• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    影像組學(xué)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

    2022-11-22 05:52:01劉謙王寧劉玉林
    磁共振成像 2022年8期
    關(guān)鍵詞:組學(xué)靶向預(yù)測(cè)

    劉謙,王寧,劉玉林

    作者單位:華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 湖北省腫瘤醫(yī)院放射科,武漢 430079

    近年來(lái),隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步,分子靶向治療在各種腫瘤治療中取得了巨大的突破。在臨床實(shí)踐中,靶向治療主要用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和頭頸部惡性腫瘤以及淋巴瘤等[1]。許多類型靶向藥物已獲得美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn),作為輔助治療或作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性疾病治療的一線選擇[2],相比于放化療,靶向治療時(shí)較少的不良反應(yīng)不僅提高了患者的生存期和生存質(zhì)量[3-5],還給因耐受差而失去治療機(jī)會(huì)的部分患者帶來(lái)了新的治療方案。但在靶向藥物的選擇上,仍然面臨較大問(wèn)題,迄今為止,最常見(jiàn)的分子檢測(cè)方法依賴于活檢或手術(shù)切除。然而,這些方法是侵入性的,一些身體狀況不佳的患者不能耐受這些手術(shù)。此外,由于腫瘤在空間和時(shí)間上可能是異質(zhì)性的,因此僅識(shí)別一小部分腫瘤組織的突變狀態(tài)并不能反映腫瘤的完整特征[6],而影像學(xué)恰好能解決這部分問(wèn)題,可以對(duì)腫瘤提供實(shí)時(shí)的篩查、診斷、治療監(jiān)測(cè)和疾病預(yù)后的非侵入性評(píng)估,還可以反映腫瘤的異質(zhì)性[7],基于影像組學(xué)的圖像分析可以提取肉眼無(wú)法觀察到的圖像特征并進(jìn)行定量分析,這反過(guò)來(lái)又可以改善診斷,并可能更好地預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)[8]。

    1 影像組學(xué)介紹

    影像組學(xué)的概念最初在2012年由荷蘭學(xué)者Lambin等[9]提出,指高通量地從醫(yī)學(xué)影像中提取大量特征,通過(guò)大數(shù)據(jù)分析方法將數(shù)字圖像信息轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù),建立評(píng)估模型,對(duì)腫瘤的表型和異質(zhì)性等深層信息進(jìn)行描述,從中分析相應(yīng)的臨床問(wèn)題提供決策。為癌癥患者實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的診斷和精準(zhǔn)治療提供了可能性。其流程大致分為以下五步[10]:圖像采集和預(yù)處理、圖像分割、圖像特征提取、降維處理和特征選擇、建立模型與應(yīng)用。這種非侵入性的檢查的優(yōu)勢(shì)在于影像組學(xué)特征不僅反映組織的宏觀性質(zhì),還反映組織的細(xì)胞和分子特性,從而提供更全面的整個(gè)腫瘤視圖。影像組學(xué)特征還可作為一種客觀、量化的生物標(biāo)記物應(yīng)用于腫瘤鑒別診斷[11-12]、腫瘤表型分析[13-14]和預(yù)測(cè)預(yù)后[15-16]等。

