未破裂顱內(nèi)動脈瘤篩查和治療進展

張建民

顱內(nèi)動脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是指發(fā)生在顱內(nèi)動脈血管壁上的異常生長性膨出，是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的首位病因，其致殘率及致死率均較高。在腦血管意外中，IA所占比例僅次于缺血性卒中和高血壓腦出血，且好發(fā)于40~60歲的中老年女性。由于IA起病隱匿、破裂后病情嚴重，故針對未破裂IA的篩查和治療得到越來越多的重視。隨著研究的不斷開展，臨床上針對未破裂IA的篩查和治療在近年來得到進一步發(fā)展。本文將從IA篩查人群、篩查手段、IA破裂風(fēng)險評估及處理策略等方面作一述評。

1 IA篩查人群

多數(shù)未破裂IA缺乏特異性的臨床癥狀，僅少部分患者因頭痛、眼瞼下垂等癥狀就診而被發(fā)現(xiàn)[1]。因此，對于無癥狀的未破裂IA，臨床診斷較為困難。據(jù)報道，世界范圍內(nèi)IA患病率約為3.2%（MR篩查）[2]，而我國人群IA患病率高達7%（MR篩查）[3]。由于IA患者每年破裂者不足1%，故在人群中進行廣泛篩查可能會引起不必要的焦慮和恐慌，并造成醫(yī)療資源的浪費。目前認為，IA的篩查需要綜合IA患病率、預(yù)計的疾病發(fā)病率、檢測成本及效益、檢測相關(guān)的壓力及焦慮等社會因素等進行審慎地決策。

多項研究表明，IA的發(fā)生與患者年齡、吸煙、酗酒、高血壓、性別（女性多于男性）、高脂血癥、空腹血糖水平、家族史和遺傳病等因素有關(guān)。約20%的IA患者自訴有動脈瘤性SAH的家族史（至少一個直系親屬患有SAH）。針對家族性IA的研究發(fā)現(xiàn)，＞30歲、吸煙、合并高血壓且有動脈瘤家族史的患者IA患病率（至少檢出1個IA）為19.1%[4]。IA的發(fā)生可能與多種遺傳病相關(guān)，包括常染色體顯性多囊腎病、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病、馬凡綜合征、Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤、彈性假黃瘤病、遺傳性出血性毛細血管擴張癥和Ehlers-Danlos綜合征Ⅱ型及Ⅳ型等。某研究對常染色體顯性多囊腎患者進行MR血管成像（MR angiography，MRA）檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IA發(fā)生率為12.4%[5]，其中＞30歲、有家族史的患者發(fā)病風(fēng)險增高1.968倍[6]。但值得注意的是，所有IA相關(guān)遺傳病至多解釋10%未破裂IA患者的發(fā)病原因。美國國家神經(jīng)疾病和腦卒中研究所資助的FIA研究曾嘗試基于一定標準的動脈瘤大規(guī)模篩查，具體標準包括動脈瘤相關(guān)疾病家族遺傳史（至少有2個受影響兄弟姐妹或≥3個受影響的全部家庭成員）；如果無家族史，則在滿足年齡＞30歲且吸煙或有高血壓病史時進行篩查[4]。該研究最終對74185186個家庭的303例患者進行MRA檢查，其中58例患有至少1個IA[4]。由此可見，根據(jù)IA高危因素進行篩查的陽性發(fā)現(xiàn)率仍較低。

綜上所述，對于有家族史和（或）患有與IA發(fā)生相關(guān)遺傳病的人群，尤其是女性、年齡＞30歲、吸煙或有高血壓病史的患者，建議行CT血管造影（CT angiography，CTA）或MRA等無創(chuàng)檢查，若發(fā)現(xiàn)或懷疑為IA，可考慮行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查確診。

