克羅恩病患者腦結(jié)構(gòu)和功能改變的MRI研究進(jìn)展

唐伍麗，李康

作者單位：1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.重慶市人民醫(yī)院放射科，重慶 401147

克羅恩病（Crohn's disease, CD）是一種病因不明的慢性進(jìn)行性炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD），可累及消化道任何部位[1]。其典型臨床表現(xiàn)為腹痛、慢性腹瀉、體質(zhì)量減輕和疲勞[2]。研究表明，該病在西方國家發(fā)病率較高，如北美CD發(fā)病率為每10萬人年0～20.2例，歐洲為每10萬人年0.3～12.7 例[3]。隨著影響胃腸道的微生物群和表觀遺傳學(xué)的飲食及環(huán)境的西化，亞洲國家CD 患病率正迅速上升[3-6]。例如，在2001 至2015 年間，中國臺(tái)灣地區(qū)該病的患病率從每10萬人0.6例增加到了3.9例[7]。CD好發(fā)于30歲以下青年，需要及時(shí)并且長期維持治療以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)和腸道并發(fā)癥[8]。CD的慢性進(jìn)行性病程及復(fù)發(fā)和緩解交替的特點(diǎn)使患者的生活質(zhì)量顯著下降，同時(shí)也給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。因此，CD的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療逐漸引起社會(huì)各界重視。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是指快速動(dòng)態(tài)檢測靜脈血氧狀態(tài)變化而引起MR 信號產(chǎn)生微小差異的一種非侵入性的MRI 技術(shù)[10]。fMRI 分為任務(wù)態(tài)fMRI（task-state fMRI, t-fMRI）和靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）[11]。t-fMRI要求被試者執(zhí)行如運(yùn)動(dòng)、語言、記憶、視覺等針對單一功能的特定任務(wù)；rs-fMRI則反映了無任務(wù)限制狀態(tài)下的腦功能[12]。最近，fMRI已被廣泛用于研究腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和CD 患者的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化[13]。且隨著fMRI 的日益普及，在與CD 相關(guān)的神經(jīng)成像研究中，患者腦部結(jié)構(gòu)或功能異常的發(fā)現(xiàn)越來越多[14]。

研究表明，IBD患者出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中高達(dá)1/3 和1/4 的患者分別受到焦慮和抑郁癥狀影響，且CD患者比潰瘍性結(jié)腸炎患者和健康對照組更易出現(xiàn)心理障礙癥狀[15-17]。據(jù)一項(xiàng)2000 多名IBD 患者的前瞻性研究顯示，同時(shí)患有抑郁癥的IBD 患者臨床復(fù)發(fā)時(shí)間明顯縮短[18]。由于緩解期CD 持續(xù)存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者心理壓力較大，這種長期的不確定情況可能導(dǎo)致患者焦慮，而長期處于焦慮狀態(tài)又可能促使疾病復(fù)發(fā)[19]。腦—腸軸是指人類腸道微生物群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成的雙向通信途徑[20]。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群可以通過腦—腸軸調(diào)節(jié)大腦功能和相應(yīng)的行為[21-22]。臨床活動(dòng)性IBD 患者異常的焦慮量表評分也為腦—腸軸的相互作用提供了有力證據(jù)[23]。此外，腸道微生物群變化也被廣泛報(bào)道于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，例如阿爾茨海默病、自閉癥、帕金森病等，進(jìn)一步證明了大腦和腸道的相互作用[24]。腦—腸軸對CD 患者胃腸道癥狀起著調(diào)節(jié)作用，而胃腸道癥狀的反復(fù)出現(xiàn)又可能引起患者精神心理狀態(tài)改變，從而在患者腦結(jié)構(gòu)或功能上表現(xiàn)出異常。因此，本文對CD 患者腦結(jié)構(gòu)和功能改變的MRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CD患者腦結(jié)構(gòu)MRI

基于體素的形態(tài)學(xué)測量利用高分辨率3D T1WI 在體素水平上對腦組織密度和體積進(jìn)行量化，是分析大腦結(jié)構(gòu)功能的常用方法之一。在一項(xiàng)關(guān)于CD 患者腦結(jié)構(gòu)和功能的薈萃分析中顯示，患者額葉內(nèi)側(cè)回的灰質(zhì)體積（gray matter volume, GMV）減少[25]。Thomann等[26]使用聯(lián)合獨(dú)立分析也檢測出IBD 患者額中回和顳中回的GMV 發(fā)生改變。最近的一項(xiàng)研究表明[14]，CD 患者左側(cè)島葉背側(cè)前部和雙側(cè)島葉后部的GMV減少；當(dāng)把焦慮和抑郁作為協(xié)變量納入分析后，左側(cè)島葉背側(cè)前部的GMV 差異不顯著。在伴有焦慮癥的腸易激綜合征患者中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，包括額葉、島葉等涉及情緒處理相關(guān)的腦區(qū)表現(xiàn)出GMV 下降[27]。這說明這些腦區(qū)可能在CD 患者情緒改變上發(fā)揮著重要作用。在伴或不伴腹痛的CD 患者間也存在GMV 差異，腹痛患者在島葉、前扣帶皮層、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)中表現(xiàn)出較低的GMV，且腦島和前扣帶皮層的GMV 與患者腹痛嚴(yán)重程度之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系表明這些結(jié)構(gòu)可能參與內(nèi)臟疼痛的處理[28]。此外，病程長短也會(huì)使患者的大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)改變。研究顯示[29]，右前扣帶回、背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、左側(cè)島葉的GMV 以及左側(cè)島葉、眶額皮質(zhì)的皮質(zhì)厚度與病程呈負(fù)相關(guān)。這表明更長的病程將會(huì)導(dǎo)致多個(gè)腦區(qū)的GMV或皮質(zhì)厚度減小，從而使得患者的認(rèn)知、情緒、疼痛感受等發(fā)生相應(yīng)改變。