    2 影像組學(xué)在靶向治療中的應(yīng)用

    2.1 肺癌

    近年來(lái),晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的治療取得了突破性的進(jìn)展,對(duì)分子靶向藥物的應(yīng)用大大提高了選擇性基因突變患者的生存期[17-18]。腫瘤的突變狀態(tài)決定治療方式并影響預(yù)后,臨床上,肺癌患者對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor variant,EGFR)、酪氨酸激酶受體(anaplasticlymphoma kinase, ALK)、ROS1 和BRAF 的基因檢測(cè)已成為常規(guī)檢查項(xiàng)目[19]。當(dāng)前EGFR突變和ALK 重排是NSCLC 患者靶向治療中兩個(gè)比較重要的靶標(biāo)[20],多項(xiàng)研究[21-24]用影像組學(xué)的方法識(shí)別NSCLC 患者的驅(qū)動(dòng)基因以指導(dǎo)靶向治療。Agazzi等[21]開(kāi)發(fā)了一種基于計(jì)算機(jī)體層攝影(computed tomography, CT)紋理的分類模型區(qū)分EGFR 突變、ALK 突變和非突變腫瘤,發(fā)現(xiàn)突變類型與偏度有關(guān),EGFR 突變的腫瘤表現(xiàn)出最高的偏度,ALK 重排的腫瘤具有最低的值,而未突變的腫瘤顯示出中間值,模型的準(zhǔn)確率約為82%。Wang等[22]通過(guò)對(duì)51例早期肺腺癌患者的61個(gè)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分析,篩選出最優(yōu)的13 個(gè)影像組學(xué)特征,使用支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)建立預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)早期肺腺癌患者的腫瘤突變負(fù)荷和某些驅(qū)動(dòng)突變(EGFR 和TP53)狀態(tài),結(jié)果表明該模型是可行和有效的,且結(jié)合臨床資料可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)效果。Aerts等[23]分析了47 例早期NSCLC 患者治療前后的圖像,提取了11個(gè)影像學(xué)特征和2個(gè)體積特征(體積和最大直徑),在研究中發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)的影像組學(xué)特征及兩次檢查時(shí)特征的增量變化值對(duì)EGFR 突變狀態(tài)具有預(yù)測(cè)意義,且兩次特征間的增量變化值具有最高的預(yù)測(cè)意義[顯著特征曲線下面積(area under the curve, AUC)范圍為0.74~0.91],不僅展示了影像組學(xué)特征與腫瘤表型間的關(guān)聯(lián),還首次研究了不同EGFR 突變狀態(tài)的NSCLC 患者靶向治療前后成像特征的變化情況。18F-氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography, PET)-CT在識(shí)別驅(qū)動(dòng)基因方面也展現(xiàn)了其預(yù)測(cè)價(jià)值,Zhang 等[24]研究了248例NSCLC患者治療前的PET-CT圖像,發(fā)現(xiàn)較低的峰值標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與EGFR突變有關(guān),通過(guò)提取PET-CT圖像的紋理特征并結(jié)合代謝和結(jié)構(gòu)的紋理特征,利用最小絕對(duì)收縮和選擇算法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸對(duì)特征進(jìn)行篩選,使用邏輯回歸的方法建立EGFR突變狀態(tài)預(yù)測(cè)模型,AUC 在訓(xùn)練集中為0.79,在驗(yàn)證集中為0.85,證實(shí)PET-CT 對(duì)預(yù)測(cè)NSCLC 患者的EGFR 突變類型方面的價(jià)值,且在影像組學(xué)特征與臨床病理特征聯(lián)合建立的融合模型中,對(duì)EGFR 突變狀態(tài)預(yù)測(cè)性能進(jìn)一步提高(訓(xùn)練集AUC=0.86,驗(yàn)證集AUC=0.87)。但由于腫瘤的異質(zhì)性,即使有相同驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC也在靶向治療的效果上有較大的區(qū)別,所以需要一種生物標(biāo)志物[25-27]預(yù)測(cè)靶向治療預(yù)后情況,Tang 等[25]研究了胸部CT 掃描的影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)接受二線奧西替尼治療的NSCLC 患者預(yù)后方面的價(jià)值。研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS),研究基于單因素Cox 回歸、LASSO 回歸從增強(qiáng)CT 圖像中篩選的23 個(gè)影像組學(xué)特征在逐步Cox 回歸模型中獲得了高的一致性指數(shù):0.724,當(dāng)進(jìn)一步與臨床因素結(jié)合時(shí),得到更高的一致性指數(shù):0.755,但當(dāng)模型與篩選出的6 個(gè)非增強(qiáng)CT 影像組學(xué)特征結(jié)合時(shí),模型的預(yù)測(cè)性能反而下降,一致性指數(shù)從0.755 下降到0.733,結(jié)果表明,從未增強(qiáng)的胸部CT 掃描中提取的影像組學(xué)特征的預(yù)后能力較弱,而增強(qiáng)胸部CT 的影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)二線奧司替尼治療的療效方面顯示出巨大的潛力,且與臨床因素結(jié)合時(shí),預(yù)測(cè)性能進(jìn)一步提升,本文作者認(rèn)為其研究?jī)?yōu)勢(shì)在于研究基于第三代EGFR-TKI 一線靶向治療的療效預(yù)測(cè),而以往的研究多基于第一代或第二代EGFR-TKI 靶向藥物的影像組學(xué)研究,但該研究也具有多數(shù)影像組學(xué)研究具有的缺陷,即為小樣本、單中心的回顧性研究。Zhu等[26]研究了100例接受TKI治療的晚期NSCLC 患者,通過(guò)22 種特征選擇方法和8 個(gè)分類器方法建立176 個(gè)預(yù)測(cè)模型,比較這些模型在預(yù)測(cè)TKI 治療晚期NSCLC患者PFS 的預(yù)測(cè)能力,最終通過(guò)基尼系數(shù)降維與邏輯回歸建模的組合實(shí)現(xiàn)了最佳性能(AUC=0.797),Kaplan-Meier生存曲線也呈現(xiàn)明顯的分層結(jié)果(P<0.001)。研究結(jié)果表明影像組學(xué)特征能作為一種有效的預(yù)后標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)EGFR 陽(yáng)性患者TKI耐藥性的發(fā)展,有助于臨床醫(yī)生及時(shí)調(diào)整治療策略。但當(dāng)前關(guān)于肺癌的影像組學(xué)研究多基于小數(shù)據(jù)集(<100 例)的回顧性分析,當(dāng)檢查的影像組學(xué)特征遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于病例數(shù)時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致特征選擇偏倚和假陽(yáng)性結(jié)果,且大多研究在一個(gè)數(shù)據(jù)集中完成,缺乏外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集,無(wú)法證明模型的普適性。另外,在肺部腫瘤的影像組學(xué)研究中,當(dāng)病變附著于縱隔或胸壁時(shí),結(jié)節(jié)難以自動(dòng)分割,顯示出低再現(xiàn)性,而手動(dòng)或半自動(dòng)分割消耗了寶貴的時(shí)間和資源,并且容易出現(xiàn)觀察者之間和觀察者內(nèi)部的可變性,阻礙了肺癌靶向治療的影像組學(xué)研究。

