急性大血管閉塞性缺血性卒中機(jī)械取栓的研究進(jìn)展

樓敏 陳鈺萍 鐘晚思

腦卒中是全球第二大死亡原因，也是致殘的主要原因[1]?！吨袊?guó)腦卒中防治報(bào)告2019》顯示，腦卒中已經(jīng)成為我國(guó)居民死亡和殘疾的首位病因，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見(jiàn)的卒中類型，占所有卒中類型的70%~80%，而急性大血管閉塞性缺血性卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）的致殘率及致死率高達(dá)70%以上[2]。AIS-LVO的最有效治療方式是快速實(shí)施血管再通治療，通過(guò)打通閉塞的血管來(lái)恢復(fù)血供，挽救缺血半暗帶。2015年多項(xiàng)具有里程碑意義的國(guó)際臨床研究（MR CLEAN研究、ESCAPE研究、SWIFT PRIME研究、REVASCAT研究、EXTEND IA研究）證實(shí)機(jī)械取栓（mechanical thrombectomy，MT）治療前循環(huán)AIS-LVO的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療[3-7]，隨后發(fā)表的DEFUSE 3研究和DAWN研究將MT的時(shí)間窗延長(zhǎng)至24 h[8-9]。隨著MT的廣泛應(yīng)用以及治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前MT已成為前循環(huán)AIS-LVO的一線治療方法。本文主要就AIS-LVO的MT研究進(jìn)展和未來(lái)前景作一述評(píng)。

1 院前轉(zhuǎn)運(yùn)模式

時(shí)間是影響AIS患者救治效果的首要因素。AIS發(fā)病至治療過(guò)程中的任何時(shí)間段被延誤都會(huì)降低MT治療的療效[10]，其中醫(yī)院間轉(zhuǎn)運(yùn)是導(dǎo)致MT治療延誤的主要原因之一[11-12]。經(jīng)典的轉(zhuǎn)運(yùn)模式包括直接轉(zhuǎn)運(yùn)模式（直接快速進(jìn)入綜合卒中中心接受血管內(nèi)治療）和逐級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)模式（先運(yùn)送至就近的初級(jí)卒中中心進(jìn)行靜脈溶栓治療，必要時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心接受血管內(nèi)治療）。近年來(lái)，考慮到部分AIS患者難以直接轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心，NEUROSQUAD研究提出了一種新型轉(zhuǎn)運(yùn)模式——移動(dòng)診療模式，即將神經(jīng)介入醫(yī)師轉(zhuǎn)運(yùn)至其他醫(yī)院進(jìn)行血管內(nèi)治療，而不是將AIS患者直接轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心。該研究還比較了3種轉(zhuǎn)運(yùn)模式的時(shí)間指標(biāo)，結(jié)果證實(shí)與逐級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)模式相比，移動(dòng)診療模式能明顯縮短發(fā)病至穿刺時(shí)間（225 min比300 min），但長(zhǎng)于直接轉(zhuǎn)運(yùn)模式（225 min比168 min）[13]。鑒于我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生資源的地區(qū)化差異和醫(yī)療體系的多樣化，建議根據(jù)具體情況合理選擇不同分診轉(zhuǎn)運(yùn)模式。

為盡可能縮短院前轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，研究者又提出了一種新的診療模式——移動(dòng)卒中單元（mobile stroke unit，MSU），即配備專業(yè)工作人員、小型CT設(shè)備和床旁實(shí)驗(yàn)室檢查的救護(hù)車(chē)。近期在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性、多中心觀察性研究結(jié)果提示，與急救人員標(biāo)準(zhǔn)治療相比，MSU能縮短發(fā)病至溶栓時(shí)間，提高溶栓率，并改善AIS患者的臨床結(jié)局[14]。該研究納入了符合4.5 h內(nèi)溶栓標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者，同時(shí)對(duì)部分取栓患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSU組患者到院至穿刺時(shí)間（76 min比94 min）雖然明顯縮短，但呼救至穿刺時(shí)間更長(zhǎng)（141 min比132 min），且接受MT治療的患者比例也稍低（23.7%比27.0%），提示MSU組的介入率及開(kāi)展介入手術(shù)的速度并非更優(yōu)。因此，MSU對(duì)取栓治療的影響需要進(jìn)一步研究明確。

