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    功能影像學(xué)在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展

    2022-11-22 05:52:01劉乃綺楊爍慧
    磁共振成像 2022年8期
    關(guān)鍵詞:敏感度腹膜直腸癌

    劉乃綺,楊爍慧

    作者單位:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院放射科,上海 200071

    結(jié)直腸癌伴發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移瘤(peritoneal metastases, PM)是結(jié)直腸癌患者常見的死亡原因之一,其發(fā)生率尚不清楚,有報(bào)道稱在2%~51%之間[1]。PM患者預(yù)后較差,中位生存時(shí)間約12.7個(gè)月[2],目前主要的治療方式有細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery, CRS)或與腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)聯(lián)合應(yīng)用[3]。CRS 治療結(jié)直腸癌PM 的徹底性是患者最主要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[4]。手術(shù)達(dá)到無(wú)肉眼可見殘余腫瘤時(shí),PM 患者五年生存率可高達(dá)51%[5]。CRS 能否徹底實(shí)施取決于PM的體積和位置,因此對(duì)結(jié)直腸癌PM 患者準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估和適宜手術(shù)患者的選擇是CRS治療成功的關(guān)鍵[6]。本文將詳細(xì)闡述功能影像學(xué)成像在結(jié)直腸癌PM 患者術(shù)前診斷、治療反應(yīng)評(píng)估及術(shù)后復(fù)發(fā)方面的研究進(jìn)展。

    1 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制

    目前結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍不清楚,可能存在個(gè)體差異,可經(jīng)淋巴道及血行轉(zhuǎn)移引起,也可由腫瘤細(xì)胞的腹膜種植引起。腫瘤細(xì)胞可自發(fā)或人為地從原發(fā)腫瘤脫落成為游離的腫瘤細(xì)胞,后者通過侵犯表達(dá)CD44 黏附因子的腹膜間皮細(xì)胞到達(dá)間皮下,在破壞腹膜血漿屏障后定植腹膜而形成轉(zhuǎn)移瘤[7]。研究者還發(fā)現(xiàn)游離腫瘤細(xì)胞能與腹膜表面的特定結(jié)構(gòu)“乳斑”相互作用,形成有利于癌細(xì)胞在腹膜定植和增殖的微環(huán)境,即所謂的“種子—土壤”學(xué)說[7]?!胺N子—土壤”學(xué)說是CRS聯(lián)合HIPEC治療PM的理論基礎(chǔ),同時(shí)也是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移分子機(jī)制及微環(huán)境形成的理論基礎(chǔ)[8]。由于結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移瘤可發(fā)生在任何的腹膜、重要器官和解剖部位,臨床對(duì)PM的定量評(píng)估仍缺乏行之有效的評(píng)價(jià)手段,因此,新的、無(wú)創(chuàng)的療效評(píng)價(jià)方法成為了研究熱點(diǎn)。

    2 腹膜癌指數(shù)模型及臨床應(yīng)用

    Lee 等[9]報(bào)道的腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index,PCI)可以定量評(píng)估整個(gè)腹、盆腔區(qū)域的病變分布和大小,PCI評(píng)分系統(tǒng)將腹膜腔分為13個(gè)區(qū)域,每個(gè)區(qū)域評(píng)為0~3分(0分:肉眼未見確切腫瘤結(jié)節(jié);1分:腫瘤結(jié)節(jié)最大徑<5 mm;2分:腫瘤結(jié)節(jié)最大徑為5~50 mm;3 分:腫瘤結(jié)節(jié)在長(zhǎng)、寬、厚的任一徑>50 mm 或病灶相互融合),最高評(píng)分39 分。目前,最合適的手術(shù)PCI(surgical PCI, sPCI)臨界值還沒有達(dá)成共識(shí)。早期研究者們建議使用PCI 評(píng)分<20 來界定患者適合CRS 治療,而目前建議PCI 評(píng)分<12 的患者進(jìn)行CRS 治療,PCI 評(píng)分>17 則不建議行CRS 治療[10]。因腫瘤體積太大不能行CRS 的患者,需要先接受新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)以減小腫瘤體積,從而為擇期手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)[11]。對(duì)于某些重要器官及解剖位置受累(例如:肝臟、胰腺、心室、小腸表面、肝門、肝胃韌帶、腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、小腸腸系膜根部)時(shí),盡管PCI值較低,但預(yù)后仍較差,不建議行CRS治療[12]。目前診斷性腹腔鏡或剖腹探查是評(píng)估PCI 的參考標(biāo)準(zhǔn),具創(chuàng)傷性,除不易發(fā)現(xiàn)膈下肝表面或肝腎隱窩等部位的較小病灶,對(duì)于腫瘤體積較大的患者,發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)亦增加[13]。因此,亟需一種無(wú)創(chuàng)、可靠的結(jié)直腸癌PM 檢測(cè)方法用于選擇出適合手術(shù)的患者,同時(shí)評(píng)估接受NACT 的PM 患者治療效果。醫(yī)學(xué)影像學(xué)中通過基于不同大型設(shè)備的功能影像學(xué)成像或可實(shí)現(xiàn)此目的。

