影像組學(xué)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

劉謙，王寧，劉玉林

作者單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 湖北省腫瘤醫(yī)院放射科，武漢 430079

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，分子靶向治療在各種腫瘤治療中取得了巨大的突破。在臨床實(shí)踐中，靶向治療主要用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和頭頸部惡性腫瘤以及淋巴瘤等[1]。許多類型靶向藥物已獲得美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，作為輔助治療或作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性疾病治療的一線選擇[2]，相比于放化療，靶向治療時(shí)較少的不良反應(yīng)不僅提高了患者的生存期和生存質(zhì)量[3-5]，還給因耐受差而失去治療機(jī)會(huì)的部分患者帶來(lái)了新的治療方案。但在靶向藥物的選擇上，仍然面臨較大問(wèn)題，迄今為止，最常見(jiàn)的分子檢測(cè)方法依賴于活檢或手術(shù)切除。然而，這些方法是侵入性的，一些身體狀況不佳的患者不能耐受這些手術(shù)。此外，由于腫瘤在空間和時(shí)間上可能是異質(zhì)性的，因此僅識(shí)別一小部分腫瘤組織的突變狀態(tài)并不能反映腫瘤的完整特征[6]，而影像學(xué)恰好能解決這部分問(wèn)題，可以對(duì)腫瘤提供實(shí)時(shí)的篩查、診斷、治療監(jiān)測(cè)和疾病預(yù)后的非侵入性評(píng)估，還可以反映腫瘤的異質(zhì)性[7]，基于影像組學(xué)的圖像分析可以提取肉眼無(wú)法觀察到的圖像特征并進(jìn)行定量分析，這反過(guò)來(lái)又可以改善診斷，并可能更好地預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)[8]。

1 影像組學(xué)介紹

影像組學(xué)的概念最初在2012年由荷蘭學(xué)者Lambin等[9]提出，指高通量地從醫(yī)學(xué)影像中提取大量特征，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析方法將數(shù)字圖像信息轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)，建立評(píng)估模型，對(duì)腫瘤的表型和異質(zhì)性等深層信息進(jìn)行描述，從中分析相應(yīng)的臨床問(wèn)題提供決策。為癌癥患者實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的診斷和精準(zhǔn)治療提供了可能性。其流程大致分為以下五步[10]：圖像采集和預(yù)處理、圖像分割、圖像特征提取、降維處理和特征選擇、建立模型與應(yīng)用。這種非侵入性的檢查的優(yōu)勢(shì)在于影像組學(xué)特征不僅反映組織的宏觀性質(zhì)，還反映組織的細(xì)胞和分子特性，從而提供更全面的整個(gè)腫瘤視圖。影像組學(xué)特征還可作為一種客觀、量化的生物標(biāo)記物應(yīng)用于腫瘤鑒別診斷[11-12]、腫瘤表型分析[13-14]和預(yù)測(cè)預(yù)后[15-16]等。