2 取栓適應(yīng)證

2018年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)更新了2015版AIS早期干預(yù)指南；2019年進(jìn)行了修訂，但關(guān)于AIS-LVO患者選擇MT治療的篩選要點(diǎn)，最高證據(jù)級(jí)別（推薦級(jí)別Ⅰ級(jí)，A級(jí)證據(jù)）推薦的6項(xiàng)條目無(wú)明顯變化，即符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)接受MT治療：（1）卒中前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分0~1分；（2）頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞所致卒中；（3）年齡≥18歲；（4）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分≥6分；（5）Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥6分；（6）癥狀出現(xiàn)后6 h內(nèi)可以開(kāi)始治療（腹股溝穿刺）。在2019年的修訂版中，重點(diǎn)增加說(shuō)明“抽吸取栓不劣于現(xiàn)有一線的支架取栓”[15]。

2015年發(fā)表的5項(xiàng)研究結(jié)果奠定了6 h內(nèi)橋接取栓相對(duì)于單純靜脈溶栓在前循環(huán)AIS-LVO患者超早期治療中的優(yōu)勢(shì)地位[3-7]。近年來(lái)大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）拓展了MT的適應(yīng)證。DEFUSE 3研究利用灌注成像的梗死-灌注不匹配篩選出存在可挽救腦組織的前循環(huán)AIS-LVO患者，進(jìn)而證明發(fā)病16 h內(nèi)的前循環(huán)AIS-LVO患者可以從取栓治療中獲益[8]。DAWN研究利用臨床-影像不匹配篩選出發(fā)病24 h內(nèi)、能從取栓治療中獲益的前循環(huán)AIS-LVO患者[9]。以上兩項(xiàng)研究將前循環(huán)AIS-LVO患者的取栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至24 h[15]，這標(biāo)志著AIS的早期血管內(nèi)治療進(jìn)入組織窗評(píng)估階段。由于單個(gè)研究人群的代表性不足，MT的益處仍存在不確定性。AURORA研究對(duì)6項(xiàng)發(fā)?。? h的前循環(huán)AIS-LVO患者血管內(nèi)治療的RCT研究（DAWN研究、DEFUSE 3研究、ESCAPE研究、REVASCAT研究、POSITIVE研究、RESILIENT研究）進(jìn)行基于患者個(gè)體水平的Meta分析，結(jié)果證實(shí)了經(jīng)影像學(xué)檢查篩選存在缺血半暗帶的6~24 h前循環(huán)AIS-LVO患者血管內(nèi)治療的安全性和有效性，且其良好結(jié)局的比例與HERMES研究報(bào)道的發(fā)病6 h時(shí)間窗內(nèi)的患者類似（45.9%比46.0%）[16]。該研究進(jìn)一步提供了前循環(huán)AIS-LVO患者發(fā)病6~24h時(shí)間窗內(nèi)血管內(nèi)治療有益的證據(jù)，同時(shí)指出不應(yīng)根據(jù)患者發(fā)病嚴(yán)重程度或發(fā)病時(shí)間窗而中止取栓?；谝陨涎C學(xué)證據(jù)，2019年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)更新了指南：距最后正常時(shí)間6~16 h的前循環(huán)AIS-LVO患者且滿足DAWN研究和DEFUSE 3研究的其他入選標(biāo)準(zhǔn)，推薦接受MT治療（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）；距最后正常時(shí)間16~24 h的前循環(huán)AIS-LVO患者且滿足DAWN研究的其他入選標(biāo)準(zhǔn)，推薦接受MT治療（Ⅱa類推薦，B-R證據(jù)）。由于缺血半暗帶大小、轉(zhuǎn)化為核心梗死的速度在個(gè)體間存在差異，部分患者于發(fā)病48 h仍可見(jiàn)較大范圍的缺血半暗帶。有研究報(bào)道發(fā)病超過(guò)24 h的AIS-LVO患者行MT治療后可達(dá)到76.5%的再通率，其良好結(jié)局率與經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查篩選存在缺血半暗帶的6~24 h發(fā)病的AIS患者相似（41.1%比45.1%）[17]。上述證據(jù)為基于組織窗進(jìn)行個(gè)體化的MT評(píng)估提供了理論依據(jù)。但目前針對(duì)超過(guò)24 h取栓的相關(guān)研究較為匱乏，且多為小樣本回顧性研究，需要進(jìn)一步開(kāi)展RCT研究明確，期待目前正在進(jìn)行的LATE-MT研究結(jié)果。