    3 醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查方法在結(jié)直腸癌PM中的應(yīng)用

    3.1 多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描在PM中的應(yīng)用和局限性

    多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(multi-slice computed tomography, MSCT)空間分辨率高、掃描速度快,通過多平面重組可獲得冠狀位和矢狀位圖像,是PM常規(guī)的檢查方法,但該成像方法軟組織分辨力低,在彌漫性腹膜和小腸漿膜層受累的患者中,PM的密度與周圍軟組織相似,導(dǎo)致檢測(cè)敏感度和診斷準(zhǔn)確率降低,其中,評(píng)估最困難的區(qū)域是小腸[14-15]。An等[16]報(bào)道MSCT只能檢出60%的大小準(zhǔn)確的結(jié)直腸癌PM。MSCT檢出小于5 mm的微小結(jié)節(jié)灶敏感度僅為11%,而檢出5~50 mm的病變的敏感度為37%,檢出大于50 mm的腫瘤的敏感度為94%,與手術(shù)結(jié)果相比,MSCT的PCI評(píng)分明顯低于sPCI[16]。因此,MSCT在識(shí)別PM方面具有局限性。

    3.2 功能影像學(xué)檢查在PM中的應(yīng)用

    目前,結(jié)合了細(xì)胞生物學(xué)、生理學(xué)和形態(tài)學(xué)信息的功能影像學(xué)成像正逐漸被應(yīng)用于臨床結(jié)直腸癌PM的診斷評(píng)價(jià)、療效預(yù)測(cè)和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè),涵蓋擴(kuò)散加權(quán)MRI(diffusion-weighted MRI,DWI-MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography combined with computed tomography,PET-CT)、正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合MRI(positron emission tomography combined with MRI, PET-MRI)和分子影像學(xué)(molecular imaging)等。

    3.2.1 功能影像學(xué)成像預(yù)測(cè)PM手術(shù)結(jié)果

    DWI-MRI對(duì)組織中水的擴(kuò)散程度高度敏感,無(wú)需注射任何對(duì)比劑,通過對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)的測(cè)量,量化病灶內(nèi)水分子的受限程度[17]。PM內(nèi)細(xì)胞密度高,核質(zhì)比增大,限制腫瘤內(nèi)水分子的擴(kuò)散,ADC值降低[18]。因此,即使是很小的PM(2~3 mm),亦在DWI-MRI 圖像表現(xiàn)為明顯的高信號(hào),而ADC 值減低[19-20]。Low 等[21]報(bào)道,單獨(dú)使用DWI-MRI 檢出PM 的敏感度和特異度分別達(dá)到90.0%和95.5%,并且當(dāng)病變位于腸系膜、胃肝韌帶、小腸漿膜表面等MSCT 檢出率較低且CRS 治療效果不佳的解剖位置時(shí),DWI-MRI 仍有較高的診斷準(zhǔn)確率,受試者工作特征曲線下面積為0.938。但是,DWI-MRI 對(duì)體積較小的結(jié)節(jié)性PM 和小淋巴結(jié)鑒別困難。van't Sant等[22]對(duì)49 例結(jié)直腸癌PM 患者研究發(fā)現(xiàn)MRI PCI與sPCI之間的相關(guān)性(intraclass correlation, ICC)(ICC=0.88,95%CI:0.79~0.93)顯 著 高 于MSCT PCI (ICC=0.39,95%CI:-0.05~0.67),MSCT PCI 顯 著 低 于sPCI。當(dāng) 選 定PCI<21作為手術(shù)臨界值時(shí),DWI-MRI對(duì)選擇手術(shù)患者可切除性的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為96%、100%、71%、89%和100%。當(dāng)選定PCI<16 作為手術(shù)臨界值時(shí),可切除性預(yù)測(cè)值分別為94%、100%、79%、92%和100%。