2 影像組學(xué)在靶向治療中的應(yīng)用

2.1 肺癌

近年來(lái)，晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的治療取得了突破性的進(jìn)展，對(duì)分子靶向藥物的應(yīng)用大大提高了選擇性基因突變患者的生存期[17-18]。腫瘤的突變狀態(tài)決定治療方式并影響預(yù)后，臨床上，肺癌患者對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor variant,EGFR）、酪氨酸激酶受體（anaplasticlymphoma kinase, ALK）、ROS1 和BRAF 的基因檢測(cè)已成為常規(guī)檢查項(xiàng)目[19]。當(dāng)前EGFR突變和ALK 重排是NSCLC 患者靶向治療中兩個(gè)比較重要的靶標(biāo)[20]，多項(xiàng)研究[21-24]用影像組學(xué)的方法識(shí)別NSCLC 患者的驅(qū)動(dòng)基因以指導(dǎo)靶向治療。Agazzi等[21]開(kāi)發(fā)了一種基于計(jì)算機(jī)體層攝影（computed tomography, CT）紋理的分類模型區(qū)分EGFR 突變、ALK 突變和非突變腫瘤，發(fā)現(xiàn)突變類型與偏度有關(guān)，EGFR 突變的腫瘤表現(xiàn)出最高的偏度，ALK 重排的腫瘤具有最低的值，而未突變的腫瘤顯示出中間值，模型的準(zhǔn)確率約為82%。Wang等[22]通過(guò)對(duì)51例早期肺腺癌患者的61個(gè)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分析，篩選出最優(yōu)的13 個(gè)影像組學(xué)特征，使用支持向量機(jī)（support vector machine, SVM）建立預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)早期肺腺癌患者的腫瘤突變負(fù)荷和某些驅(qū)動(dòng)突變（EGFR 和TP53）狀態(tài)，結(jié)果表明該模型是可行和有效的，且結(jié)合臨床資料可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)效果。Aerts等[23]分析了47 例早期NSCLC 患者治療前后的圖像，提取了11個(gè)影像學(xué)特征和2個(gè)體積特征（體積和最大直徑），在研究中發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)的影像組學(xué)特征及兩次檢查時(shí)特征的增量變化值對(duì)EGFR 突變狀態(tài)具有預(yù)測(cè)意義，且兩次特征間的增量變化值具有最高的預(yù)測(cè)意義[顯著特征曲線下面積（area under the curve, AUC）范圍為0.74～0.91]，不僅展示了影像組學(xué)特征與腫瘤表型間的關(guān)聯(lián)，還首次研究了不同EGFR 突變狀態(tài)的NSCLC 患者靶向治療前后成像特征的變化情況。18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography, PET）-CT在識(shí)別驅(qū)動(dòng)基因方面也展現(xiàn)了其預(yù)測(cè)價(jià)值，Zhang 等[24]研究了248例NSCLC患者治療前的PET-CT圖像，發(fā)現(xiàn)較低的峰值標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與EGFR突變有關(guān)，通過(guò)提取PET-CT圖像的紋理特征并結(jié)合代謝和結(jié)構(gòu)的紋理特征，利用最小絕對(duì)收縮和選擇算法（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回歸對(duì)特征進(jìn)行篩選，使用邏輯回歸的方法建立EGFR突變狀態(tài)預(yù)測(cè)模型，AUC 在訓(xùn)練集中為0.79，在驗(yàn)證集中為0.85，證實(shí)PET-CT 對(duì)預(yù)測(cè)NSCLC 患者的EGFR 突變類型方面的價(jià)值，且在影像組學(xué)特征與臨床病理特征聯(lián)合建立的融合模型中，對(duì)EGFR 突變狀態(tài)預(yù)測(cè)性能進(jìn)一步提高（訓(xùn)練集AUC=0.86，驗(yàn)證集AUC=0.87）。