3 特殊人群的篩選

既往MT治療相關(guān)的RCT研究將部分特殊人群排除在外，如后循環(huán)卒中、輕型卒中、大核心梗死、遠(yuǎn)端血管閉塞、老年人、兒童、孕婦、近期手術(shù)、血小板減少癥、膠原血管病和心內(nèi)膜炎患者等。然而，研究表明這部分患者仍有可能從取栓治療中獲益[18]。

3.1 后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞 后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞引起的腦卒中約占所有AIS的1/5，其中急性基底動(dòng)脈閉塞最為兇險(xiǎn)，致死率和致殘率均可達(dá)70%[19]。若急性基底動(dòng)脈閉塞未實(shí)現(xiàn)再通，患者病死率可達(dá)90%，良好結(jié)局的比例僅為2%[20]。對(duì)于后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞的治療目前仍存在爭(zhēng)議，尚缺乏充分的研究證據(jù)來(lái)指導(dǎo)治療策略。第一項(xiàng)后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞MT的RCT研究是在中國(guó)開(kāi)展的BEST研究[19]。該研究結(jié)果證實(shí)，發(fā)病8 h內(nèi)急性基底動(dòng)脈閉塞患者接受MT與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的良好結(jié)局比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），最后該研究因入組緩慢、跨組率高（13%）而提前終止。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的多中心真實(shí)世界非隨機(jī)隊(duì)列研究納入了發(fā)病24 h內(nèi)的急性基底動(dòng)脈閉塞患者，結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，MT能顯著改善90 d良好結(jié)局的比例（9.3%比32.0%），并降低90 d病死率（71.4%比46.2%），但該研究具有非隨機(jī)研究的固有局限性[21]。隨后的BASICS研究納入了300例發(fā)病6 h內(nèi)的急性椎基底動(dòng)脈閉塞患者，結(jié)果顯示MT組90 d mRS評(píng)分0~3分的比例較最佳藥物治療組改善了6.5%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同時(shí)兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率比較差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）[22]。

可見(jiàn)，后循環(huán)卒中取栓治療研究的入組難度很大，后續(xù)研究需要設(shè)計(jì)更合理的納排標(biāo)準(zhǔn)和更清晰的時(shí)間窗定義等；此外，大樣本的登記研究、真實(shí)世界研究等或許能提供更多研究方向。目前國(guó)內(nèi)正在開(kāi)展的后循環(huán)卒中取栓治療的RCT研究有首都醫(yī)科大學(xué)BAOCHE研究和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)ATTENTION研究。其中BAOHCE研究納入發(fā)病6~24 h患者，通過(guò)橋腦中腦指數(shù)和p-ASPECTS篩選梗死核心較小的椎基底動(dòng)脈閉塞患者，將組織窗和時(shí)間窗相結(jié)合。相信這些研究會(huì)為后循環(huán)卒中的取栓治療提供更好的循證學(xué)依據(jù)。

