNC治療，治療方式包括：根治性放化療、外科手術(shù)聯(lián)合放化療及根治性外科手術(shù)，再行食管ESD治療；方案二，先行食管ESD治療，再行HNC治療，治療方式主要為根治性放化療，如食管ESD術(shù)后出現(xiàn)非治愈性切除，則與HNC一同放化療，方案兼顧HNC的具體分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及食管ESD非治愈性切除等因素。對照組的單純食管黏膜病變病例則直接行食管ESD治療。

1.3 ESD術(shù)后隨訪

1.3.1 內(nèi)鏡隨訪 ESD術(shù)后3個月、6個月、12個月各隨訪1次上消化道內(nèi)鏡，若無殘留復(fù)發(fā)，此后每年復(fù)查1次，合并HNC患者尚需復(fù)查鼻咽喉鏡。

1.3.2 影像學(xué)隨訪 ESD術(shù)后病理結(jié)果顯示為癌前病變患者，可不常規(guī)行影像學(xué)檢查；術(shù)后病理結(jié)果顯示為鱗癌患者，對于治愈性切除每年復(fù)查一次頸部、胸部及上腹部增強(qiáng)CT，對于非治愈性切除則兩年內(nèi)每半年復(fù)查一次CT，兩年后每年復(fù)查一次；必要時可行頭頸部核磁共振及正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像檢查，篩查轉(zhuǎn)移灶。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。計量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，并先經(jīng)方差齊性檢驗，方差齊者采用t檢驗；計數(shù)資料以率來表示，采用χ2檢驗。所有統(tǒng)計結(jié)果均以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者ESD術(shù)前基本資料

ESD 1組與ESD 2組在性別(P=0.535)、年齡(P=0.390)、食管病變部位(P=0.690)、食管病變長度(P=0.664)、食管病變環(huán)周面積(P=0.649)、食管病變放大胃鏡分型(P=0.907)及食管病變術(shù)前病理類型(P=0.971)等方面基本構(gòu)成一致，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

ESD 1組病例進(jìn)展期HNC包括下咽癌14例，口咽癌3例，口腔癌3例，喉癌1例(包括多重癌患者)。ESD 1組19例病例中17例先行HNC治療，2例先行食管ESD治療。17例病例的治療方式包括：根治性放化療12例、外科手術(shù)聯(lián)合放化療2例及根治性外科手術(shù)3例(表2)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

Clinical dataGroup 1 (n=19)Group 2 (n=35)χ2/tPLength of lesions(cm)5.1±2.74.7±2.40.4370.664Circumferential size0.2070.649 <3/411(57.9%)18(51.4%) >3/48(42.1%)17(48.6%)Magnifying endoscopy?0.0140.907 B19(47.4%)16(45.7%) B210(52.6%)19(54.3%)Preoperative pathology 0.0590.971 LGIN2(10.5%)3(8.6%) HGIN11(57.9%)21(60.0%) SCC6(31.6%)11(31.4%)

表2 ESD 1組HNC的臨床治療方式

2.2 兩組患者ESD術(shù)后圍手術(shù)期結(jié)果

兩組患者均順利完成食管ESD手術(shù)，均無麻醉意外、大出血及食管穿孔發(fā)生。ESD 1組與ESD 2組在食管固有肌層損傷率[15.8%(3/19)vs14.3%(5/35)，P=0.882]、ESD手術(shù)時間[(71.4±39.4)minvs(67.8±32.3)min,P=0.718]、ESD術(shù)后住院時間[(4.8±2.1)dvs(4.4±1.7)d，P=0.465]、ESD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[15.8%(3/19)vs11.4%(4/35)，P=0.975]、食管病變病理類型(P=0.958)、食管病變侵犯深度(P=0.964)及食管病變治愈性切除率[73.7%(14/19)vs80.0%(28/35)，P=0.849]等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