但由于腫瘤的異質(zhì)性，即使有相同驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC也在靶向治療的效果上有較大的區(qū)別，所以需要一種生物標(biāo)志物[25-27]預(yù)測(cè)靶向治療預(yù)后情況，Tang 等[25]研究了胸部CT 掃描的影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)接受二線奧西替尼治療的NSCLC 患者預(yù)后方面的價(jià)值。研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS），研究基于單因素Cox 回歸、LASSO 回歸從增強(qiáng)CT 圖像中篩選的23 個(gè)影像組學(xué)特征在逐步Cox 回歸模型中獲得了高的一致性指數(shù)：0.724，當(dāng)進(jìn)一步與臨床因素結(jié)合時(shí)，得到更高的一致性指數(shù)：0.755，但當(dāng)模型與篩選出的6 個(gè)非增強(qiáng)CT 影像組學(xué)特征結(jié)合時(shí)，模型的預(yù)測(cè)性能反而下降，一致性指數(shù)從0.755 下降到0.733，結(jié)果表明，從未增強(qiáng)的胸部CT 掃描中提取的影像組學(xué)特征的預(yù)后能力較弱，而增強(qiáng)胸部CT 的影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)二線奧司替尼治療的療效方面顯示出巨大的潛力，且與臨床因素結(jié)合時(shí)，預(yù)測(cè)性能進(jìn)一步提升，本文作者認(rèn)為其研究?jī)?yōu)勢(shì)在于研究基于第三代EGFR-TKI 一線靶向治療的療效預(yù)測(cè)，而以往的研究多基于第一代或第二代EGFR-TKI 靶向藥物的影像組學(xué)研究，但該研究也具有多數(shù)影像組學(xué)研究具有的缺陷，即為小樣本、單中心的回顧性研究。Zhu等[26]研究了100例接受TKI治療的晚期NSCLC 患者，通過(guò)22 種特征選擇方法和8 個(gè)分類器方法建立176 個(gè)預(yù)測(cè)模型，比較這些模型在預(yù)測(cè)TKI 治療晚期NSCLC患者PFS 的預(yù)測(cè)能力，最終通過(guò)基尼系數(shù)降維與邏輯回歸建模的組合實(shí)現(xiàn)了最佳性能（AUC=0.797），Kaplan-Meier生存曲線也呈現(xiàn)明顯的分層結(jié)果（P＜0.001）。研究結(jié)果表明影像組學(xué)特征能作為一種有效的預(yù)后標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)EGFR 陽(yáng)性患者TKI耐藥性的發(fā)展，有助于臨床醫(yī)生及時(shí)調(diào)整治療策略。但當(dāng)前關(guān)于肺癌的影像組學(xué)研究多基于小數(shù)據(jù)集（＜100 例）的回顧性分析，當(dāng)檢查的影像組學(xué)特征遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于病例數(shù)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致特征選擇偏倚和假陽(yáng)性結(jié)果，且大多研究在一個(gè)數(shù)據(jù)集中完成，缺乏外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，無(wú)法證明模型的普適性。另外，在肺部腫瘤的影像組學(xué)研究中，當(dāng)病變附著于縱隔或胸壁時(shí)，結(jié)節(jié)難以自動(dòng)分割，顯示出低再現(xiàn)性，而手動(dòng)或半自動(dòng)分割消耗了寶貴的時(shí)間和資源，并且容易出現(xiàn)觀察者之間和觀察者內(nèi)部的可變性，阻礙了肺癌靶向治療的影像組學(xué)研究。