3.2 伴大血管閉塞的輕型卒中 輕型卒中是指發(fā)病時(shí)臨床癥狀輕微、神經(jīng)功能損害較輕的缺血性卒中，目前其定義及標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，大部分研究采用NIHSS評(píng)分≤5分或NIHSS評(píng)分≤3分兩種標(biāo)準(zhǔn)[23]。輕型卒中發(fā)病率較高，既往研究表明NIHSS評(píng)分≤5分的AIS患者占所有AIS患者的比例高達(dá)54.6%[24]，大血管閉塞占輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤4分）患者的21%，伴大血管閉塞的輕型卒中患者與早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)[25]，但是否應(yīng)該進(jìn)行血管內(nèi)治療尚不明確。既往臨床試驗(yàn)大多將NIHSS評(píng)分＜6分的前循環(huán)AIS-LVO患者排除在外，故缺乏可靠的前瞻性臨床數(shù)據(jù)。在各項(xiàng)回顧性研究中，關(guān)于輕型AIS-LVO患者行血管內(nèi)治療的結(jié)果也存在矛盾。部分多中心研究提示MT對(duì)輕型AIS-LVO患者具有潛在的獲益[26-27]。另有研究報(bào)道MT和最佳內(nèi)科治療對(duì)輕型AIS-LVO患者的安全性和有效性是相當(dāng)?shù)腫28-31]。

對(duì)于不適合靜脈溶栓或出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的患者來(lái)說(shuō)，MT可能是一種有效的治療手段。此外，在伴大血管閉塞的輕型卒中患者中，MT治療效果可能會(huì)因閉塞部位不同而變化，Seners等[32]比較了意向性橋接治療與單純靜脈溶栓治療伴大血管閉塞的輕型卒中患者的臨床療效及安全性，結(jié)果證實(shí)橋接治療對(duì)大腦中動(dòng)脈M1段閉塞所致卒中有益，而溶栓治療對(duì)大腦中動(dòng)脈M2段閉塞所致卒中有益，未來(lái)或許可針對(duì)輕型AIS-LVO患者影像學(xué)表現(xiàn)探究MT治療獲益的特征。隨著新器械和新技術(shù)的不斷發(fā)展，如果取栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)能得到明顯降低，那么伴大血管閉塞的輕型卒中患者采取MT治療的有效性和安全性將日益凸顯。目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)（ENDO-LOW研究、In Extremis/MOSTE研究），期待其研究結(jié)果。

3.3 大核心梗死 臨床實(shí)踐及相關(guān)研究通常使用不同的影像觀察時(shí)間點(diǎn)和不同的影像學(xué)改變范圍作為界值來(lái)定義大核心梗死，現(xiàn)較為常用的是發(fā)病6 h內(nèi)CT檢查顯示低密度區(qū)＞1/3，或1/2大腦中動(dòng)脈供血區(qū)，或ASPECTS＜6分，或彌散加權(quán)成像提示梗死體積＞80 mL。早期臨床試驗(yàn)排除了ASPECTS較低的患者，部分原因是擔(dān)心再灌注后梗死區(qū)域會(huì)出血，在DAWN和DEFUSE 3兩項(xiàng)超時(shí)間窗試驗(yàn)中，MT組患者中位核心梗死體積分別為7.6、9.4 mL，結(jié)果證實(shí)ASPECT≥6分的患者行MT治療可以獲得更好的結(jié)局。