然而，在其他的一些關(guān)于IBD或CD患者腦功能的研究中，并未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)上的變化，這可能是由于研究的樣本量或研究中所選取的感興趣區(qū)以及納入標(biāo)準(zhǔn)的不同，所以導(dǎo)致各研究間得出的結(jié)果存在差異[30-33]。

2 CD患者的腦fMRI

2.1 t-fMRI

t-fMRI要求受試者配合完成某項(xiàng)指定任務(wù)或給與受試者某種刺激，從而激發(fā)相應(yīng)腦區(qū)功能改變。Nair等[34]使用一項(xiàng)言語流暢性任務(wù)來測試患者的認(rèn)知功能。研究結(jié)果顯示，患者雙側(cè)大腦半球激活更強(qiáng)，并且年輕CD 患者與老年對照組之間的任務(wù)激活模式相似，這表明該病緩解期患者的認(rèn)知功能可能表現(xiàn)出加速衰老的跡象。Agostini等[35-36]使用Stroop 任務(wù)發(fā)現(xiàn)CD 患者內(nèi)側(cè)顳葉、腦島、殼核和小腦的激活減少，而中扣帶皮層的激活增加，且患者和對照組在靜息狀態(tài)時(shí)中扣帶回的功能連接沒有差異，因此表明兩組中扣帶回皮層活動(dòng)的差異是由Stroop 任務(wù)引起的，這說明該病活動(dòng)期患者在應(yīng)激適應(yīng)方面與緩解期患者和對照組間存在差異。Gray等[37]通過內(nèi)隱聯(lián)想任務(wù)發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子α 治療可降低IBD 患者內(nèi)臟敏感性，改善與杏仁核功能相關(guān)的認(rèn)知情感偏差，由于循環(huán)中腫瘤壞死因子α 的增加與患者胃腸道癥狀、抑郁或焦慮的程度有關(guān)，故該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子α 治療可減輕CD患者的焦慮抑郁癥狀。此外，CD 腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的相關(guān)研究顯示，患者與語言功能相關(guān)的白質(zhì)束出現(xiàn)顯著變化，且其變化量與患者焦慮水平、病程長短具有相關(guān)性[38]。在上述CD 患者腦t-fMRI 的研究中均出現(xiàn)了不同腦區(qū)的異常激活，其中主要涉及認(rèn)知情感和內(nèi)臟敏感性相關(guān)腦區(qū)，這表明神經(jīng)機(jī)制變化可能為患者認(rèn)知和情感反應(yīng)改變提供重要支持。

2.2 rs-fMRI

2.2.1 局部一致性及低頻振幅分析

局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）分別描述了相鄰體素區(qū)域活動(dòng)步調(diào)的一致性和單個(gè)體素區(qū)域活動(dòng)強(qiáng)度，兩者均是描述靜息態(tài)影像的重要特征。CD 患者相關(guān)腦區(qū)ReHo 改變與疾病活動(dòng)程度、患者心理狀態(tài)密切相關(guān)。例如，Huang等[13]研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期患者額上回內(nèi)側(cè)、額中回的ReHo值較健康對照組高，中央后回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、顳中回的ReHo 值較低；而緩解期患者中央前、后回及殼核的ReHo 值較低；此外，該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)患者部分腦區(qū)ReHo 值改變與心理障礙評分具有相關(guān)性，如額中回ReHo 值與患者的強(qiáng)迫、抑郁、偏執(zhí)評分呈正相關(guān)。這表明CD 患者腦功能狀態(tài)與疾病活動(dòng)程度有關(guān)，可能是由于活動(dòng)期患者臨床癥狀更明顯，常需要住院治療，生活質(zhì)量更低，因此對患者的心理狀態(tài)影響更大。