2.2 乳腺癌

乳腺癌是女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤[28]。乳腺癌是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，可分型為luminal A 型、luminal B 型、HER2 過(guò)表達(dá)型和三陰型[29]，其中HER2 陽(yáng)性的腫瘤約占乳腺癌的20%～30%，且針對(duì)HER2的靶向治療顯著提高了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存率[30]，表明靶向治療是乳腺癌的有力治療策略。所以準(zhǔn)確評(píng)估HER2 狀態(tài)對(duì)于乳腺癌的治療決策非常重要。通常采用免疫組織化學(xué)、顯色原位雜交和熒光原位雜交評(píng)估乳腺癌中HER2 表達(dá)水平來(lái)選擇適合靶向治療的乳腺癌患者[31]，但這些方法的缺點(diǎn)在于費(fèi)用高昂、程序復(fù)雜及重復(fù)性低，所以許多研究致力于尋找一種新的、可靠的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估HER2 突變狀態(tài)。Zhou等[32]研究了306 例無(wú)特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者，基于乳房X 光檢查的影像組學(xué)特征評(píng)估乳腺癌患者的HER2 狀態(tài)，基于LASSO 降維得到的40 個(gè)影像組學(xué)特征建立邏輯回歸模型預(yù)測(cè)乳腺癌患者的HER2 突變狀態(tài)，模型準(zhǔn)確率達(dá)到77.00%，這表明影像組學(xué)特征是術(shù)前評(píng)估HER2 突變狀態(tài)的有效工具。但該研究?jī)H基于單個(gè)中心的數(shù)據(jù)，需要使用其他數(shù)據(jù)集進(jìn)一步驗(yàn)證模型的可重復(fù)性和泛化能力。MRI是乳腺癌的重要檢查手段之一，基于MRI的影像組學(xué)在無(wú)創(chuàng)評(píng)估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分子亞型、預(yù)后預(yù)測(cè)方面應(yīng)用廣泛，但調(diào)查基于多參數(shù)MRI 構(gòu)建的影像組學(xué)模型比單參數(shù)影像組學(xué)模型是否具有更好的性能方面的研究相對(duì)較少，Zhou等[33]回顧性研究了306 例無(wú)特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的脂肪抑制T2 加權(quán)和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)T1 加權(quán)術(shù)前MRI 圖像，從中提取定量成像特征。然后，使用SVM 開(kāi)發(fā)了基于脂肪抑制T2 加權(quán)圖像、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)T1 加權(quán)圖像及其組合的預(yù)測(cè)HER2 狀態(tài)的影像組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)多參數(shù)MRI 圖像特征在預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER2狀態(tài)方面表現(xiàn)最佳，AUC為0.86，本文作者認(rèn)為原因可能是多參數(shù)MRI 能提供更多定量影像組學(xué)特征。但該研究?jī)H招募一種病理類型的乳腺癌患者，研究可能與病理類型混雜造成選擇偏倚。乳腺癌不僅累及腫瘤細(xì)胞，還累及周圍基質(zhì)或造成腫瘤微環(huán)境的顯著改變，許多研究發(fā)現(xiàn)包含腫瘤內(nèi)和瘤周特征的影像組學(xué)模型可以改善乳腺癌病理結(jié)局預(yù)測(cè)的診斷性能[34-36]。Li 等[34]基于223 例乳腺癌患者的擴(kuò)散加權(quán)成像和表觀擴(kuò)散系數(shù)圖像中的腫瘤內(nèi)，瘤周和多區(qū)域的影像學(xué)特征，使用邏輯回歸計(jì)算了3 個(gè)影像組學(xué)評(píng)分。在受試者工作特征曲線顯示，基于多區(qū)域特征的影像組學(xué)評(píng)分在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中都達(dá)到了最高的AUC（0.86、0.79），展示了對(duì)HER2 狀態(tài)良好的判別性，研究又將基于多區(qū)域特征的影像組學(xué)評(píng)分和雌激素受體狀態(tài)聯(lián)合建立影像組學(xué)列線圖，進(jìn)一步提高了模型的診斷性能。Li等[35]還使用同樣的方法分析了基于不同的MRI 序列（乳腺動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI）預(yù)測(cè)HER2 狀態(tài)是否有類似的結(jié)果，同樣發(fā)現(xiàn)多區(qū)域特征較腫瘤內(nèi)或瘤周特征對(duì)HER2 狀態(tài)有更佳的預(yù)測(cè)能力，準(zhǔn)確率為72.7%，且對(duì)Ki-67狀態(tài)也有較好的預(yù)測(cè)能力，這兩項(xiàng)研究表明瘤周組織區(qū)域也包含乳腺癌的關(guān)鍵信息。但本文作者認(rèn)為上述兩個(gè)研究有一個(gè)共同的不足，都使用的是腫瘤橫截面最大的二維圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，但由于腫瘤體積的異質(zhì)性，這可能會(huì)導(dǎo)致信息丟失。Braman等[36]研究了209 名接受新輔助治療前后乳腺癌患者的MRI 圖像，提取了腫瘤和環(huán)形瘤周組織區(qū)域內(nèi)的紋理特征來(lái)評(píng)估HER2 靶向新輔助治療的療效，研究表明以紋理特征值建立的MRI影像組學(xué)模型能夠確定HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌，且與HER2 靶向治療的療效顯著相關(guān)（AUC=0.89，95%CI：0.84～0.93）。Li等[37]基于MRI 圖像的影像組學(xué)特征創(chuàng)建了接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者平均無(wú)病生存期風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)后生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)治療前后的增量紋理特征值在預(yù)測(cè)平均無(wú)病生存期方面具有較高的價(jià)值，并在Kaplan-Meier 生存曲線和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)得到證實(shí)，這項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)在于展示了腫瘤的時(shí)間異質(zhì)性。研究還將影像組學(xué)評(píng)分與臨床病理特征及MRI 傳統(tǒng)影像特征聯(lián)合建立列線圖，進(jìn)一步提升了對(duì)平均無(wú)病生存期的預(yù)測(cè)能力，這也是當(dāng)前影像組學(xué)認(rèn)為能夠提高模型性能的較常用的方法。上述研究表明了影像組學(xué)在發(fā)現(xiàn)HER2 靶向治療敏感的乳腺癌患者和預(yù)測(cè)乳腺癌靶向治療療效方面的重要價(jià)值。