2 IA篩查手段

DSA檢查仍是診斷IA的金標準。在經(jīng)驗豐富的中心，這種有創(chuàng)檢查的并發(fā)癥發(fā)生率在0.5%以下。高質(zhì)量的旋轉(zhuǎn)造影和三維重建（3D-DSA）技術(shù)不僅可以降低漏診率，并且在描述IA形態(tài)、顯示瘤頸和鄰近血管關(guān)系、輔助制定治療方案等方面優(yōu)于普通DSA檢查。研究表明，DSA的靈敏度較高，尤其是對于直徑＜3 mm的動脈瘤[7]。雖然DSA檢查是診斷IA及其他血管類疾病的金標準，但它作為一種有創(chuàng)檢查，存在一定的風(fēng)險，可能造成的并發(fā)癥包括與對比劑有關(guān)的過敏事件、腦梗死、IA破裂、動脈損傷等。在腎功能不全或Ehlers-Danlos綜合征的患者中，血管造影檢查的風(fēng)險較高，對于此類患者的檢查，應(yīng)盡量采用無創(chuàng)成像技術(shù)。此外，DSA檢查還有潛在的放射風(fēng)險。

隨著多排探測器CT機的發(fā)展，CTA檢查經(jīng)常被添加到CT中用于輔助診斷。與3D-DSA相比，多排CT檢查對動脈瘤的靈敏度、特異度和準確性均非常高，分別達到0.963、1.000、0.946。但是，CTA檢查對較小動脈瘤（＜3 mm）的靈敏度較低，其靈敏度、特異度和準確性分別為0.818、1.000和0.933。相較于其他檢查，CT檢查在鑒別血管壁鈣化和血栓形成方面的價值更明顯。對于部分經(jīng)驗豐富的顯微手術(shù)醫(yī)生，在行手術(shù)夾閉動脈瘤前有時僅CTA檢查就已足夠。然而，CTA檢查尚不能完全替代DSA檢查，理由如下：（1）受制于成像原理，CTA三維重建有時無法準確地描繪真正的IA形態(tài)及其與鄰近血管的解剖關(guān)系；（2）單時相的CTA檢查并不能顯示血流動力學(xué)信息；（3）CTA檢查結(jié)果可能受到來自骨骼和金屬（支架、彈簧圈和動脈瘤夾）偽影的影響。因此，臨床上并不推薦單純以CTA檢查結(jié)果作為IA治療決策的依據(jù)。盡管存在這些缺點，但由于其較高的靈敏度和特異度，CTA檢查仍被視為用于IA檢測和篩查的首選無創(chuàng)檢查手段。

利用MRA檢查IA通常使用時間飛躍法（time of flight，TOF）或?qū)Ρ葎╋@影法，但目前尚無高級別證據(jù)證明哪種方法更優(yōu)。據(jù)報道，MRA檢查的靈敏度為0.740~0.980，可推薦作為高危人群的篩查手段。某研究表明，對于經(jīng)驗豐富的閱片者，MRA檢查IA的靈敏度為0.790[8]。然而，動脈瘤的大小也會影響MRA檢查結(jié)果。對于直徑＞3 mm的動脈瘤，MRA檢查的靈敏度為0.890，提示MRA作為篩查未破裂IA的主要方法，對于直徑＞3 mm的動脈瘤可能更為有效。有研究比較了3T TOF-MRA與DSA檢查小動脈瘤（≤5 mm）的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MRA具有非常高的準確性（0.964~0.973）[9]。對于有顱內(nèi)介入和開顱治療史的患者，在顱底和周圍的金屬植入物（如支架、彈簧圈和動脈瘤夾）處行MRA檢查可能出現(xiàn)偽影。與普通MRI檢查一樣，對患者進行MRA檢查前應(yīng)注意磁性環(huán)境，確?；颊唧w內(nèi)金屬植入物與MRI兼容。由于MRA檢查沒有電離輻射或?qū)Ρ葎┫嚓P(guān)的風(fēng)險，故腎功能不全或有輻射暴露風(fēng)險的患者可首選MRA進行篩查。

3 IA破裂風(fēng)險評估

IA破裂的預(yù)測是復(fù)雜且困難的。除了常規(guī)的臨床和形態(tài)學(xué)信息外，近年來計算流體動力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）參數(shù)、MR瘤壁成像提示的信息被認為是破裂的重要預(yù)測指標，并展開了大量研究。