ESD 1組19例病例中17例先行進(jìn)展期HNC治療，再行食管ESD治療，術(shù)后獲得治愈性切除13例，非治愈性切除 4例，ESD病理結(jié)果表現(xiàn)為垂直切緣陽性、低分化、脈管浸潤陽性及黏膜下浸潤深度≥200 μm，4例非治愈性切除病例HNC確診時間至ESD手術(shù)時間1～16月。19例病例中2例先行食管ESD治療，再行HNC治療，術(shù)后獲得治愈性切除1例，非治愈性切除1例，ESD病理結(jié)果顯示為垂直切緣陽性，本例非治愈性切除病例HNC確診時間至ESD手術(shù)時間1月。本組19例病例術(shù)后病理證實低級別上皮內(nèi)瘤變2例，高級別上皮內(nèi)瘤變7例，鱗癌10例(表3、4)。

ESD 2組直接行ESD治療，術(shù)后獲得治愈性切除31例，非治愈性切除4例，ESD病理結(jié)果表現(xiàn)為垂直切緣陽性、脈管浸潤陽性及黏膜下浸潤深度≥200 μm。本組35例病例術(shù)后病理證實低級別上皮內(nèi)瘤變3例，高級別上皮內(nèi)瘤變14例，鱗癌18例(表3)。

表3 兩組患者圍手術(shù)期臨床資料比較

Clinical dataESD1(n=19)ESD2(n=35)χ2/tPMuscularis propria injuries (no/yes)16/330/50.0220.882Duration of surgery (min)71.4±39.467.8±32.30.3640.718Postoperative length of stay (d)4.8±2.14.4±1.70.7360.465Postoperative complications (no/yes)0.0010.975 Fever16/331/4 Others00Postoperative pathology0.0850.958 LGIN2 (10.5%)3 (8.6%) HGIN7 (36.8%)14 (40.0%) SCC10 (52.7%)18 (51.4%)Depth of invasion 0.0720.964 MC13 (68.4%)25 (71.4%) SM12 (10.5%)3 (8.6%) SM24 (21.1%)7 (20.0%)Curative resection14 (73.7%)28 (80.0%)0.0360.849

表4 ESD 1組食管黏膜病變臨床治療情況

2.3 兩組患者ESD術(shù)后隨訪結(jié)果

兩組患者隨訪兩年，ESD 1組隨訪期內(nèi)9例死亡，包括5例死于下咽癌復(fù)發(fā)，1例死于喉癌復(fù)發(fā)，1例死于口腔癌復(fù)發(fā)，1例死于進(jìn)展期頸段食管癌放化療后復(fù)發(fā)，1例死于肺部感染。ESD 1組患者1年存活率73.7%(14/19)，2年存活率52.6%(10/19)。ESD 2組隨訪期內(nèi)1例死于食管癌ESD術(shù)后復(fù)發(fā)，全身多處轉(zhuǎn)移。ESD 2組患者1年存活率100.0%(35/35)，2年存活率97.1%(34/35)。

3 討 論

HNC是常見的惡性腫瘤之一，可伴發(fā)同時性第二原發(fā)癌，其中下咽癌伴發(fā)第二原發(fā)癌的風(fēng)險最高，部位主要位于食管，本研究19例食管黏膜病變合并HNC，其中14例為下咽癌，與文獻(xiàn)報道一致[10-11]。因此，對于HNC患者，臨床醫(yī)師應(yīng)該增強(qiáng)多原發(fā)癌意識，安排患者及時行上消化道內(nèi)鏡檢查，減少食管病變的漏診率。對于進(jìn)展期的食管癌上消化道內(nèi)鏡篩查時不易漏診，而對于早期食管癌及癌前病變因普通白光內(nèi)鏡下常無特征性表現(xiàn)，容易造成漏診。目前，電子染色內(nèi)鏡及色素內(nèi)鏡是臨床常用的可明顯提高早期食管癌檢出率的技術(shù)。NBI已廣泛應(yīng)用于臨床,其對早期食管癌的診斷價值已得到公認(rèn)[12]。利用NBI結(jié)合放大內(nèi)鏡尚可觀察食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢和黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)，有助于確定病變的性質(zhì)及浸潤深度，已成為早期食管癌內(nèi)鏡精查的重要手段[13]。此外，因正常鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)富含糖原，遇碘可變成深棕色，而早期食管癌及癌前病變細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少，甚至消失，呈現(xiàn)不同程度的不染色區(qū)或淡染區(qū)，從而可顯示病變的部位及范圍。因此，指南推薦白光內(nèi)鏡檢查聯(lián)合盧戈液染色內(nèi)鏡或NBI作為食管癌及癌前病變的篩查方法，可明顯提高早期食管癌及癌前病變的檢出率[14-15]。