2.3 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌患者在晚期或發(fā)生全身轉(zhuǎn)移時(shí)，全身化療仍是主要手段，但由于其毒副反應(yīng)、耐藥性等問(wèn)題，化療聯(lián)合靶向治療的治療方案在臨床有了越來(lái)越多的應(yīng)用，許多研究表明這種治療方式可改善晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的PFS 及總生存期（overall survival, OS）。臨床上也對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的KRAS、NRAS 和BRAF 基因突變狀態(tài)進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)[38]，因?yàn)榘橛羞@些突變基因的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者無(wú)法受益于抗EGFR 藥物[39]，而EGFR 突變是結(jié)直腸癌靶向治療的一個(gè)重要靶標(biāo)，為了達(dá)到指導(dǎo)用藥的目的，一些研究[39-42]致力于發(fā)現(xiàn)一種與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌基因突變類型有關(guān)的生物標(biāo)志物。Yang等[39]研究了117名結(jié)直腸癌患者門靜脈期CT圖像，使用單因素分析、SVM 和RELIEFF 算法選擇關(guān)鍵特征并構(gòu)建影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)KRAS、NRAS、BRAF突變狀態(tài)，AUC分別為0.829、0.857和0.857，證實(shí)了基于CT 的影像組學(xué)特征與結(jié)直腸癌患者的KRAS、NRAS、BRAF 突變狀態(tài)有關(guān)，但研究缺乏外部驗(yàn)證集，不利于臨床推廣。Shi等[40]對(duì)預(yù)測(cè)晚期結(jié)直腸癌患者KRAS、NRAS 和BRAF 基因突變狀態(tài)的影像組學(xué)方法做出改進(jìn)，在影像組學(xué)特征的基礎(chǔ)上加入兩個(gè)語(yǔ)義特征（微衛(wèi)星灶和除肝臟和區(qū)域淋巴結(jié)外的轉(zhuǎn)移性病變的存在），使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法建立了三個(gè)模型（語(yǔ)義，影像組學(xué)和組合模型），組合模型的預(yù)測(cè)性能最佳（AUC=0.95），較僅基于影像組學(xué)特征的模型預(yù)測(cè)性能提高（AUC=0.90），且該研究是一項(xiàng)多中心研究，使用的步驟也試圖嚴(yán)格遵循Lambin 等[9]提出的影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分，使用半自動(dòng)分割的方法也增加了研究的可重復(fù)性及縮短了處理時(shí)間。Cui等[41]從304 位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的高分辨率T2WI 圖像中提取了960 個(gè)候選成像特征。使用多元邏輯回歸等多種方法進(jìn)行降維，得到7個(gè)影像組學(xué)特征，再應(yīng)用決策樹(shù)、SVM和邏輯回歸3 種方法，在訓(xùn)練集中建立預(yù)測(cè)模型，最終最佳預(yù)測(cè)模型SVM 分 類 器 訓(xùn) 練 集 中 的AUC 為0.722（95%CI：0.654～0.790），模型也在具有良好校準(zhǔn)的內(nèi)部和外部驗(yàn)證集中進(jìn)行了驗(yàn)證，表明所開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)模型具有可靠性和可重復(fù)性，并進(jìn)一步使用決策分析曲線證實(shí)了臨床可用性，有助于在臨床實(shí)踐中推廣。這表明影像組學(xué)特征能夠提供補(bǔ)充信息以確定KRAS在直腸癌患者中的表達(dá)狀態(tài)，并借此指導(dǎo)臨床靶向治療。Negreros-Osuna等[42]也有一項(xiàng)回顧性研究預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者KRAS 突變狀態(tài)，該研究對(duì)145 例Ⅳ期結(jié)腸癌患者CT 圖像進(jìn)行特征提取，采用單變量分析、LASSO-logistic回歸及隨機(jī)森林的方法估計(jì)結(jié)腸癌患者KRAS 突變狀態(tài)，該模型的AUC值為0.818，研究表明圖像紋理特征與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者KRAS突變狀態(tài)存在相關(guān)性，但研究的缺陷在于收集病例之間的時(shí)間跨度較大，獲得的圖像來(lái)源于不同的CT掃描儀器，這可能導(dǎo)致紋理特征和噪聲的潛在差異，影響模型的可重復(fù)性；另外分析是在腫瘤的最大橫截面積上進(jìn)行的，而不是在整個(gè)腫瘤體積上進(jìn)行的，這可能低估了腫瘤的異質(zhì)性。Dercle等[43]回顧性分析了667 例接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的基線和用藥后8 周CT 圖像，開(kāi)發(fā)了一組生物標(biāo)志物（治療前后增量特征值）識(shí)別西妥昔單抗治療敏感的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。使用隨機(jī)森林的方法建立模型，在使用高分辨率CT圖像時(shí)，這組生物標(biāo)志物在判斷結(jié)直腸癌患者對(duì)抗EGFR治療敏感性方面展現(xiàn)出良好的能力（AUC=0.80），并在使用標(biāo)準(zhǔn)分辨率CT 圖像時(shí)也有較好的判別能力（AUC=0.72），表明這組生物標(biāo)志物能推廣到其他CT 質(zhì)量的數(shù)據(jù)集，以最低的成本廣泛納入臨床實(shí)踐，有助于在臨床上大面積推廣使用，這項(xiàng)多中心試驗(yàn)也展現(xiàn)了一個(gè)動(dòng)態(tài)評(píng)估腫瘤治療的過(guò)程。Cox 回歸分析也顯示該生物標(biāo)志物對(duì)患者OS 有良好的預(yù)后判別作用（P＜0.001）。因此臨床醫(yī)生能夠借助影像組學(xué)的方法預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)西妥昔單抗治療的敏感性及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期，從而做出更加準(zhǔn)確的治療決策，展現(xiàn)了影像組學(xué)在表型分析和預(yù)測(cè)預(yù)后方面的價(jià)值，有助于精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)。