過去10年已經(jīng)引入并研究了許多血流動力學(xué)參數(shù)，如壁切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）、振蕩剪切指數(shù)等。這些血流動力學(xué)參數(shù)與IA破裂相關(guān)，但具體關(guān)系仍存在爭議。一些研究認為，與未破裂IA相比，破裂IA可以觀察到更高的WSS[10-11]，但也有學(xué)者報道了相反的結(jié)果[12-13]。Cebral等[11]在9個破裂IA的破裂點上評估壁的厚度、硬度以及與血流動力學(xué)的相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)薄而硬的動脈瘤壁區(qū)域高WSS與破裂最為相關(guān)。相反，Omodaka等[12]對6個大腦中動脈瘤進行CFD模擬，并在開顱手術(shù)中發(fā)現(xiàn)其破裂點，結(jié)果顯示同一時間在破裂點上的WSS明顯低于未破裂的動脈瘤壁。Meng等[13]認為，高WSS和正WSS梯度可以觸發(fā)壁細胞介導(dǎo)的破壞性重塑，而低WSS和高振蕩剪切指數(shù)則可以觸發(fā)炎癥細胞介導(dǎo)的破壞性重塑。首先，在血流噴射區(qū)的高WSS與動脈瘤的發(fā)生有關(guān)。而動脈瘤發(fā)生后，其生長過程取決于WSS高或低。如果WSS很高，則會導(dǎo)致細胞基質(zhì)變性和細胞凋亡，即使動脈瘤很小也可能破裂；如果WSS較低，則動脈瘤可能會生長變大，因為緩慢的循環(huán)和血流流動環(huán)境紊亂引起的炎癥會促進動脈粥樣硬化斑塊形成，進而加劇炎癥反應(yīng)。

目前針對IA破裂的血流動力學(xué)研究多基于破裂IA與未破裂IA之間的比較。但通過對動脈瘤破裂前后的血流動力學(xué)研究表明，動脈瘤破裂導(dǎo)致的形態(tài)變化將導(dǎo)致WSS發(fā)生20%~30%的變化[14]。因此，將未破裂IA與破裂IA進行比較可能無法得出有效的破裂風(fēng)險評估。為解決這一矛盾，后續(xù)涌現(xiàn)出很多針對隨訪破裂IA患者在破裂前影像的血流動力學(xué)分析研究。Takao等[15]使用破裂前拍攝的動脈瘤影像分析了破裂動脈瘤與未破裂動脈瘤，結(jié)果顯示破裂動脈瘤患者WSS明顯降低，但僅在頸動脈瘤中發(fā)現(xiàn)WSS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

動脈瘤壁變薄也同樣被認為是動脈瘤未破裂的危險因素。Kadasi等[16]評估了動脈瘤壁外科檢查結(jié)果和WSS的作用，發(fā)現(xiàn)薄壁與低WSS有關(guān)。Suzuki等[17]報道了50例大腦中動脈瘤的瘤壁狀況和CFD參數(shù)，發(fā)現(xiàn)最大PD值對應(yīng)于動脈瘤薄壁區(qū)域，同時手術(shù)顯微鏡觀察到的真實壁狀況與CFD顏色編碼圖像存在較強的主觀性。目前關(guān)于哪些血流動力學(xué)指標有助于預(yù)測IA破裂仍存在爭議，但仍能利用CFD不斷優(yōu)化的其他參數(shù)來評估IA破裂風(fēng)險[18-19]。

最近基礎(chǔ)研究表明，動脈瘤壁炎癥在IA的病理及生理過程中起著重要作用[20-22]。然而，在體內(nèi)對動脈瘤壁進行可視化分析仍然是一個跨學(xué)科的挑戰(zhàn)。MR血管壁成像是高級成像技術(shù)的研究熱點，因為它可以為未破裂IA的風(fēng)險預(yù)測提供新的參考[23-24]。目前與IA破裂風(fēng)險相關(guān)的MR特征主要是動脈瘤壁強化[24-26]。一項針對未破裂動脈瘤MR瘤壁成像研究的回顧性分析結(jié)果顯示，瘤壁增強的發(fā)生率為29%~74%[24]。在多數(shù)研究中，瘤壁強化與動脈瘤大小之間的相關(guān)性最強，其次是不規(guī)則的動脈瘤形狀和動脈瘤位置。綜合動脈瘤壁組織病理學(xué)分析結(jié)果，動脈瘤壁強化可以通過動脈瘤壁的變性來解釋。