大核心梗死患者是否適合MT治療目前尚無(wú)定論。SELECT研究的二次分析納入了105例前循環(huán)大面積梗死患者（ASPECTS＜6分或CT灌注成像檢查顯示核心梗死體積＞50 mL或相對(duì)腦血流量＜30%），結(jié)果顯示MT組患者良好結(jié)局的比例明顯高于藥物治療組（31%比14%），兩組患者神經(jīng)功能惡化發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及病死率相似，MT治療組良好結(jié)局的比例隨著核心梗死體積和治療時(shí)間的增加而顯著下降[33]。同樣的，HERMES團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)Meta分析中對(duì)核心梗死體積＞70 mL的患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示MT組良好結(jié)局的比例較標(biāo)準(zhǔn)治療組更高。此外，針對(duì)核心梗死體積＞70 mL的患者，MT組較靜脈溶栓組能實(shí)現(xiàn)更高的再通率（84.0%比58.5%）和再灌注率（66.7%比33.3%），而且再灌注率能獨(dú)立預(yù)測(cè)患者結(jié)局，所有良好結(jié)局的患者均在24 h內(nèi)實(shí)現(xiàn)再通，這可能是MT組具有更高良好結(jié)局比例的原因之一[34]。上述研究為大核心梗死患者行MT治療提供了希望。近期首個(gè)證實(shí)較大梗死體積患者能從動(dòng)脈取栓治療中獲益的RCT研究（RESCUE-Japan-LIMIT研究）發(fā)表，該研究納入ASPECTS 3~5分的患者202例，結(jié)果顯示取栓患者達(dá)到mRS評(píng)分0~3分的比例是單純藥物治療的2.43倍，雖然取栓會(huì)增加48 h任何顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)（58.0%比31.4%），但發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加（9.0%比5.9%）[35]?；谏鲜鲅芯浚瑢?duì)于發(fā)病6 h內(nèi)或6~24 h內(nèi)、彌散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列不匹配、ASPECTS 3~5分的患者進(jìn)行取栓治療更有可能獲益。目前仍有較多針對(duì)大核心梗死的RCT研究正在進(jìn)行中，包括SELECT 2研究、TENSION研究等。建議根據(jù)患者再通情況進(jìn)行分層分析，探究患者獲得一定程度再通的同時(shí)，能否保證較低的出血轉(zhuǎn)化率。此外，在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的大核心梗死患者，橋接治療較直接取栓是否更能獲益也是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

3.4 遠(yuǎn)端血管閉塞 目前對(duì)遠(yuǎn)端血管閉塞的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究采用大腦中動(dòng)脈M2/3段、大腦前動(dòng)脈A2/3段或大腦后動(dòng)脈P2/3段閉塞的解剖學(xué)定義；功能定義包括NIHSS評(píng)分≥5分，或NIHSS評(píng)分＜5分伴殘疾。對(duì)于近端大血管閉塞的患者，因其血栓負(fù)荷較大，靜脈溶栓效果較差，MT更易獲得較好的療效。相反，對(duì)于遠(yuǎn)端血管閉塞的患者，靜脈溶栓的效應(yīng)凸顯，而MT的難度增加，可能影響AIS患者的療效。在選擇適宜取栓病例時(shí)，要充分考慮閉塞分支是否供應(yīng)功能區(qū)，同時(shí)判斷不同部位之間的相互關(guān)系。既往對(duì)遠(yuǎn)端血管閉塞取栓的Meta分析顯示，大腦中動(dòng)脈M2段、中等血管閉塞的AIS患者90 d良好結(jié)局的比例達(dá)60%[36-37]。HERMES研究納入大腦中動(dòng)脈M2段閉塞的AIS患者，結(jié)果顯示MT組良好結(jié)局的比例明顯高于藥物治療組（58%比40%）[38]。此外，最新研究顯示大腦后動(dòng)脈P2/3段閉塞患者的取栓成功再通率可達(dá)87.4%，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分≥10分、未接受過(guò)靜脈溶栓治療的大腦后動(dòng)脈P2/3段閉塞患者接受MT治療后NIHSS評(píng)分改善更顯著[39]。盡管有多項(xiàng)研究證實(shí)MT對(duì)遠(yuǎn)端血管閉塞可能是安全、有效的[10，40-41]，但目前仍缺乏明確的指南建議，尚需要設(shè)計(jì)更完善的RCT研究進(jìn)一步探究其有效性和安全性。在臨床實(shí)踐中，遠(yuǎn)端血管閉塞患者的MT治療選擇應(yīng)充分考慮NIHSS評(píng)分、癥狀及體征、閉塞部位、器械選擇、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等因素，要掌握好指征，判斷是否具備取栓條件。