2.4 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma,GBM）是最常見(jiàn)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，侵襲性高，預(yù)后極差[44]。手術(shù)治療同時(shí)輔以放化療是其常用的治療方式，但治療效果不佳，靶向治療可作為GBM 的有效策略之一，但當(dāng)前除了以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抗體為代表的貝伐珠單抗能改變PFS，其他靶向藥物由于無(wú)法穿透血腦屏障或耐受性和安全性差等原因，并不能改變GBM 的病程[45]，所以在發(fā)掘影像組學(xué)是否能提供一種生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)VEGF 突變狀態(tài)及無(wú)創(chuàng)分層患者生存和進(jìn)展是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。Sun等[46]回顧性分析239 例彌漫性膠質(zhì)瘤（Ⅱ～Ⅳ級(jí)）患者的MRI T1WI增強(qiáng)圖像，提取了431個(gè)影像組學(xué)特征，用最小冗余最大相關(guān)性算法最終篩選出個(gè)9個(gè)影像組學(xué)特征，使用SVM建立模型預(yù)測(cè)彌漫性膠質(zhì)瘤的VEGF 狀態(tài)，并用AUC 值評(píng)價(jià)模型的性能，得到的結(jié)果：訓(xùn)練組為0.741，驗(yàn)證組為0.702，表明影像組學(xué)特征能反映彌漫性膠質(zhì)瘤的VEGF狀態(tài)。Grossmann等[47]研究了126 名接受貝伐珠單抗治療的復(fù)發(fā)性GBM 患者的MRI T1WI 增強(qiáng)和液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）成像圖像，應(yīng)用無(wú)監(jiān)督主成分分析的方法篩選出10 個(gè)影像組學(xué)特征及兩個(gè)體積大小特征，單因素Cox 回歸分析影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)PFS、OS以及3、6、9個(gè)月進(jìn)展的預(yù)后分析，結(jié)果表明T1WI 增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)特征在復(fù)發(fā)性GBM患者的OS和PFS的預(yù)測(cè)上有更高的預(yù)后價(jià)值[一致性指數(shù)（concordance index, CCI）（Noether FDR 校正）＜0.05]，且這些特征在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)展的患者中分布顯著不同，這表明影像組學(xué)在預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性GBM患者接受貝伐珠單抗治療后的生存和進(jìn)展方面具有很大的價(jià)值。Ammari等[48]基于MRI T1WI增強(qiáng)和FLAIR成像的圖像特征及臨床特征組合對(duì)貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性GBM患者進(jìn)行生存分析，對(duì)患者進(jìn)行貝伐珠單抗治療開(kāi)始后9、12、15個(gè)月的生存期及6、12個(gè)月時(shí)進(jìn)展的預(yù)后分層，結(jié)果顯示模型可以為復(fù)發(fā)性GBM患者的OS提供有價(jià)值的信息，AUC分別為0.79、0.82和0.87，但不能對(duì)6、12個(gè)月進(jìn)展的患者分類，這與Grossman等的研究產(chǎn)生了結(jié)果上的分歧，本文作者認(rèn)為這可能與特征選擇方法上的差異有關(guān)。Kickingereder等[49]對(duì)復(fù)發(fā)性GBM患者的影像組學(xué)特征進(jìn)行監(jiān)督主成分分析，篩選一組對(duì)接受抗VEGF治療的患者的預(yù)后預(yù)測(cè)最重要的影像組學(xué)特征，用Cox回歸分析建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明MRI圖像特征能將GBM患者分層為PFS（HR=1.85，P=0.030）和OS（HR=2.60，P=0.001）的低或高風(fēng)險(xiǎn)組，這表明影像組學(xué)能識(shí)別最有可能從抗VEGF 治療中獲益且預(yù)后較好的患者。影像組學(xué)模型實(shí)現(xiàn)可重復(fù)性、前瞻性研究以及預(yù)測(cè)模型的多中心驗(yàn)證是其被臨床接受的先決條件，而GBM 靶向治療方面的影像組學(xué)研究相對(duì)較少且多為回顧性研究；提取穩(wěn)定的定量圖像特征也是另一個(gè)難點(diǎn)，GBM 的影像組學(xué)研究多基于MRI 序列的圖像，而MRI 信號(hào)強(qiáng)度的固有變異性使得直接定量分析變得困難，研究者們未來(lái)還需要付出許多努力來(lái)克服這些困難。