食管病變合并HNC的臨床處理較為棘手，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。臨床治療中通常以分期更晚的腫瘤為主線治療，即一期先臨床治療HNC，二期再治療食管病變[3]。本研究19例合并病例有17例一期先行HNC治療，二期行食管內(nèi)鏡下治療，ESD術(shù)后病理結(jié)果顯示非治愈性切除4例，非治愈性切除病例HNC確診時間至ESD手術(shù)時間最長者達(dá)16月，食管病變確診及ESD手術(shù)的延誤是造成非治愈性內(nèi)鏡切除的重要原因。臨床實踐中，HNC治療周期往往較長，而食管黏膜病變內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)治療恢復(fù)迅速，故對于經(jīng)內(nèi)鏡精細(xì)評估及病理活檢證實處在相對適應(yīng)癥的食管黏膜病變，可由MDT團(tuán)隊討論，在臨床情況允許及預(yù)估遠(yuǎn)期生存結(jié)果良好的情況下先行內(nèi)鏡手術(shù)，二期行HNC治療，此種方案的優(yōu)點在于一方面可避免食管黏膜病變在HNC治療期間繼續(xù)進(jìn)展，失去內(nèi)鏡下根治的機(jī)會，另一方面，即使內(nèi)鏡術(shù)后的食管黏膜病變病理顯示為非治愈性切除，需要后續(xù)追加治療，也可在制定HNC治療計劃時予以充分考慮，對HNC及食管病變進(jìn)行同步治療。對于經(jīng)內(nèi)鏡精細(xì)評估及病理活檢證實處在絕對適應(yīng)癥的食管黏膜病變，則可先行HNC的綜合治療，待頭頸部腫瘤完全消退后再由MDT團(tuán)隊討論二期行食管ESD治療，重點評估HNC的手術(shù)獲益、遠(yuǎn)期生存結(jié)果及食管ESD的治療價值。本研究19例食管黏膜病變合并HNC，2例一期接受ESD治療，二期行頭頸部惡性腫瘤治療，術(shù)后病理結(jié)果顯示治愈性切除1例，非治愈性切除1例，造成非治愈性ESD的原因在于HNC及食管黏膜病變確診太晚，而不在于HNC治療所造成的時間延誤。因此，在臨床工作中，可組建MDT團(tuán)隊，發(fā)揮多學(xué)科的資源優(yōu)勢，為患者制定最適合的整體治療策略，以期最大幅度延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量[16]。同時，MDT團(tuán)隊還應(yīng)根據(jù)最新臨床證據(jù)及臨床療效，及時修正更新診治策略，不斷豐富治療經(jīng)驗。本研究ESD 1組19例病例中17例一期先行HNC治療，二期行ESD手術(shù)治療，術(shù)后病理結(jié)果顯示非治愈性切除4例，這與早期MDT團(tuán)隊治療經(jīng)驗不足有關(guān)。