3.5 高齡 卒中患者的年齡與其預(yù)后密切相關(guān)。高齡患者往往預(yù)后較差，病死率較高。HERMES研究顯示，80歲以上接受MT治療的患者90 d良好結(jié)局的比例高于靜脈溶栓患者（29.8%比13.9%），且病死率較標(biāo)準(zhǔn)治療組略有降低（28.0%比45.0%）[10]。某研究將16項(xiàng)納入年齡≥80歲、接受MT治療患者的觀察性研究與HERMES研究數(shù)據(jù)相結(jié)合分析，結(jié)果顯示患者獲得成功再通率為78%，90 d良好結(jié)局的比例為27%，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為8%，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為11%[42]，這提示高齡患者進(jìn)行MT治療在技術(shù)上是可行的。當(dāng)前MT治療指南并未將高齡患者排除在外，但應(yīng)注意的是高齡患者接受MT治療后的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率可能更高；對(duì)于超過(guò)6 h時(shí)間窗、卒中前癥狀嚴(yán)重的高齡患者是否適合取栓仍存在一定的不確定性，在進(jìn)行MT治療的決策過(guò)程中應(yīng)考慮更多的危險(xiǎn)因素。

4 取栓策略

4.1 橋接取栓與直接取栓 對(duì)于前循環(huán)AIS-LVO，指南推薦靜脈溶栓橋接MT作為首選治療方案[15]。靜脈溶栓雖然能快速、有效地開(kāi)通血管并改善循環(huán)，但也可能延長(zhǎng)發(fā)病至穿刺時(shí)間。近年來(lái)發(fā)表的4項(xiàng)多中心RCT研究比較了直接取栓與橋接治療的有效性和安全性。在中國(guó)開(kāi)展的多中心、隨機(jī)對(duì)照DIRECT-MT研究證實(shí)發(fā)病4.5 h內(nèi)前循環(huán)AIS-LVO患者直接取栓的效果并不劣于橋接治療[43]。DEVT研究因在期中首次分析時(shí)達(dá)到非劣效界值而提前終止，其結(jié)果顯示直接取栓組90 d良好結(jié)局的比例明顯高于橋接治療組（54.3%比46.6%，P＜0.05），而兩組患者病死率、癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率等安全性結(jié)局事件差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）[44]。但在日本進(jìn)行的SKIP研究中，直接取栓相比于橋接治療在療效終點(diǎn)均未達(dá)到非劣效界值，非劣效性不成立，直接取栓組的任意顱內(nèi)出血率低于橋接治療組[45]。最新發(fā)表的MRCLEAN-NOⅣ研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲人群中直接取栓既不優(yōu)于橋接治療，也未達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率和病死率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[46]。此外，基于以上4項(xiàng)RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，直接取栓組與橋接治療組90 d良好結(jié)局的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而直接取栓的成功再通率和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)則更低[47]?？傮w而言，這4項(xiàng)研究由于人種、病因組成、醫(yī)療流程等不同，結(jié)論并不一致。另外，由于寬泛的非劣效性界值，DIRECT-MT研究、DEVT研究、MRCLEAN-NOⅣ研究均排除了溶栓后轉(zhuǎn)診進(jìn)行取栓的患者，同時(shí)存在未使用較阿替普酶再通率更高的替奈普酶進(jìn)行橋接治療等局限性。因此，直接取栓與橋接取栓孰優(yōu)孰劣仍是未知數(shù)，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)探索。未來(lái)在單一比較直接取栓與橋接取栓兩種干預(yù)方式孰優(yōu)孰劣的同時(shí)，探討兩種干預(yù)方式各自最適合的人群或許是另一個(gè)值得探索的研究方向。