    2.2 乳腺癌

    乳腺癌是女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤[28]。乳腺癌是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,可分型為luminal A 型、luminal B 型、HER2 過(guò)表達(dá)型和三陰型[29],其中HER2 陽(yáng)性的腫瘤約占乳腺癌的20%~30%,且針對(duì)HER2的靶向治療顯著提高了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存率[30],表明靶向治療是乳腺癌的有力治療策略。所以準(zhǔn)確評(píng)估HER2 狀態(tài)對(duì)于乳腺癌的治療決策非常重要。通常采用免疫組織化學(xué)、顯色原位雜交和熒光原位雜交評(píng)估乳腺癌中HER2 表達(dá)水平來(lái)選擇適合靶向治療的乳腺癌患者[31],但這些方法的缺點(diǎn)在于費(fèi)用高昂、程序復(fù)雜及重復(fù)性低,所以許多研究致力于尋找一種新的、可靠的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估HER2 突變狀態(tài)。Zhou等[32]研究了306 例無(wú)特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者,基于乳房X 光檢查的影像組學(xué)特征評(píng)估乳腺癌患者的HER2 狀態(tài),基于LASSO 降維得到的40 個(gè)影像組學(xué)特征建立邏輯回歸模型預(yù)測(cè)乳腺癌患者的HER2 突變狀態(tài),模型準(zhǔn)確率達(dá)到77.00%,這表明影像組學(xué)特征是術(shù)前評(píng)估HER2 突變狀態(tài)的有效工具。但該研究?jī)H基于單個(gè)中心的數(shù)據(jù),需要使用其他數(shù)據(jù)集進(jìn)一步驗(yàn)證模型的可重復(fù)性和泛化能力。MRI是乳腺癌的重要檢查手段之一,基于MRI的影像組學(xué)在無(wú)創(chuàng)評(píng)估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分子亞型、預(yù)后預(yù)測(cè)方面應(yīng)用廣泛,但調(diào)查基于多參數(shù)MRI 構(gòu)建的影像組學(xué)模型比單參數(shù)影像組學(xué)模型是否具有更好的性能方面的研究相對(duì)較少,Zhou等[33]回顧性研究了306 例無(wú)特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的脂肪抑制T2 加權(quán)和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)T1 加權(quán)術(shù)前MRI 圖像,從中提取定量成像特征。然后,使用SVM 開(kāi)發(fā)了基于脂肪抑制T2 加權(quán)圖像、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)T1 加權(quán)圖像及其組合的預(yù)測(cè)HER2 狀態(tài)的影像組學(xué)模型,發(fā)現(xiàn)多參數(shù)MRI 圖像特征在預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER2狀態(tài)方面表現(xiàn)最佳,AUC為0.86,本文作者認(rèn)為原因可能是多參數(shù)MRI 能提供更多定量影像組學(xué)特征。但該研究?jī)H招募一種病理類型的乳腺癌患者,研究可能與病理類型混雜造成選擇偏倚。乳腺癌不僅累及腫瘤細(xì)胞,還累及周圍基質(zhì)或造成腫瘤微環(huán)境的顯著改變,許多研究發(fā)現(xiàn)包含腫瘤內(nèi)和瘤周特征的影像組學(xué)模型可以改善乳腺癌病理結(jié)局預(yù)測(cè)的診斷性能[34-36]。Li 等[34]基于223 例乳腺癌患者的擴(kuò)散加權(quán)成像和表觀擴(kuò)散系數(shù)圖像中的腫瘤內(nèi),瘤周和多區(qū)域的影像學(xué)特征,使用邏輯回歸計(jì)算了3 個(gè)影像組學(xué)評(píng)分。在受試者工作特征曲線顯示,基于多區(qū)域特征的影像組學(xué)評(píng)分在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中都達(dá)到了最高的AUC(0.86、0.79),展示了對(duì)HER2 狀態(tài)良好的判別性,研究又將基于多區(qū)域特征的影像組學(xué)評(píng)分和雌激素受體狀態(tài)聯(lián)合建立影像組學(xué)列線圖,進(jìn)一步提高了模型的診斷性能。Li等[35]還使用同樣的方法分析了基于不同的MRI 序列(乳腺動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI)預(yù)測(cè)HER2 狀態(tài)是否有類似的結(jié)果,同樣發(fā)現(xiàn)多區(qū)域特征較腫瘤內(nèi)或瘤周特征對(duì)HER2 狀態(tài)有更佳的預(yù)測(cè)能力,準(zhǔn)確率為72.7%,且對(duì)Ki-67狀態(tài)也有較好的預(yù)測(cè)能力,這兩項(xiàng)研究表明瘤周組織區(qū)域也包含乳腺癌的關(guān)鍵信息。但本文作者認(rèn)為上述兩個(gè)研究有一個(gè)共同的不足,都使用的是腫瘤橫截面最大的二維圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析,但由于腫瘤體積的異質(zhì)性,這可能會(huì)導(dǎo)致信息丟失。Braman等[36]研究了209 名接受新輔助治療前后乳腺癌患者的MRI 圖像,提取了腫瘤和環(huán)形瘤周組織區(qū)域內(nèi)的紋理特征來(lái)評(píng)估HER2 靶向新輔助治療的療效,研究表明以紋理特征值建立的MRI影像組學(xué)模型能夠確定HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌,且與HER2 靶向治療的療效顯著相關(guān)(AUC=0.89,95%CI:0.84~0.93)。Li等[37]基于MRI 圖像的影像組學(xué)特征創(chuàng)建了接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者平均無(wú)病生存期風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)后生物標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)治療前后的增量紋理特征值在預(yù)測(cè)平均無(wú)病生存期方面具有較高的價(jià)值,并在Kaplan-Meier 生存曲線和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)得到證實(shí),這項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)在于展示了腫瘤的時(shí)間異質(zhì)性。研究還將影像組學(xué)評(píng)分與臨床病理特征及MRI 傳統(tǒng)影像特征聯(lián)合建立列線圖,進(jìn)一步提升了對(duì)平均無(wú)病生存期的預(yù)測(cè)能力,這也是當(dāng)前影像組學(xué)認(rèn)為能夠提高模型性能的較常用的方法。上述研究表明了影像組學(xué)在發(fā)現(xiàn)HER2 靶向治療敏感的乳腺癌患者和預(yù)測(cè)乳腺癌靶向治療療效方面的重要價(jià)值。