本研究ESD 1組有2例病例先行食管ESD治療，分別為1例下咽癌和1例下咽癌合并口咽癌患者，此種情況麻醉時應(yīng)選擇支氣管鏡或可視喉鏡引導(dǎo)下氣管插管，同時，內(nèi)鏡插入時亦需要仔細(xì)辨別食管入口，避免直接觸碰咽喉部腫瘤導(dǎo)致術(shù)中出血，影響手術(shù)視野。此外，ESD 1組有17例病例一期先行HNC治療，HNC的主要治療手段包括放療、化療及外科手術(shù)，經(jīng)外科手術(shù)或放化療后導(dǎo)致口腔及咽喉解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，不可避免會對食管ESD手術(shù)造成一定的困難。本組3例口腔癌患者，2例因口腔癌手術(shù)、放化療造成張口受限，影響麻醉的實施及內(nèi)鏡操作，1例患者使用了開口器，擴(kuò)大張口直徑，并行支氣管鏡引導(dǎo)下氣管插管，順利經(jīng)口置入了氣管插管及內(nèi)鏡，另外1例患者使用兒童型氣管插管經(jīng)鼻腔行氣管插管，減少了氣管插管及內(nèi)鏡同時經(jīng)口操作的相互干擾。本組2例患者行下咽癌外科手術(shù)，導(dǎo)致下咽解剖結(jié)構(gòu)部分發(fā)生改變，1例因喉癌行全喉切除手術(shù)，導(dǎo)致喉部解剖結(jié)構(gòu)消失，影響鏡下食管入口的辨認(rèn)及內(nèi)鏡插入，此種情況應(yīng)仔細(xì)了解外科手術(shù)方式，內(nèi)鏡下仔細(xì)觀察咽喉解剖情況，循腔進(jìn)鏡，避免黏膜損傷。本組10例患者行下咽癌放化療治療，造成下咽部黏膜不同程度的瘢痕樣改變，影響內(nèi)鏡的插入及操作，其中2例患者發(fā)生食管入口狹窄，常規(guī)治療型內(nèi)鏡無法插入，ESD術(shù)前先行食管擴(kuò)張術(shù)，最終順利插入內(nèi)鏡手術(shù)。本研究ESD 1組患者均順利完成手術(shù)，無麻醉意外，無術(shù)中大出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生，且與對照組比較在手術(shù)時間、固有肌層損傷率、術(shù)后住院時間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明早期食管癌及癌前病變合并HNC行ESD在技術(shù)上安全可行，可取得與常規(guī)食管ESD手術(shù)相似的圍手術(shù)期結(jié)果。

有研究表明進(jìn)展期HNC出現(xiàn)食管第二原發(fā)癌的遠(yuǎn)期生存要明顯差于未出現(xiàn)食管第二原發(fā)癌者，并且伴有早期食管癌的生存時間要明顯好于伴有進(jìn)展期食管癌患者[17]。對于早期食管癌及癌前病變合并進(jìn)展期HNC的治療，HNC通常需要采用綜合性治療，食管黏膜病變則可單純行內(nèi)鏡下切除治療[18-19]。早期食管癌通常經(jīng)內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)治療即可根治,且具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快及生活質(zhì)量高等優(yōu)勢，5年生存率可超過95%[20]。本研究ESD 1組患者隨訪期內(nèi)死亡9例，其中7例死于HNC治療后復(fù)發(fā)，1例死于進(jìn)展期食管癌治療后復(fù)發(fā)，1例死于肺部感染，無早期食管癌ESD手術(shù)相關(guān)性死亡病例發(fā)生，可見ESD治療此類患者的遠(yuǎn)期治療效果主要取決于HNC的惡性程度及遠(yuǎn)期治療效果，而不取決于食管黏膜病變。此外，ESD 1組患者1年生存率73.7%，2年生存率52.6%，近半數(shù)患者死于ESD術(shù)后2年內(nèi)，術(shù)后生存結(jié)果欠佳，而ESD 2組1年生存率100.0%，2年生存率97.1%，術(shù)后生存結(jié)果明顯優(yōu)于ESD 1組，故ESD對于食管黏膜病變合并HNC患者的內(nèi)鏡治療價值仍需要進(jìn)一步的研究，或許ESD應(yīng)用于選擇性的HNC患者可能遠(yuǎn)期生存效果較好，對于如何合理的篩選合并HNC的早期食管黏膜病變行內(nèi)鏡下治療亦需要進(jìn)一步的研究。

綜上，早期食管癌及癌前病變伴發(fā)HNC的風(fēng)險較高，臨床工作中應(yīng)該予以重視，避免延誤診斷。對于HNC患者，推薦行上消化道內(nèi)鏡檢查，利于早期發(fā)現(xiàn)食管黏膜病變，對后續(xù)治療具有重要意義。食管黏膜病變合并HNC行ESD在技術(shù)上安全可行，但術(shù)后生存結(jié)果欠理想，需要進(jìn)一步研究其應(yīng)用價值，在臨床工作中也需要慎重選擇此類患者行ESD手術(shù)治療。

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