此外，炎癥、血管壁增厚與瘤壁增強有關(guān)，但目前即使通過7T-MRI檢查也不能看到所有的動脈瘤壁。有研究探索了壁薄與血流動力學(xué)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)動脈瘤壁增強可能提示動脈瘤的脆弱性以及重塑后變薄和形成子囊的動脈瘤壁[27]。

4 未破裂IA的處理策略

隨著無創(chuàng)影像學(xué)檢查的普及，越來越多的未破裂IA被發(fā)現(xiàn)。但由于IA具有較高的患病率和較低的自然破裂風(fēng)險，又考慮到不同醫(yī)學(xué)中心救治水平的差異，未破裂IA的治療指征存在不少爭議。筆者認為，對于未破裂IA的治療策略，應(yīng)綜合IA本身因素（是否引起癥狀、IA大小、位置、形態(tài)和生長情況等）。流行病學(xué)因素（年齡、性別、生存狀態(tài)、是否存在一級親屬IA破裂的家族史等）以及患者心理狀態(tài)等多種因素權(quán)衡考慮。目前普遍認為，癥狀性未破裂IA應(yīng)給予積極治療，尤其是伴有新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不論動脈瘤的大小，都應(yīng)積極采取手術(shù)治療。因為這些癥狀的出現(xiàn)可能與IA體積的迅速增大或少量滲血相關(guān)，提示IA近期發(fā)生破裂出血的可能性極大。因此，癥狀性IA是手術(shù)的絕對適應(yīng)證，應(yīng)盡快采取手術(shù)治療，以免延誤時機，導(dǎo)致致命性的出血。10%~43%的患者在發(fā)生SAH前可能出現(xiàn)警告性頭痛（前哨頭痛），而出現(xiàn)前哨頭痛的患者近期發(fā)生再出血的風(fēng)險將增加10倍。這種癥狀大多發(fā)生在SAH前2~8周。其次，盡管IA破裂出血的風(fēng)險與瘤體大小的相關(guān)性還存在爭議，但有研究表明，IA的瘤體大小與破裂出血風(fēng)險呈正相關(guān)；直徑＜7 mm且既往無SAH病史的未破裂IA患者出血率約0.1%/年，若既往有SAH病史，則出血率增加至0.4%/年；對于直徑＞7 mm的IA患者，出血風(fēng)險明顯增加，其中7~12 mm、＞12~24 mm和＞24 mm患者年破裂率分別為1.2%、3.1%、8.6%[28]。考慮到血管測量時的誤差約為2 mm，因此有學(xué)者建議在7 mm分界值的基礎(chǔ)上±2 mm的標準差，可能使99%有破裂風(fēng)險的患者得到治療[29]。但上述研究結(jié)果主要基于西方人群，至于能否推廣應(yīng)用到東方人群，目前爭議較多。日本一項關(guān)于小型未破裂動脈瘤的觀察研究（SUAVe研究）隨訪了448例直徑＜5 mm的未破裂動脈瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年破裂率達0.54%，其中年輕、合并高血壓、多發(fā)動脈瘤的患者風(fēng)險明顯增高[30]。日本另一項單中心隨訪研究報道直徑＜5mm的動脈瘤患者年破裂率為0.8%，與直徑5.0~9.9 mm的動脈瘤患者（1.2%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[31]。一項Meta分析結(jié)果提示，動脈瘤破裂風(fēng)險可能存在人種間的差異[32]。國內(nèi)一項大樣本研究表明，我國人群IA中位最大徑為5.63 mm，其中≤7 mm的占70.3%[33]。一些亞洲專家認為東方人群動脈瘤破裂的分界值可能小于西方人群，故將東方人群的動脈瘤治療下限進行適當調(diào)整是合理的。此外，IA并非靜止不動的。Koffijberg等[34]認為IA的生長是不連續(xù)的，IA破裂前可能存在突然增大的過程。Jou等[35]建立了IA生長率的數(shù)學(xué)模型用于預(yù)測破裂風(fēng)險，但目前尚未得到推廣應(yīng)用。對于直徑＜5 mm的IA治療，臨床決策中應(yīng)綜合考慮各種因素，充分估計IA破裂的風(fēng)險，需要考慮IA形態(tài)和位置。有研究表明，后循環(huán)、后交通和前交通動脈動脈瘤破裂出血的風(fēng)險最高，而頸內(nèi)動脈海綿竇段動脈瘤破裂的風(fēng)險很低，即使破裂也不會引起嚴重的SAH[36]。此外，形態(tài)不規(guī)則、伴有子囊的動脈瘤破裂風(fēng)險明顯升高，是不伴子囊動脈瘤的1.63倍。ISUIA研究由于其設(shè)計缺陷，被公認嚴重低估未破裂動脈瘤的破裂風(fēng)險[37]。Juvela等[38]的研究由于隨訪時間長（19.7年）且無手術(shù)選擇偏倚而被學(xué)者廣為接受，該研究發(fā)現(xiàn)IA患者10年累積出血發(fā)生率為10.5%，與手術(shù)治療的風(fēng)險相當。另有研究表明，顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤破裂風(fēng)險明顯高于單發(fā)動脈瘤，因此應(yīng)該實施更為積極的治療策略[39]，該觀點被學(xué)者廣泛接受。家族性動脈瘤由于發(fā)病機制不明、常伴有遺傳性結(jié)締組織病、發(fā)病年齡較小、多發(fā)比例高等原因，較非家族性動脈瘤有著更高的破裂風(fēng)險。此外，對于患有某些基礎(chǔ)疾病而需要長期口服抗凝藥物或抗血小板藥物的IA患者，由于一旦破裂導(dǎo)致災(zāi)難性出血的可能性較大，多數(shù)專家建議對于此類患者應(yīng)采取積極的干預(yù)措施。對于那些未治療的未破裂IA患者，也應(yīng)定期隨訪，若有直徑變化或形態(tài)改變，應(yīng)盡早干預(yù)。未破裂IA患者的生活質(zhì)量明顯下降，存在較為嚴重的焦慮或抑郁情緒[1]。即使未破裂IA患者被告知治療的獲益很小或獲益不肯定，由于過大的心理壓力，他們往往放棄文獻所推薦的保守治療而堅持要求手術(shù)治療，從而獲得心理上的安慰?；颊呦Ｍ纳粕钯|(zhì)量的強烈要求，可能使風(fēng)險-獲益分析更傾向于采取干預(yù)措施[40]。在臨床上，對于這些患者的干預(yù)方式應(yīng)更為靈活。