    2.3 結(jié)直腸癌

    結(jié)直腸癌患者在晚期或發(fā)生全身轉(zhuǎn)移時(shí),全身化療仍是主要手段,但由于其毒副反應(yīng)、耐藥性等問(wèn)題,化療聯(lián)合靶向治療的治療方案在臨床有了越來(lái)越多的應(yīng)用,許多研究表明這種治療方式可改善晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的PFS 及總生存期(overall survival, OS)。臨床上也對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的KRAS、NRAS 和BRAF 基因突變狀態(tài)進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)[38],因?yàn)榘橛羞@些突變基因的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者無(wú)法受益于抗EGFR 藥物[39],而EGFR 突變是結(jié)直腸癌靶向治療的一個(gè)重要靶標(biāo),為了達(dá)到指導(dǎo)用藥的目的,一些研究[39-42]致力于發(fā)現(xiàn)一種與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌基因突變類型有關(guān)的生物標(biāo)志物。Yang等[39]研究了117名結(jié)直腸癌患者門靜脈期CT圖像,使用單因素分析、SVM 和RELIEFF 算法選擇關(guān)鍵特征并構(gòu)建影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)KRAS、NRAS、BRAF突變狀態(tài),AUC分別為0.829、0.857和0.857,證實(shí)了基于CT 的影像組學(xué)特征與結(jié)直腸癌患者的KRAS、NRAS、BRAF 突變狀態(tài)有關(guān),但研究缺乏外部驗(yàn)證集,不利于臨床推廣。Shi等[40]對(duì)預(yù)測(cè)晚期結(jié)直腸癌患者KRAS、NRAS 和BRAF 基因突變狀態(tài)的影像組學(xué)方法做出改進(jìn),在影像組學(xué)特征的基礎(chǔ)上加入兩個(gè)語(yǔ)義特征(微衛(wèi)星灶和除肝臟和區(qū)域淋巴結(jié)外的轉(zhuǎn)移性病變的存在),使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法建立了三個(gè)模型(語(yǔ)義,影像組學(xué)和組合模型),組合模型的預(yù)測(cè)性能最佳(AUC=0.95),較僅基于影像組學(xué)特征的模型預(yù)測(cè)性能提高(AUC=0.90),且該研究是一項(xiàng)多中心研究,使用的步驟也試圖嚴(yán)格遵循Lambin 等[9]提出的影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分,使用半自動(dòng)分割的方法也增加了研究的可重復(fù)性及縮短了處理時(shí)間。Cui等[41]從304 位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的高分辨率T2WI 圖像中提取了960 個(gè)候選成像特征。使用多元邏輯回歸等多種方法進(jìn)行降維,得到7個(gè)影像組學(xué)特征,再應(yīng)用決策樹(shù)、SVM和邏輯回歸3 種方法,在訓(xùn)練集中建立預(yù)測(cè)模型,最終最佳預(yù)測(cè)模型SVM 分 類 器 訓(xùn) 練 集 中 的AUC 為0.722(95%CI:0.654~0.790),模型也在具有良好校準(zhǔn)的內(nèi)部和外部驗(yàn)證集中進(jìn)行了驗(yàn)證,表明所開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)模型具有可靠性和可重復(fù)性,并進(jìn)一步使用決策分析曲線證實(shí)了臨床可用性,有助于在臨床實(shí)踐中推廣。這表明影像組學(xué)特征能夠提供補(bǔ)充信息以確定KRAS在直腸癌患者中的表達(dá)狀態(tài),并借此指導(dǎo)臨床靶向治療。Negreros-Osuna等[42]也有一項(xiàng)回顧性研究預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者KRAS 突變狀態(tài),該研究對(duì)145 例Ⅳ期結(jié)腸癌患者CT 圖像進(jìn)行特征提取,采用單變量分析、LASSO-logistic回歸及隨機(jī)森林的方法估計(jì)結(jié)腸癌患者KRAS 突變狀態(tài),該模型的AUC值為0.818,研究表明圖像紋理特征與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者KRAS突變狀態(tài)存在相關(guān)性,但研究的缺陷在于收集病例之間的時(shí)間跨度較大,獲得的圖像來(lái)源于不同的CT掃描儀器,這可能導(dǎo)致紋理特征和噪聲的潛在差異,影響模型的可重復(fù)性;另外分析是在腫瘤的最大橫截面積上進(jìn)行的,而不是在整個(gè)腫瘤體積上進(jìn)行的,這可能低估了腫瘤的異質(zhì)性。Dercle等[43]回顧性分析了667 例接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的基線和用藥后8 周CT 圖像,開(kāi)發(fā)了一組生物標(biāo)志物(治療前后增量特征值)識(shí)別西妥昔單抗治療敏感的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。使用隨機(jī)森林的方法建立模型,在使用高分辨率CT圖像時(shí),這組生物標(biāo)志物在判斷結(jié)直腸癌患者對(duì)抗EGFR治療敏感性方面展現(xiàn)出良好的能力(AUC=0.80),并在使用標(biāo)準(zhǔn)分辨率CT 圖像時(shí)也有較好的判別能力(AUC=0.72),表明這組生物標(biāo)志物能推廣到其他CT 質(zhì)量的數(shù)據(jù)集,以最低的成本廣泛納入臨床實(shí)踐,有助于在臨床上大面積推廣使用,這項(xiàng)多中心試驗(yàn)也展現(xiàn)了一個(gè)動(dòng)態(tài)評(píng)估腫瘤治療的過(guò)程。Cox 回歸分析也顯示該生物標(biāo)志物對(duì)患者OS 有良好的預(yù)后判別作用(P<0.001)。因此臨床醫(yī)生能夠借助影像組學(xué)的方法預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)西妥昔單抗治療的敏感性及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期,從而做出更加準(zhǔn)確的治療決策,展現(xiàn)了影像組學(xué)在表型分析和預(yù)測(cè)預(yù)后方面的價(jià)值,有助于精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)。