    由于結(jié)直腸癌PM 病灶的生物學(xué)行為、病程長(zhǎng)短和病灶大小均不一致,在研究設(shè)計(jì)中,應(yīng)對(duì)病灶進(jìn)行歸類,分類、分層研究MRI PCI 與sPCI 的相關(guān)性。此外,不同b 值的選擇以及對(duì)應(yīng)的激勵(lì)次數(shù)對(duì)MRI PCI檢出病變的準(zhǔn)確度也不同,因此b值的選擇也應(yīng)納入評(píng)價(jià)MRI PCI與sPCI之間的相關(guān)性研究中。

    PET-CT既利用了CT圖像解剖結(jié)構(gòu)清晰的優(yōu)勢(shì),又具有核醫(yī)學(xué)圖像反映器官的生理、代謝和功能的特點(diǎn)。Bochtler等[23]和Wang等[24]比較了MSCT 和PET-CT 診斷胃腸道惡性腫瘤PM 的準(zhǔn)確度,他們發(fā)現(xiàn)無(wú)論MSCT PCI 還是PET-CT, PCI 與sPCI 之間均存在顯著相關(guān)性,但這兩種檢查方法測(cè)得的PCI 都明顯低于sPCI。MSCT 與18F-2-氟-脫氧-D-葡萄糖(2-Fluorine-18-Fluoro-2-deoxy-Dglucose,18F-FDG)PET-CT 在術(shù)前分期上無(wú)顯著差異,都無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前分期。

    PET-MRI是當(dāng)前最高端的影像融合設(shè)備。有研究發(fā)現(xiàn)PET-MRI和DWI-MRI術(shù)前評(píng)估的PCI 均與sPCI 密切相關(guān),但PET-MRI PCI更接近sPCI,而且PET-MRI更易發(fā)現(xiàn)不能手術(shù)的高腫瘤負(fù)荷患者,從而避免不必要的剖腹探查或腹腔鏡手術(shù)[25]。因此,在預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果方面PET-MRI優(yōu)于DWI-MRI。

    除上述影像學(xué)檢查方法之外,Harlaar等[26]對(duì)分子影像學(xué)在結(jié)直腸癌PM 診治方面也有初步研究,他們使用貝伐珠單抗-IRDye800CW作為熒光探針對(duì)腫瘤組織進(jìn)行檢測(cè),并且術(shù)中應(yīng)用熒光成像導(dǎo)航技術(shù)對(duì)病灶進(jìn)行切除,通過觀察熒光來確定轉(zhuǎn)移灶的位置和邊緣,實(shí)現(xiàn)診療一體化,不僅可以幫助實(shí)現(xiàn)PM的細(xì)胞完全減少,而且還可以術(shù)中鑒別病灶的良惡性,避免切除良性病灶導(dǎo)致過度治療。

    3.2.2 功能影像學(xué)成像評(píng)估PM治療反應(yīng)

    雖然DWI-MRI 對(duì)根據(jù)PCI 評(píng)分能夠直接行CRS 治療的PM患者的診斷準(zhǔn)確性已被證實(shí),但對(duì)于需要NACT患者的PM分期的研究尚少。Rijsemus等[27]對(duì)33例接受NACT且行MRI檢查的患者進(jìn)行評(píng)估,DWI-MRI 準(zhǔn)確地檢測(cè)出了所有23 例可行手術(shù)切除的PM 患者;10 例無(wú)法切除的PM 患者中,DWI-MRI 檢測(cè)出8例;所有MRI PCI評(píng)分提示不符合手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)的患者通過剖腹探查后測(cè)得的sPCI 均得以證實(shí)。MRI PCI 分別與sPCI(ICC=0.82,95%CI:0.66~0.91)和病理PCI(ICC=0.81, 95%CI:0.57~0.92)相似。因此,MRI PCI能夠篩選出化療后可行CRS治療的患者,避免不必要的手術(shù)探查。