4.2 支架取栓與抽吸取栓 目前MT的方法主要包括支架取栓、直接抽吸或兩者聯(lián)合取栓。支架取栓的有效性已經(jīng)在Solitaire（Medtronic，Dublin，Irelan）[3，6-7]、Trevo（Stryker，Kalamazoo，MI）[9]和Embotrap（Cerenovus，Irvine，CA）[48]等多種裝置使用中得到證實(shí)。直接抽吸首次應(yīng)用是通過(guò)ADAPT技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。相關(guān)研究證實(shí)直接抽吸取栓較單純靜脈溶栓可改善大血管閉塞患者的預(yù)后[49]。一線治療方式選擇支架取栓還是直接抽吸取栓，目前仍存在爭(zhēng)議。ASTER研究認(rèn)為，對(duì)于前循環(huán)AIS-LVO患者行直接支架取栓與直接抽吸取栓的成功再通率和90 d良好結(jié)局的比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[50]。最近發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)270例患者的多中心隨機(jī)試驗(yàn)COMPASS研究結(jié)果證實(shí)，直接抽吸取栓組90 d良好結(jié)局的比例并不劣效于直接支架取栓[51]。由此可見(jiàn)，直接抽吸取栓作為一線治療還是合適的。近期ASTER2研究結(jié)果顯示，單純支架取栓組和支架聯(lián)合抽吸取栓組患者成功再通率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（57.9%比64.5%，P＞0.05），癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率和病死率比較差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）[51]。但是單獨(dú)使用隨機(jī)化后的取栓方式，在無(wú)補(bǔ)救治療操作前，支架聯(lián)合抽吸取栓組成功再通率更高（59.6%比49.5%），且良好再通率（eTICI 2b50/2c/3）也更高（86.2%比72.3%），該結(jié)果可能支持支架聯(lián)合抽吸取栓作為首選方案，但是仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證，如綜合考慮手術(shù)相關(guān)費(fèi)用等情況。基于上述證據(jù)，尚不能得出哪種手術(shù)方式最佳。隨著介入設(shè)備的迭代更新，將會(huì)有更多新型取栓裝置出現(xiàn)，包括綜合不同取栓方式的聯(lián)合裝置。在為MT尋找最優(yōu)硬件設(shè)備的同時(shí)，也應(yīng)該積極探索不同取栓方式的最適合人群。

5 小結(jié)與展望

近年來(lái)，AIS-LVO的MT治療在很多方面（如流程管理、患者篩選、治療策略）取得了較大的進(jìn)展，但是一些問(wèn)題的解決仍缺乏有力的證據(jù)支持，需要繼續(xù)開(kāi)展高質(zhì)量的研究。

目前AIS-LVO的公認(rèn)治療方案是基于阿替普酶靜脈溶栓的急診取栓治療。但阿替普酶存在兩大局限性：（1）大血管閉塞的再通率較低；（2）半衰期較短，持續(xù)靜脈滴注的給藥方式不利于患者的橋接治療。替奈普酶作為第三代靜脈溶栓藥物，是阿替普酶基因修飾后的變異體，對(duì)纖維蛋白的特異性更高，半衰期更長(zhǎng)，可單次靜脈推注給藥，時(shí)間更短、更快捷[52-53]。EXTEND-IA TNK研究證實(shí)發(fā)病4.5 h內(nèi)AIS-LVO患者橋接前使用替奈普酶的良好再灌注率高于阿替普酶[54]。一項(xiàng)Meta分析也證實(shí)相較于阿替普酶，替奈普酶的血管再通率和3個(gè)月功能改善率（定義為mRS評(píng)分降低1分）更高。EXTEND-IA TNK研究的事后分析證實(shí)替奈普酶具有更好的成本效益[55]。有意思的是，EXTEND-IA TNK研究第2部分RCT結(jié)果表明，大血管閉塞患者取栓前0.40 mg/kg劑量的替奈普酶并不比0.25 mg/kg劑量的替奈普酶有優(yōu)勢(shì)[56]。目前主要的臨床診療指南尚未就替奈普酶應(yīng)發(fā)揮的確切作用達(dá)成一致意見(jiàn)，期待幾項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)?zāi)荜U明最佳劑量，并評(píng)估其他潛在適應(yīng)證。

MT最大的優(yōu)勢(shì)是提高再通再灌注率。隨著科技的發(fā)展，期待未來(lái)更多高再通率的溶栓藥物、取栓裝置和技術(shù)的研發(fā)，而精準(zhǔn)篩選適宜患者、提高半暗帶組織存活率并減少并發(fā)癥的發(fā)生，也會(huì)為未來(lái)再灌注治療研究提供新的方向。目前，MT和阿替普酶靜脈溶栓是AIS-LVO最行之有效的再灌注治療方式，臨床上應(yīng)依據(jù)病理生理機(jī)制決定患者的治療策略，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。