    2.4 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常見(jiàn)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,侵襲性高,預(yù)后極差[44]。手術(shù)治療同時(shí)輔以放化療是其常用的治療方式,但治療效果不佳,靶向治療可作為GBM 的有效策略之一,但當(dāng)前除了以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抗體為代表的貝伐珠單抗能改變PFS,其他靶向藥物由于無(wú)法穿透血腦屏障或耐受性和安全性差等原因,并不能改變GBM 的病程[45],所以在發(fā)掘影像組學(xué)是否能提供一種生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)VEGF 突變狀態(tài)及無(wú)創(chuàng)分層患者生存和進(jìn)展是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。Sun等[46]回顧性分析239 例彌漫性膠質(zhì)瘤(Ⅱ~Ⅳ級(jí))患者的MRI T1WI增強(qiáng)圖像,提取了431個(gè)影像組學(xué)特征,用最小冗余最大相關(guān)性算法最終篩選出個(gè)9個(gè)影像組學(xué)特征,使用SVM建立模型預(yù)測(cè)彌漫性膠質(zhì)瘤的VEGF 狀態(tài),并用AUC 值評(píng)價(jià)模型的性能,得到的結(jié)果:訓(xùn)練組為0.741,驗(yàn)證組為0.702,表明影像組學(xué)特征能反映彌漫性膠質(zhì)瘤的VEGF狀態(tài)。Grossmann等[47]研究了126 名接受貝伐珠單抗治療的復(fù)發(fā)性GBM 患者的MRI T1WI 增強(qiáng)和液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)成像圖像,應(yīng)用無(wú)監(jiān)督主成分分析的方法篩選出10 個(gè)影像組學(xué)特征及兩個(gè)體積大小特征,單因素Cox 回歸分析影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)PFS、OS以及3、6、9個(gè)月進(jìn)展的預(yù)后分析,結(jié)果表明T1WI 增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)特征在復(fù)發(fā)性GBM患者的OS和PFS的預(yù)測(cè)上有更高的預(yù)后價(jià)值[一致性指數(shù)(concordance index, CCI)(Noether FDR 校正)<0.05],且這些特征在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)展的患者中分布顯著不同,這表明影像組學(xué)在預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性GBM患者接受貝伐珠單抗治療后的生存和進(jìn)展方面具有很大的價(jià)值。Ammari等[48]基于MRI T1WI增強(qiáng)和FLAIR成像的圖像特征及臨床特征組合對(duì)貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性GBM患者進(jìn)行生存分析,對(duì)患者進(jìn)行貝伐珠單抗治療開(kāi)始后9、12、15個(gè)月的生存期及6、12個(gè)月時(shí)進(jìn)展的預(yù)后分層,結(jié)果顯示模型可以為復(fù)發(fā)性GBM患者的OS提供有價(jià)值的信息,AUC分別為0.79、0.82和0.87,但不能對(duì)6、12個(gè)月進(jìn)展的患者分類,這與Grossman等的研究產(chǎn)生了結(jié)果上的分歧,本文作者認(rèn)為這可能與特征選擇方法上的差異有關(guān)。Kickingereder等[49]對(duì)復(fù)發(fā)性GBM患者的影像組學(xué)特征進(jìn)行監(jiān)督主成分分析,篩選一組對(duì)接受抗VEGF治療的患者的預(yù)后預(yù)測(cè)最重要的影像組學(xué)特征,用Cox回歸分析建立預(yù)測(cè)模型,結(jié)果表明MRI圖像特征能將GBM患者分層為PFS(HR=1.85,P=0.030)和OS(HR=2.60,P=0.001)的低或高風(fēng)險(xiǎn)組,這表明影像組學(xué)能識(shí)別最有可能從抗VEGF 治療中獲益且預(yù)后較好的患者。影像組學(xué)模型實(shí)現(xiàn)可重復(fù)性、前瞻性研究以及預(yù)測(cè)模型的多中心驗(yàn)證是其被臨床接受的先決條件,而GBM 靶向治療方面的影像組學(xué)研究相對(duì)較少且多為回顧性研究;提取穩(wěn)定的定量圖像特征也是另一個(gè)難點(diǎn),GBM 的影像組學(xué)研究多基于MRI 序列的圖像,而MRI 信號(hào)強(qiáng)度的固有變異性使得直接定量分析變得困難,研究者們未來(lái)還需要付出許多努力來(lái)克服這些困難。