    研究發(fā)現(xiàn)在接受NACT后達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response, pCR)后再行CRS治療的結(jié)直腸PM患者,其生存期明顯比有殘留病變的患者為長(zhǎng)[28]。Bhatt 等[29]將120例接受NACT且行CRS治療的腹膜轉(zhuǎn)移患者納入研究,所有患者均行CT 增強(qiáng)掃描及MRI 掃描,手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)34 例患者達(dá)到pCR。受試者工作特征曲線顯示,sPCI≤3 的患者發(fā)生pCR的概率為80%,而放射學(xué)PCI(radiologic PCI, rPCI)≤2的患者發(fā)生pCR的概率為70%,sPCI預(yù)測(cè)pCR的準(zhǔn)確率較rPCI預(yù)測(cè)pCR的準(zhǔn)確率為高。因此,放射學(xué)檢查是否能夠代替剖腹探查篩選目標(biāo)患者仍需進(jìn)一步研究。目前,功能影像學(xué)成像在評(píng)估腹膜治療反應(yīng)方面研究尚少,需要多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。另外,rPCI包含MSCT PCI和DWI PCI,應(yīng)將兩者區(qū)分,分別研究其在評(píng)估治療反應(yīng)方面的準(zhǔn)確度,便于為臨床提供更可靠的腫瘤術(shù)前分期。

    3.2.3 功能影像學(xué)成像監(jiān)測(cè)PM復(fù)發(fā)

    能量代謝失調(diào)是惡性腫瘤的特征性表征之一,其中最普遍的一個(gè)表型是瓦伯格效應(yīng),即腫瘤細(xì)胞相對(duì)正常細(xì)胞具有較高的糖酵解和乳酸分泌水平,因此需要大量葡萄糖的攝取[30]。18F-FDG是最為廣泛使用的放射性示蹤劑,它是一種葡萄糖類似物,可被腫瘤細(xì)胞攝取。

    Jónsdóttir 等[31]研究證明除了最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value, SUVmax),首次復(fù)發(fā)時(shí)的其他定量代謝參數(shù)(如代謝腫瘤體積和總病灶糖酵解)對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)也有預(yù)測(cè)作用。PET-CT的全身成像技術(shù)是其最大的優(yōu)點(diǎn),可以檢出其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶,而其主要缺點(diǎn)是輻射劑量高、花費(fèi)高,且空間分辨率較低,對(duì)于較小體積腫瘤(<4 mm)的敏感度較低[32]。此外,腸壁肌肉對(duì)18F-FDG 的生理性攝取也表現(xiàn)為高代謝灶,SUV 相對(duì)較高,使得該區(qū)域腫瘤圖像欠清晰[33]。某些類型的結(jié)直腸癌(包括印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌)對(duì)18F-FDG 攝取很低,會(huì)導(dǎo)致漏診。

    Michielsen等[34]報(bào)道DWI-MRI 在檢出腫瘤復(fù)發(fā)方面同樣具有比MSCT更高的準(zhǔn)確度和敏感度,術(shù)后炎癥和水腫ADC值較高,而腫瘤ADC值一般較低,DWI-MRI可區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與術(shù)后纖維化和炎癥。此外,DWI-MRI在發(fā)現(xiàn)腸系膜或漿膜腫瘤方面優(yōu)于PET-CT,使用較高b值(如800 s/mm2)的DWI-MRI可以更好地抑制腸道內(nèi)容物,從而提高檢出腸壁PM的特異度,而DWI-MRI與增強(qiáng)MRI結(jié)合可以進(jìn)一步提高診斷腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度[35]。

    18F-FDG PET-CT 診斷結(jié)直腸癌PM 治療后復(fù)發(fā)的敏感度為91%,特異度為83%,顯著高于MSCT 和MRI[36]。雖然PET-CT 對(duì)PM的檢出有其局限性,但仍被用于腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)和隨訪。

