癌癥相關(guān)缺血性卒中臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析*

杜東平，何小英，譚小林，余曉鳳，郭永紅

614000 四川 樂山，樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(杜東平、譚小林、余曉鳳、郭永紅)；646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(何小英)

中國(guó)居民主要死因排行中，腦血管疾病和癌癥分別居于第二位和第三位，是嚴(yán)重威脅我國(guó)居民生命健康的兩大類主要疾病[1]。有研究顯示[2-3]，癌癥患者罹患缺血性卒中(ischemic stroke,IS)的風(fēng)險(xiǎn)高于非癌癥患者，有高達(dá)15%的癌癥患者在確診后可發(fā)生IS[4]，有約20%的隱源性卒中患者在診斷腦卒中時(shí)發(fā)現(xiàn)癌癥[5]，可見在傳統(tǒng)腦血管危險(xiǎn)因素之外，癌癥與IS還存在著密切聯(lián)系，癌癥可能直接或間接導(dǎo)致IS的發(fā)生[6]，即癌癥相關(guān)性缺血性卒中(cancer-associated ischemic stroke,CAIS)。隨著癌癥治療的不斷進(jìn)展，癌癥患者的生存期也在不斷延長(zhǎng)，CAIS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病率也在不斷增加[7-8]，因此，目前臨床迫切需要了解有關(guān)CAIS患者的臨床特點(diǎn)、相關(guān)危險(xiǎn)因素及其有效防治方法。本研究擬對(duì)樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018年9月至2021年8月收治的1 794例IS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較CAIS患者與傳統(tǒng)IS患者之間的差異，探討CAIS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018年9月至2021年8月收治的1 794例缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥18歲；2)IS的診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]，且經(jīng)顱腦CT和或MRI證實(shí)；3)發(fā)病至入院<7 d；4)相關(guān)診斷治療的臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)或腦出血患者；2)顱內(nèi)原發(fā)性或繼發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者；3)合并嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病者。進(jìn)一步將患者按照是否既往存在或住院期間被確診為活動(dòng)性癌癥(即腫瘤尚未臨床治愈或已知的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者)分為CAIS組(n=64)和非CAIS組(n=1 730)。

1.2 研究方法

回顧性收集全部研究對(duì)象的相關(guān)臨床資料，包括入院時(shí)人口學(xué)特征(性別、年齡、BMI等)、常見腦血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、心肌梗死、慢性心衰、既往TIA史、腦卒中史、腦卒中家族史、吸煙、飲酒等)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)(血常規(guī)、血脂指標(biāo)、凝血功能等)、卒中相關(guān)指標(biāo)(影像學(xué)下病灶數(shù)量、神經(jīng)功能缺失美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分、30 d改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)分等)。CAIS組癌癥相關(guān)臨床資料包括腫瘤部位、類型、病理類型、腫瘤分期、是否轉(zhuǎn)移、病程及治療方案(手術(shù)、放療、化療等)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，滿足或近似滿足正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料采用頻數(shù)或百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析CAIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤相關(guān)資料

64例CAIS患者共合并有15種腫瘤類型，包括肺癌21例、胃癌10例、結(jié)直腸癌9例、乳腺癌5例、食管癌4例、肝癌3例、宮頸癌3例、鼻咽癌2例、前列腺癌1例、子宮內(nèi)膜癌1例、卵巢癌1例、胰腺癌1例、膀胱癌1例、甲狀腺癌1例、膽囊癌1例。腫瘤分期：Ⅰ期14例(21.88%)、Ⅱ期14例(21.88%)、Ⅲ期15例(23.44%)、Ⅳ期21例(32.81%)。既往患癌者45例(70.31%)，該45例患者在確診惡性腫瘤后的1～35個(gè)月發(fā)生腦卒中，其余19例(29.69%)患者均為腦卒中住院期間偶然篩查發(fā)現(xiàn)的隱匿性癌癥。

2.2 CAIS組與非CAIS組單因素分析

在腦血管病常見危險(xiǎn)因素中，CAIS組患者的高血壓比例和高脂血癥比例明顯低于非CAIS組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；CAIS組患者的入院時(shí)NIHSS評(píng)分、30 d mRS評(píng)分以及D-聚體、纖維蛋白原水平和血漿凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間高于非CAIS組患者，而紅細(xì)胞、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和活化部分凝血酶時(shí)間低于非CAIS組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(表1)。

2.3 CAIS風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

采用Logistic回歸模型對(duì)CAIS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，病例組為CAIS患者，對(duì)照組為非CAIS患者，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素納入方程中，結(jié)果顯示：高血壓是CAIS的保護(hù)因素(OR=0.431,P=0.002)，30 d mRS評(píng)分(OR=2.059,P<0.001)、D-二聚體(OR=1.976,P=0.042)和纖維蛋白原(OR=1.567,P<0.001)是CAIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表1 CAIS組與非CAIS組單因素分析