3 不足與展望

影像組學(xué)在診斷、治療策略的選擇、反應(yīng)預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等方面逐漸展示其價(jià)值，但其作為影像學(xué)領(lǐng)域的一門新興學(xué)科，尚處于初步階段，仍存在著許多的不足之處。例如：（1）數(shù)據(jù)量小/不平衡。樣本太少時(shí)，訓(xùn)練、驗(yàn)證和測(cè)試數(shù)據(jù)集的分層是不夠的，這會(huì)對(duì)模型適應(yīng)、優(yōu)化和評(píng)估的過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響[50]，可通過(guò)擴(kuò)大樣本量或者進(jìn)行多中心研究解決這一問(wèn)題。（2）可重復(fù)性差。在掃描設(shè)備、采集方案、共同配準(zhǔn)、重采樣、分割、強(qiáng)度歸一化和降噪方面的差異會(huì)累積地反映在提取的特征中，最終影響影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型[51-52]。因此，為這些步驟建立標(biāo)準(zhǔn)化方案對(duì)于避免數(shù)據(jù)收集的可變性是必要的，已有研究提出圖像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化[53]、采集協(xié)議和數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化等。圖像分割方面也從傳統(tǒng)的手動(dòng)分割轉(zhuǎn)向更具可重復(fù)性的半自動(dòng)/自動(dòng)分割，但半自動(dòng)/自動(dòng)分割方法在形狀紋理顯示出較差的相關(guān)性，可以通過(guò)臨床實(shí)踐中的手動(dòng)校正來(lái)改善。（3）多模態(tài)組學(xué)分析面臨一些問(wèn)題，數(shù)據(jù)完整性差、數(shù)據(jù)內(nèi)部存在異質(zhì)性、多模態(tài)和跨模態(tài)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的融合算法研究尚未成熟、研究協(xié)作機(jī)制不完善等。解決方案是使用配對(duì)的遺傳和成像公共存儲(chǔ)庫(kù)等，例如癌癥基因組圖譜和癌癥成像檔案庫(kù)，它們提供從幾個(gè)不同機(jī)構(gòu)收集的遺傳和成像數(shù)據(jù)。

影像組學(xué)當(dāng)前任務(wù)是將圖像生物標(biāo)志物集成到臨床、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)中，更好地將圖像生物標(biāo)志物與疾病生物學(xué)和預(yù)后聯(lián)系起來(lái)指導(dǎo)臨床決策，真正地運(yùn)用到臨床中去，且當(dāng)前深度學(xué)習(xí)與人工智能的技術(shù)不斷創(chuàng)新與提高，作為醫(yī)工結(jié)合的學(xué)科，影像組學(xué)也應(yīng)該不斷運(yùn)用新的技術(shù)，當(dāng)這些問(wèn)題與任務(wù)得以解決與實(shí)現(xiàn)，影像組學(xué)將更加蓬勃發(fā)展，以提高其未來(lái)在分析腫瘤表型以鑒別靶標(biāo)、監(jiān)測(cè)治療期間腫瘤表型變化、評(píng)估患者的治療療效及預(yù)后方面臨床的應(yīng)用，從而達(dá)到對(duì)腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療的目的。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。