    3 不足與展望

    影像組學(xué)在診斷、治療策略的選擇、反應(yīng)預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等方面逐漸展示其價(jià)值,但其作為影像學(xué)領(lǐng)域的一門新興學(xué)科,尚處于初步階段,仍存在著許多的不足之處。例如:(1)數(shù)據(jù)量小/不平衡。樣本太少時(shí),訓(xùn)練、驗(yàn)證和測(cè)試數(shù)據(jù)集的分層是不夠的,這會(huì)對(duì)模型適應(yīng)、優(yōu)化和評(píng)估的過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響[50],可通過(guò)擴(kuò)大樣本量或者進(jìn)行多中心研究解決這一問(wèn)題。(2)可重復(fù)性差。在掃描設(shè)備、采集方案、共同配準(zhǔn)、重采樣、分割、強(qiáng)度歸一化和降噪方面的差異會(huì)累積地反映在提取的特征中,最終影響影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型[51-52]。因此,為這些步驟建立標(biāo)準(zhǔn)化方案對(duì)于避免數(shù)據(jù)收集的可變性是必要的,已有研究提出圖像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化[53]、采集協(xié)議和數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化等。圖像分割方面也從傳統(tǒng)的手動(dòng)分割轉(zhuǎn)向更具可重復(fù)性的半自動(dòng)/自動(dòng)分割,但半自動(dòng)/自動(dòng)分割方法在形狀紋理顯示出較差的相關(guān)性,可以通過(guò)臨床實(shí)踐中的手動(dòng)校正來(lái)改善。(3)多模態(tài)組學(xué)分析面臨一些問(wèn)題,數(shù)據(jù)完整性差、數(shù)據(jù)內(nèi)部存在異質(zhì)性、多模態(tài)和跨模態(tài)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的融合算法研究尚未成熟、研究協(xié)作機(jī)制不完善等。解決方案是使用配對(duì)的遺傳和成像公共存儲(chǔ)庫(kù)等,例如癌癥基因組圖譜和癌癥成像檔案庫(kù),它們提供從幾個(gè)不同機(jī)構(gòu)收集的遺傳和成像數(shù)據(jù)。

    影像組學(xué)當(dāng)前任務(wù)是將圖像生物標(biāo)志物集成到臨床、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)中,更好地將圖像生物標(biāo)志物與疾病生物學(xué)和預(yù)后聯(lián)系起來(lái)指導(dǎo)臨床決策,真正地運(yùn)用到臨床中去,且當(dāng)前深度學(xué)習(xí)與人工智能的技術(shù)不斷創(chuàng)新與提高,作為醫(yī)工結(jié)合的學(xué)科,影像組學(xué)也應(yīng)該不斷運(yùn)用新的技術(shù),當(dāng)這些問(wèn)題與任務(wù)得以解決與實(shí)現(xiàn),影像組學(xué)將更加蓬勃發(fā)展,以提高其未來(lái)在分析腫瘤表型以鑒別靶標(biāo)、監(jiān)測(cè)治療期間腫瘤表型變化、評(píng)估患者的治療療效及預(yù)后方面臨床的應(yīng)用,從而達(dá)到對(duì)腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療的目的。

