腸道菌群與慢性心力衰竭關系的研究進展

陳麗娜 曾祥源 李森浩 周軍

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）主要表現(xiàn)為肺淤血和體循環(huán)淤血，是各種心血管疾病的終末階段。盡管目前新型抗心力衰竭藥物（如人腦鈉肽、左西孟丹、沙庫巴曲纈沙坦鈉片等）在CHF治療中取得了一定成效，但總體而言，CHF患者的遠期預后仍較差，病死率較高[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國目前CHF患者超400萬例，其中住院患者病死率約為4.1%[2-3]。近年來研究表明，腸道菌群在CHF發(fā)病過程中起著重要作用[4-6]，有可能成為CHF治療的新靶點。因此，本文從腸道菌群概述、腸道菌群及其代謝產物與CHF的關系、干預策略等方面作一綜述，以期為臨床CHF診治提供參考。

1 腸道菌群概述

人體腸道菌群種類繁多，以擬桿菌門、厚壁菌門為主[7-8]，具有調節(jié)腸黏膜功能、協(xié)助免疫組織分化成熟、抑制病原微生物繁殖等作用[9]。腸道菌群主要是通過糖分解和蛋白水解參與食物代謝，代謝產物有氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸、膽堿類、膽汁酸、硫化氫等，其中一些代謝產物對人體有一定的毒性。

2 腸道菌群與CHF的關系

當患者發(fā)生CHF時，其腸道菌群組成也在發(fā)生變化。研究表明，CHF患者腸道菌群中的柯林斯菌、丹毒絲菌、布勞特菌明顯減少，而沙門菌、彎曲桿菌、志賀菌等致病菌則明顯增多，其菌群變化與CHF嚴重程度具有一定的相關性[10-11]。有學者通過16SrRNA高通量測序技術檢測CHF患者的糞便菌群，發(fā)現(xiàn)菌群組成種類明顯減少[10]。某研究也通過該技術檢測發(fā)現(xiàn)高齡CHF患者腸道菌群中變形菌門明顯增多，而擬桿菌門明顯減少[12]。Pasini等[11]發(fā)現(xiàn)CHF患者糞便中沙門菌、志賀菌等致病菌明顯增多。上述研究均提示CHF患者腸道菌群組成與健康人群存在較大的差異。目前主流觀點認為，CHF患者心輸出量減少、交感神經興奮，致使腸道低灌注、腸屏障功能受損、腸道菌群和內毒素易位，通過血液循環(huán)介導全身性炎癥反應，進而加重CHF[13]。但這僅僅是一種假說，關于腸道菌群與CHF的關系仍需要大量研究來論證。

3 腸道菌群代謝產物TMAO與CHF的關系

研究表明，雞蛋、紅肉、奶制品等食物是TMAO的潛在來源[14]；這些食物在腸道菌群和肝臟的共同作用下代謝為TMAO，最后經腎臟排出體外[15]。當患者發(fā)生CHF時，由于腸道低灌注以及腸壁組織充血、水腫，致使腸壁滲透性增加、循環(huán)障礙，TMAO滲透進入血液，從而加重CHF。Trseid等[16]、Tang等[17]的隊列研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者空腹血清TMAO水平明顯高于健康組，同時血清TMAO水平與CHF嚴重程度呈正相關。相關體外研究表明，TMAO可刺激內皮細胞，促進NLRP3炎癥小體、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的分泌，加劇血管內炎癥反應，導致細胞大量凋亡并發(fā)展為心肌纖維化，加快病情的進展[18-19]。對于CHF患者而言，心臟排血量減少可導致腸道淤血，進而破壞腸道原有的屏障功能，使更多的TAMO進入血液循環(huán)，加劇CHF的發(fā)生和發(fā)展；同時血液中腸道菌群代謝產物增加致使腎小管受損，使得TMAO經腎臟排出減少，而體內過多的TMAO也會加劇CHF的發(fā)生和發(fā)展[20]。

4 干預策略

研究表明，調節(jié)CHF患者腸道菌群平衡、改善腸道微生態(tài)、調控TMAO代謝途徑、減輕炎癥反應，均可能減少心肌細胞凋亡，減輕心肌纖維化，進而改善CHF患者的預后[7]。

Zhang等[21]認為有效調節(jié)腸道菌群、減少代謝產物TMAO生成、促進代謝產物TMAO排泄是未來治療CHF的新研究方向。對于CHF患者，具體可以從以下5個方面進行干預：（1）盡量減少易產生TMAO食物的攝入，降低血漿TMAO水平，延緩CHF的進展[22]。（2）可考慮應用一些能有效抑制有害腸道菌群繁殖的抗生素來減少體內TMAO的生成。研究表明，一些抗生素能有效抑制腸道有害菌群的繁殖，從而減少TMAO的產生，降低血漿TMAO水平[23]，但是由于抗生素同時也會抑制腸道有益菌群的繁殖，且易產生耐藥菌，因此其臨床療效還需更多臨床研究來證實。（3）通過直接口服益生菌來增加腸道有益菌群數(shù)量，也能有效降低CHF患者血漿TMAO水平，且較口服抗生素的不良反應明顯減少[24]。（4）通過體內移植低產TMAO的腸道菌群來降低TMAO的生成。但是目前此類研究較少，具體臨床應用尚需進一步考證。（5）一些藥物對TMAO的排泄具有一定的促進作用。近期Konop等[25]研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉化酶抑制劑可以有效降低血漿TMAO水平，同時口服活性炭吸附劑也有助于清除腸道中的毒性物質，從而降低血漿TMAO水平。

5 展望

綜上所述，腸道菌群及其代謝產物TMAO與CHF的關系密切。目前關于腸道菌群與CHF關系的研究日漸增多，隨著各研究的不斷深入以及各種藥物的不斷研發(fā)，通過有效干預腸道菌群、降低體內TMAO水平的干預策略將被廣泛應用于臨床，使CHF患者受益。