對于未采取手術(shù)或血管內(nèi)干預(yù)的未破裂IA患者，通常建議行常規(guī)影像學(xué)檢查隨訪。研究證實，動脈瘤可能隨著時間延長而增長[18，34]，而隨訪期間出現(xiàn)間斷增長是IA破裂出血的危險因素之一[41]。然而，目前尚無專門針對影像學(xué)隨訪方式或時間間隔的大規(guī)模研究。現(xiàn)有研究表明，在初次發(fā)現(xiàn)IA后的6~12個月內(nèi)應(yīng)進行首次影像學(xué)檢查隨訪[42]，然后建議每年1次影像學(xué)檢查隨訪，或在觀察到動脈瘤無顯著變化且病情穩(wěn)定時改為每2年1次影像學(xué)檢查隨訪。但如果患者年齡或其他相關(guān)合并癥等因素導(dǎo)致IA手術(shù)干預(yù)的風(fēng)險極大提高或侵入性干預(yù)極大減少，則可以考慮終止影像學(xué)檢查隨訪[43]。目前大部分研究選擇CTA、MRA檢查進行隨訪[41，44-45]，但是目前尚無明確證據(jù)證明哪種檢查是最合適的。由于TOF-MRA不需要使用靜脈對比劑且患者無需接受X線輻射，故在患者長期影像學(xué)檢查隨訪中可能是更為合適的檢查方法[45]。對于具有MRA禁忌證或無法配合MRA檢查的IA患者，CTA仍然是可行的選擇。