    作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

    猜你喜歡
    組學(xué)靶向預(yù)測(cè)
    無(wú)可預(yù)測(cè)
    黃河之聲(2022年10期)2022-09-27 13:59:46
    如何判斷靶向治療耐藥
    選修2-2期中考試預(yù)測(cè)卷(A卷)
    選修2-2期中考試預(yù)測(cè)卷(B卷)
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    口腔代謝組學(xué)研究
    基于UHPLC-Q-TOF/MS的歸身和歸尾補(bǔ)血機(jī)制的代謝組學(xué)初步研究
    不必預(yù)測(cè)未來(lái),只需把握現(xiàn)在
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
    欧美97在线视频| 久久久成人免费电影| 另类亚洲欧美激情| 黄色视频在线播放观看不卡| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产又色又爽无遮挡免| 男人和女人高潮做爰伦理| 最近最新中文字幕免费大全7| 黄色日韩在线| 中文字幕制服av| 丰满迷人的少妇在线观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 色婷婷久久久亚洲欧美| 成人国产av品久久久| 一级二级三级毛片免费看| av国产免费在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产在视频线精品| 在线观看国产h片| av国产精品久久久久影院| 日韩中文字幕视频在线看片 | 免费av中文字幕在线| 欧美日韩在线观看h| 久久久久久久久久人人人人人人| 99热这里只有是精品50| 亚洲精品成人av观看孕妇| av国产精品久久久久影院| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 成人毛片a级毛片在线播放| 91精品一卡2卡3卡4卡| 成年av动漫网址| 99久久精品国产国产毛片| 国产av国产精品国产| 我的女老师完整版在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产成人精品福利久久| 国产日韩欧美在线精品| 韩国av在线不卡| 亚洲成人手机| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 伦理电影大哥的女人| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 人妻系列 视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 一级a做视频免费观看| 观看av在线不卡| 国产免费福利视频在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国产成人免费无遮挡视频| 在线观看三级黄色| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 三级经典国产精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 丝瓜视频免费看黄片| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久6这里有精品| 大片电影免费在线观看免费| 久久99精品国语久久久| 免费看不卡的av| 欧美xxxx性猛交bbbb| 一区二区av电影网| 在线观看av片永久免费下载| 性高湖久久久久久久久免费观看| 联通29元200g的流量卡| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩亚洲欧美综合| 天美传媒精品一区二区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 99热全是精品| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 男女国产视频网站| av免费在线看不卡| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产成人精品久久久久久| 岛国毛片在线播放| 少妇的逼水好多| 亚洲av成人精品一区久久| 国产人妻一区二区三区在| 春色校园在线视频观看| 亚洲色图综合在线观看| 一级a做视频免费观看| 日本wwww免费看| 久久久午夜欧美精品| av天堂中文字幕网| 国产伦理片在线播放av一区| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲精品日本国产第一区| 久久韩国三级中文字幕| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日本午夜av视频| 日韩人妻高清精品专区| 大陆偷拍与自拍| 波野结衣二区三区在线| 欧美日本视频| 日韩视频在线欧美| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 18禁动态无遮挡网站| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲国产最新在线播放| 观看美女的网站| 多毛熟女@视频| 亚洲国产av新网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 高清黄色对白视频在线免费看 | 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人一区二区在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日日啪夜夜爽| 极品教师在线视频| 国产乱来视频区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲经典国产精华液单| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 精品亚洲成国产av| 香蕉精品网在线| 99热这里只有是精品在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲国产色片| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲高清免费不卡视频| 久久99热这里只频精品6学生| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久精品国产自在天天线| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲精品亚洲一区二区| 交换朋友夫妻互换小说| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 少妇人妻久久综合中文| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲人成网站在线播| 另类亚洲欧美激情| 男女无遮挡免费网站观看| 老女人水多毛片| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲av综合色区一区| 国产视频内射| 午夜免费观看性视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 免费少妇av软件| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久精品国产亚洲av天美| 中文字幕制服av| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品456在线播放app| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久人人爽人人片av| 少妇 在线观看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 91久久精品电影网| 日日啪夜夜撸| 国产极品天堂在线| 久久99精品国语久久久| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产极品天堂在线| av在线观看视频网站免费| 午夜福利在线在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 只有这里有精品99| 麻豆成人午夜福利视频| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 欧美精品一区二区免费开放| 免费人妻精品一区二区三区视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲av国产av综合av卡| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 有码 亚洲区| 下体分泌物呈黄色| 免费看av在线观看网站| 日韩成人伦理影院| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 久久久久国产精品人妻一区二区| 精品人妻熟女av久视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 韩国av在线不卡| 成人二区视频| 九九爱精品视频在线观看| 国产久久久一区二区三区| 国产 一区 欧美 日韩| 欧美97在线视频| 赤兔流量卡办理| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日韩国内少妇激情av| 女人久久www免费人成看片| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品久久久久久电影网| 久久影院123| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产成人a∨麻豆精品| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 日韩亚洲欧美综合| 精品人妻熟女av久视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 一级毛片我不卡| 99久久精品国产国产毛片| 中文字幕制服av| 乱码一卡2卡4卡精品| 少妇的逼水好多| www.av在线官网国产| 大陆偷拍与自拍| 亚洲精品aⅴ在线观看| 2022亚洲国产成人精品| 国产 一区精品| 久久久久久伊人网av| 少妇的逼好多水| 一级毛片久久久久久久久女| 美女福利国产在线 | 国产91av在线免费观看| 免费黄频网站在线观看国产| 久热这里只有精品99| 伦精品一区二区三区| av福利片在线观看| 日韩欧美 国产精品| 只有这里有精品99| 少妇人妻 视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 搡老乐熟女国产| 久久韩国三级中文字幕| 久久久色成人| 韩国高清视频一区二区三区| 内地一区二区视频在线| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 女人久久www免费人成看片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲精品乱久久久久久| 男女国产视频网站| 免费观看无遮挡的男女| av在线播放精品| 亚洲内射少妇av| 男女下面进入的视频免费午夜| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产乱人偷精品视频| 日韩亚洲欧美综合| 久久97久久精品| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产黄频视频在线观看| 波野结衣二区三区在线| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产深夜福利视频在线观看| 乱系列少妇在线播放| 久久 成人 亚洲| 男女边吃奶边做爰视频| 一区二区av电影网| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲中文av在线| 在线观看免费视频网站a站| 中文字幕亚洲精品专区| 麻豆成人午夜福利视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 少妇的逼好多水| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 国产亚洲一区二区精品| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 97超碰精品成人国产| 大陆偷拍与自拍| av在线观看视频网站免费| 