表2 CAIS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

癌癥和IS是目前我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重的兩大類疾病，而對(duì)于同時(shí)罹患癌癥和卒中的CAIS患者，其疾病負(fù)擔(dān)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和預(yù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)都大大增加[10-11]。已有研究顯示[12]，癌癥患者罹患IS的風(fēng)險(xiǎn)概率明顯高于非癌癥患者，在某些情況下，癌癥疾病本身可能直接或間接地導(dǎo)致了IS的發(fā)生。但是目前關(guān)于CAIS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其主要發(fā)病機(jī)制可能與癌癥所介導(dǎo)的高凝狀態(tài)、癌細(xì)胞的直接作用以及抗腫瘤相關(guān)治療方式等有關(guān)[13-14]。因此，近年來(lái)關(guān)于CAIS的疾病特點(diǎn)、發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制等相關(guān)研究也逐漸成為研究熱點(diǎn)。國(guó)外相繼有關(guān)于肺癌[15]、胃癌[16]、腎癌[17]等患者合并發(fā)生IS的個(gè)案報(bào)道，本研究系統(tǒng)比較了CAIS與傳統(tǒng)IS患者之間的差異，分析CAIS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，探討癌癥與卒中的關(guān)系。

本研究對(duì)CAIS患者的腫瘤相關(guān)資料分析發(fā)現(xiàn)，肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌是發(fā)生IS的最常見的癌癥類型，這可能與癌癥的發(fā)病率有關(guān)，肺癌是我國(guó)及全球發(fā)病率的首位，胃癌、結(jié)直腸癌也是我國(guó)高發(fā)癌癥類型[18]，本組癌癥類型分布與既往研究結(jié)果較為接近[19]。本研究中有70.31%的CAIS患者在確診惡性腫瘤后的1～35個(gè)月發(fā)生腦卒中，劉莉等[20]對(duì)86例CAIS患者研究顯示，有43.0%的患者在確診癌癥后的3個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中，說(shuō)明在CAIS患者中癌癥與卒中的發(fā)生時(shí)間存在關(guān)聯(lián)，絕大多數(shù)患者是在癌癥確診后發(fā)生，這可能與癌細(xì)胞的直接作用及癌癥相關(guān)治療手段有關(guān)。

本研究對(duì)CAIS與傳統(tǒng)IS患者的社會(huì)人口學(xué)、常見腦血管病危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等臨床資料進(jìn)行了回顧對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)CAIS患者高血壓和高脂血癥疾病史的比例更低。近年來(lái)，以卒中為首發(fā)癥狀的癌癥患者的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)這類患者往往不存在高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病等傳統(tǒng)腦卒中的危險(xiǎn)因素[21]，提示CAIS患者通常缺乏傳統(tǒng)的腦血管危險(xiǎn)因素，這也是區(qū)分普通IS的主要線索。CAIS組患者的入院時(shí)NIHSS評(píng)分、30 d mRS評(píng)分以及D-聚體、纖維蛋白原水平和血漿凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間高于非CAIS組患者，而紅細(xì)胞、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和活化部分凝血酶時(shí)間低于非CAIS組患者。進(jìn)一步經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，高血壓是CAIS的保護(hù)因素，30 d mRS評(píng)分、D-二聚體和纖維蛋白原是CAIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。mRS評(píng)分與患者卒中嚴(yán)重程度有關(guān)，30 d mRS評(píng)分越高的IS患者除了卒中癥狀更嚴(yán)重以外，可能身體基礎(chǔ)條件更差、惡性程度更高，發(fā)生CAIS的風(fēng)險(xiǎn)也越高[22]。外周血和纖維蛋白原水平和D-二聚體水平是反映血液高凝狀態(tài)的主要直接指標(biāo)和間接指標(biāo)，已有大量研究顯示[23-24]，癌癥所介導(dǎo)的高凝狀態(tài)是CAIS發(fā)生的主要病因機(jī)制，癌癥疾病本身可能介導(dǎo)血液的高凝狀態(tài)進(jìn)而導(dǎo)致微栓子的形成，使得患者全身的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高。

綜上所述，CAIS與傳統(tǒng)IS，通常不具有高血壓、高脂血癥等傳統(tǒng)腦血管病的危險(xiǎn)因素，30 d mRS評(píng)分、D-二聚體和纖維蛋白原是CAIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，針對(duì)危險(xiǎn)因素在臨床工作中應(yīng)密切關(guān)注。然而，本研究也有一些不足，回顧性的單中心研究，病例組的樣本量也較小，這些都有待在進(jìn)一步的研究中加以完善。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。