    在科學(xué)研究方面,有學(xué)者運(yùn)用68Ga-DOTA-FAPI-04 作為示蹤劑用于PET-CT 成像。Zhao等[37]研究報(bào)道,成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblast activation protein, FAP)是一種Ⅱ型膜結(jié)合糖蛋白,在結(jié)直腸癌等癌癥中的成纖維細(xì)胞中高度表達(dá),而在正常組織中很少表達(dá),因此,可通過靶向FAP 用于此類癌癥的腫瘤成像?;衔颋AP 抑制劑(fibroblast activation protein-specific inhibitor, FAPI)中FAPI-04 與FAP 結(jié)合能力較強(qiáng),因此,68Ga-DOTA-FAPI-04 被用于PET-CT 成像,得到的腫瘤輪廓清晰,且與周圍組織對(duì)比度高。Chen等[38]研究發(fā)現(xiàn),68Ga-DOTA-FAPI-04 在腸道中幾乎沒有生理性攝取,非特異性攝取率非常低,這有助于提高PM 的檢出。他還發(fā)現(xiàn)PM中68Ga-DOTA-FAPI-04 的攝取明顯高于18F-FDG,特別是在胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌患者中,68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT的高敏感度有助于提高圖像對(duì)比度,提高術(shù)前PCI 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率[39]??傊?,68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT成像可以彌補(bǔ)18F-FDG PET-CT成像的不足,在PM 檢出方面可能具有更高的敏感度和更高的診斷正確率[40]。

    PET-MRI 與PET-CT 相 比,PET-MRI 有 更 好 的 軟 組 織 對(duì) 比度,適用于軟組織內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的檢出,為腫瘤提供更加準(zhǔn)確的分期[41]。PET-MRI 在結(jié)直腸癌PM 檢出方面診斷準(zhǔn)確度與PET-CT 相似,但特異度更高[42]。PET-MRI 對(duì)小腸PM 檢出的敏感度高于單獨(dú)使用DWI-MRI[43]。雖然PET-MRI 與PET-CT在監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)方面較其他檢查方法有優(yōu)勢(shì),但其高輻射劑量及高檢查費(fèi)用限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

    4 功能影像學(xué)成像評(píng)估PM的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景

    復(fù)雜的腹膜解剖結(jié)構(gòu)和較小體積的PM 是腹膜腫瘤成像面臨的最困難的挑戰(zhàn),功能影像學(xué)成像方法如DWI-MRI、PET-CT和PET-MRI 等在PM 檢出方面均有較高的準(zhǔn)確率,并且可以提供量化PM 負(fù)荷的重要指標(biāo),可以預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果、評(píng)估治療反應(yīng)和監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌PM的復(fù)發(fā)。本課題組對(duì)PM也有初步研究,我們發(fā)現(xiàn)不同解剖部位PM分布區(qū)域的腹腔脂肪之間平均ADC值顯著不同,其中腸系膜區(qū)域的ADC值最低,ADC值作為DWI的量化指標(biāo)提高了PM 的診斷準(zhǔn)確度和PCI 評(píng)分的準(zhǔn)確性[44]。隨著功能影像學(xué)成像技術(shù)的迅速發(fā)展,我們會(huì)將更多的成像方法融入到后續(xù)的研究中去,如定量或半定量觀察組織內(nèi)血液灌注過程的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)CT。有研究顯示腫瘤增強(qiáng)最早和最高振幅的時(shí)間—強(qiáng)度曲線對(duì)侵襲性腫瘤具有特異性[45];如影像組學(xué)分析,該法在預(yù)測(cè)原發(fā)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度均為80%[46],但目前還沒有在PM 方面的應(yīng)用和評(píng)價(jià)報(bào)道;如分子影像學(xué),有研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了PM的診療一體化,但需要一個(gè)多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的研究來驗(yàn)證[26]。

    總之,隨著功能影像學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展,會(huì)有越來越多的新技術(shù)應(yīng)用和整合于結(jié)直腸癌患者PM 的評(píng)估、診斷與預(yù)測(cè),從而發(fā)揮重要的臨床作用。

    作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

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