国产精品一及| 成人漫画全彩无遮挡| 日韩免费高清中文字幕av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美变态另类bdsm刘玥| 免费av不卡在线播放| 婷婷色麻豆天堂久久| 99久久精品热视频| 久久久久人妻精品一区果冻| 精品久久久精品久久久| 麻豆乱淫一区二区| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产毛片在线视频| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 国内精品宾馆在线| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| av在线老鸭窝| 日韩,欧美,国产一区二区三区| av在线蜜桃| 精品国产乱码久久久久久小说| 精品久久国产蜜桃| 男男h啪啪无遮挡| 少妇熟女欧美另类| 一个人免费看片子| 波野结衣二区三区在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 一本色道久久久久久精品综合| 国产综合精华液| 久久久久精品性色| 99热这里只有精品一区| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲美女搞黄在线观看| 熟女av电影| 全区人妻精品视频| 久久99精品国语久久久| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲,一卡二卡三卡| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲国产日韩一区二区| 久久精品人妻少妇| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 久久99热6这里只有精品| 99热这里只有是精品50| 黄色一级大片看看| 大话2 男鬼变身卡| 搡女人真爽免费视频火全软件| 深爱激情五月婷婷| 精品人妻熟女av久视频| 国产色爽女视频免费观看| 九草在线视频观看| 日日啪夜夜撸| 有码 亚洲区| 大香蕉97超碰在线| 久久精品国产a三级三级三级| 尾随美女入室| av在线蜜桃| 国产精品一及| 黄色怎么调成土黄色| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美+日韩+精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 3wmmmm亚洲av在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 日日撸夜夜添| 高清日韩中文字幕在线| 十分钟在线观看高清视频www | 狂野欧美激情性bbbbbb| 少妇人妻精品综合一区二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久精品夜色国产| 色视频www国产| 国产精品蜜桃在线观看| 中文字幕制服av| 久热这里只有精品99| 男的添女的下面高潮视频| 国产成人精品婷婷| 一本一本综合久久| videos熟女内射| 国产高清不卡午夜福利| 各种免费的搞黄视频| 毛片一级片免费看久久久久| 18禁动态无遮挡网站| 十八禁网站网址无遮挡 | 成人毛片a级毛片在线播放| 日韩大片免费观看网站| 一区二区三区乱码不卡18| 久久精品国产亚洲av天美| 女性生殖器流出的白浆| 哪个播放器可以免费观看大片| 99九九线精品视频在线观看视频| 少妇熟女欧美另类| kizo精华| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 一级二级三级毛片免费看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 午夜视频国产福利| 亚洲av中文av极速乱| 国产高清国产精品国产三级 | 男女免费视频国产| 国产男人的电影天堂91| 亚洲四区av| 亚洲第一av免费看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久久国产一区二区| 在线免费十八禁| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲国产欧美人成| 久久久久性生活片| 国产伦理片在线播放av一区| 日本av免费视频播放| 精品少妇久久久久久888优播| 尾随美女入室| 22中文网久久字幕| a级毛片免费高清观看在线播放| 日韩 亚洲 欧美在线| 蜜桃在线观看..| 只有这里有精品99| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产深夜福利视频在线观看| av福利片在线观看| 中国三级夫妇交换| 在线 av 中文字幕| 国产av一区二区精品久久 | 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日本欧美国产在线视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 男人舔奶头视频| 国产综合精华液| 久久久久久人妻| 精品国产露脸久久av麻豆| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日韩 亚洲 欧美在线| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产一区二区三区av在线| 啦啦啦视频在线资源免费观看| av线在线观看网站| 免费观看av网站的网址| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲精品第二区| 国产毛片在线视频| 日韩精品有码人妻一区| 毛片女人毛片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 干丝袜人妻中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 只有这里有精品99| 91久久精品国产一区二区成人| 伊人久久国产一区二区| 永久网站在线| 国产精品一区二区在线不卡| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产男女超爽视频在线观看| 在线观看三级黄色| 国产乱来视频区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲精品国产av成人精品| a级一级毛片免费在线观看| 国产精品无大码| av国产久精品久网站免费入址| 成人综合一区亚洲| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲精品自拍成人| 大香蕉97超碰在线| 欧美人与善性xxx| 我的女老师完整版在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 91精品一卡2卡3卡4卡| 精品国产三级普通话版| 99久国产av精品国产电影| 91精品一卡2卡3卡4卡| 99久久精品热视频| 国产美女午夜福利| 亚洲欧美日韩东京热| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 免费黄色在线免费观看| 亚洲中文av在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 在线观看av片永久免费下载| av国产精品久久久久影院| 国产成人a区在线观看| 在线观看一区二区三区| 99久国产av精品国产电影| 人妻一区二区av| 99久久中文字幕三级久久日本| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 五月开心婷婷网| 色哟哟·www| 免费黄网站久久成人精品| av网站免费在线观看视频| 国精品久久久久久国模美| 中文字幕久久专区| 观看av在线不卡| 在线免费十八禁| 五月开心婷婷网| 多毛熟女@视频| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 青春草视频在线免费观看| 五月伊人婷婷丁香| 精品一区二区三区视频在线| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 日韩中文字幕视频在线看片 | 国产黄频视频在线观看| 亚洲综合精品二区| 亚洲性久久影院| 精品午夜福利在线看| 国产精品久久久久久精品古装| 天堂中文最新版在线下载| 久久青草综合色| 秋霞伦理黄片| 少妇人妻 视频| 日韩一区二区三区影片| 国产精品久久久久久久电影| 日本av手机在线免费观看| 联通29元200g的流量卡| 精品国产三级普通话版| 99热全是精品| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 麻豆成人av视频| 少妇的逼好多水| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品偷伦视频观看了| 日韩亚洲欧美综合| 网址你懂的国产日韩在线| 国产精品精品国产色婷婷| 夜夜爽夜夜爽视频| 又大又黄又爽视频免费| 最近的中文字幕免费完整| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产精品一二三区在线看| 高清黄色对白视频在线免费看 | 亚洲精品久久午夜乱码| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产色婷婷99| 日韩制服骚丝袜av| 久久精品久久久久久久性| 91久久精品电影网| 一本久久精品| 国产黄片美女视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 联通29元200g的流量卡| 99热网站在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲中文av在线| 天堂8中文在线网| 国产午夜精品一二区理论片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产乱人偷精品视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 性色av一级| av福利片在线观看| 视频中文字幕在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美日本视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精品一二三| 国产精品三级大全| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产成人91sexporn| 特大巨黑吊av在线直播| 日产精品乱码卡一卡2卡三| av女优亚洲男人天堂| 欧美xxⅹ黑人| 一级毛片我不卡| 夫妻性生交免费视频一级片| 91久久精品国产一区二区成人| 十八禁网站网址无遮挡 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产中年淑女户外野战色| 22中文网久久字幕| 人妻少妇偷人精品九色| 成人毛片60女人毛片免费| 国产亚洲精品久久久com| 在线天堂最新版资源| 丰满少妇做爰视频| 国产黄片美女视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日韩亚洲欧美综合| 国产黄频视频在线观看| 妹子高潮喷水视频| 2022亚洲国产成人精品| 少妇 在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 少妇人妻精品综合一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产精品嫩草影院av在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 99视频精品全部免费 在线| 亚洲高清免费不卡视频| 老司机影院毛片| 一级毛片我不卡| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲国产最新在线播放| 精品国产露脸久久av麻豆| 插阴视频在线观看视频| 熟女电影av网| 2021少妇久久久久久久久久久| 日本-黄色视频高清免费观看| 一本一本综合久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲国产精品成人久久小说| av.在线天堂| 一区二区三区四区激情视频| 久久久欧美国产精品| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲欧美成人精品一区二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 国产精品久久久久久精品古装| 大话2 男鬼变身卡| 国产精品久久久久成人av| 国产精品一区二区性色av|