CD 患者ALFF 相關(guān)研究顯示，海馬、前扣帶回、島葉、額上回和楔前葉等腦區(qū)的ALFF值較高[39]。而楔前葉、島葉、扣帶回等區(qū)域的ALFF 改變是焦慮或抑郁癥患者的特征性表現(xiàn)[40-41]。因此，CD患者腦功能改變可能是其焦慮、抑郁癥狀發(fā)生率較健康人群高的重要原因之一。然而，Li 等[42]針對CD 患者靜息態(tài)腦功能變化的研究結(jié)果顯示，扣帶回、額上回的ALFF 變化雖與上述研究相同，但左側(cè)海馬區(qū)域相反，即ALFF 值減低。這與活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎海馬區(qū)ALFF變化一致[43]。由于海馬區(qū)的功能主要涉及記憶儲(chǔ)存和空間信息處理，且鮮有研究報(bào)道CD患者出現(xiàn)記憶力減退，故上述研究海馬區(qū)ALFF變化不一致可能是受到了患者年齡或其他混雜因素的影響。

2.2.2 功能連接分析

功能連接是描述不同腦區(qū)之間關(guān)系強(qiáng)弱的一種分析方法，其在CD 患者腦功能分析中應(yīng)用最為廣泛。功能連接主要分為感興趣區(qū)（region of interest, ROI）分析和獨(dú)立成分分析（independent component analysis, ICA）。應(yīng)用ROI 分析方法，多項(xiàng)研究[14,32,42,44]報(bào)道了扣帶回與包括中央后回、顳中回在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)功能連接強(qiáng)度異常?？蹘Щ厥沁吘壪到y(tǒng)的重要組成部分，尤其是前扣帶回能協(xié)調(diào)多個(gè)大腦區(qū)域的信號，是操縱情緒行為和認(rèn)知功能的樞紐[44]。因此，CD患者扣帶回功能連接異常表明多個(gè)腦區(qū)協(xié)同作用參與患者的情緒處理與認(rèn)知改變。

對比ROI 分析，算法較為復(fù)雜的ICA 在CD 患者腦功能連接分析中運(yùn)用較少。由于ICA 是對所有的血氧信號數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，故不需要事先確定ROI。通過ICA 發(fā)現(xiàn)，慢性腹痛可能會(huì)影響患者的腦功能連接。如Kornelsen 等[31]的研究顯示患者小腦、視覺和突顯網(wǎng)絡(luò)的功能連接改變；Li等[45]的研究結(jié)果同樣顯示患者的視覺和語言網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變，CD 患者長時(shí)間受到慢性腹痛的刺激，這可能是其視覺區(qū)域表現(xiàn)異常的原因。同時(shí)，在潰瘍性結(jié)腸炎腦功能的相關(guān)研究中，也發(fā)現(xiàn)慢性腸道炎癥和腹痛對大腦網(wǎng)絡(luò)組織有持久的影響，即使腸道炎癥已經(jīng)減輕，這種影響也可能在潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床表現(xiàn)中發(fā)揮作用[46]。此外，病程長短也可能使患者的功能連接強(qiáng)度發(fā)生改變，如小腦和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、額上回之間的連接強(qiáng)度與病程呈負(fù)相關(guān)，而小腦半球內(nèi)和半球間的連接性與病程呈正相關(guān)[47-48]。

ReHo、ALFF、功能連接均是rs-fMRI 的重要分析方法，其中ReHo、ALFF 反映局部腦區(qū)的功能變化，而功能連接研究不同腦區(qū)之間的相互作用，三者聯(lián)合分析能夠反映患者大腦網(wǎng)絡(luò)變化的完整信息。上述靜息態(tài)分析顯示患者多個(gè)腦區(qū)功能改變，并且與患者的認(rèn)知、情緒聯(lián)系密切，這與任務(wù)態(tài)研究得出的結(jié)論相似，提示臨床治療CD 時(shí)，不僅要關(guān)注腸道癥狀，還需重視患者的精神、心理狀態(tài)。但目前的文獻(xiàn)研究方法各異且研究結(jié)果涉及腦區(qū)眾多，混雜因素干擾較大，因此有必要設(shè)計(jì)更加嚴(yán)密、周全的試驗(yàn)方案進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，CD患者多個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，特別是扣帶回、額葉、腦島等與認(rèn)知控制、情緒調(diào)節(jié)、疼痛處理的相關(guān)腦區(qū)，為該病的復(fù)發(fā)以及患者焦慮抑郁情緒的產(chǎn)生提供了神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。以上幾種fMRI 研究方法相結(jié)合可以更好地評估患者大腦結(jié)構(gòu)和內(nèi)部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變。雖然目前CD 患者腦結(jié)構(gòu)功能改變的相關(guān)研究較多，但多數(shù)研究結(jié)果不一致。這可能是由于大多數(shù)研究受到樣本量的限制，且患者病程、有無腹痛、性別年齡比例、疾病亞型、免疫抑制劑的使用等均可能對大腦結(jié)構(gòu)功能產(chǎn)生不同程度的影響。目前的研究大部分是對緩解期患者進(jìn)行的橫斷面研究，無法確定大腦結(jié)構(gòu)功能異常與疾病發(fā)生發(fā)展之間的潛在因果關(guān)系。因此，未來的研究應(yīng)更多地傾向于縱向研究，將活動(dòng)期與緩解期進(jìn)行對比，同時(shí)擴(kuò)大樣本量以挖掘更多可靠的結(jié)果，為CD 患者治療策略的優(yōu)化提供更加可靠的依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。