新型口服抗凝藥與靜脈溶栓并非不可兼得

陳鴻鵬 陳涵

隨著人口老齡化和診療手段的進步，心房顫動的患病率不斷升高。新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者的缺血性卒中已被證實效果不亞于華法林且可能更安全，因此在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。靜脈注射阿替普酶是急性缺血性腦卒中的標準再灌注治療策略，研究表明其規(guī)范使用可顯著改善臨床結(jié)局。然而，現(xiàn)行指南卻認為正在服用NOACs的急性缺血性卒中患者，不建議行靜脈注射阿替普酶溶栓治療。理由是有癥狀的顱內(nèi)出血或其他嚴重出血并發(fā)癥的風險明顯增加，除非相關(guān)凝血功能達標（如Xa因子活性）或距上次使用NOACs已超過48 h。這使得相當一部分有溶栓指征的缺血性卒中患者因為顧慮NOACs的并發(fā)癥而錯失寶貴的再灌注機會，導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)欠佳。最近發(fā)表在JAMA上的一項研究對應(yīng)用NOACs的患者可否行靜脈溶栓治療作了進一步探討。

來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的Ying等學者分析了GWTG-Stroke、ARAMIS兩項大型注冊研究的數(shù)據(jù)，對2015年4月1日至2020年3月31日接受NOACs治療（7 d內(nèi)服用達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班）時出現(xiàn)急性缺血性卒中且在起病4.5 h內(nèi)接受靜脈注射阿替普酶溶栓治療的患者進行了回顧性分析。該研究的主要終點為靜脈注射阿替普酶后36 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生率，其中sICH定義為CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)的任何顱內(nèi)出血，且有相應(yīng)的病歷資料表明該出血的臨床惡化；4個次要安全終點為：（1）住院患者死亡率，（2）36 h內(nèi)危及生命或嚴重全身出血，（3）任何與阿替普酶相關(guān)的并發(fā)癥，（4）合并住院死亡或出院至臨終關(guān)懷；出院時7個次要功能終點包括獨立行走、出院地點、無殘疾（改良Rankin量表評分0~1分）和功能獨立（改良Rankin量表評分0~2分）；一個描述性終點為住院時間。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在163 038例接受阿替普酶溶栓治療的缺血性腦卒中患者中，2 207例（1.4%）服用NOACs，160 831例（98.6%）在卒中前未使用過任何抗凝劑。與未使用抗凝劑的患者比較，服用NOACs的患者年齡更大[75（64，82）歲比70（58，81）歲]，既往合并心房顫動、心房撲動、冠心病、心肌梗死、高血壓、心力衰竭、卒中等疾病的比例更高，卒中病情更嚴重[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分：10（5，17）分比7（4，14）分]，接受后續(xù)血管內(nèi)治療的比例更高（18.8%比11.5%）。服用NOACs與未使用抗凝劑的患者開始溶栓的時間比較[122（89，168）min比123（91，168）min]，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

在主要終點方面，服用NOACs與未使用抗凝劑的患者校正前sICH發(fā)生率為3.7%和3.2%；而校正美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分和臨床特征后，兩組sICH發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），調(diào) 整 后OR值 為0.88（95%CI：0.70~1.10），RD值 為-0.51%（95%CI：-1.36%~0.34%）。兩組患者發(fā)生危及生命或嚴重全身出血的風險比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。就次要終點而言，似乎服用NOACs的患者更有優(yōu)勢。校正后，服用NOACs的患者出院時獨立行走（aOR=1.25）、出院回家（aOR=1.17）、出院時無殘疾（aOR=1.22）、出院時功能獨立（aOR=1.27）的可能性更高。該研究結(jié)果認為，近期服用NOACs與靜脈溶栓治療急性缺血性卒中患者的sICH發(fā)生率、危及生命或嚴重全身性出血的比例、住院死亡率等的增加不相關(guān)。在ARAMIS研究中，47例患者中有25例在阿替普酶溶栓治療前不到48 h內(nèi)使用NOACs，其中8例在24 h內(nèi)服用，而僅2例溶栓后出現(xiàn)sICH且均不是24 h內(nèi)使用的患者?？梢姡缙趹?yīng)用NOACs對患者住院結(jié)局似乎有正向影響。

該研究的局限性在于可能存在較大的選擇偏倚，接受阿替普酶溶栓治療的患者病情似乎更嚴重。作為觀察性隊列分析，兩組患者的基線特征也存在較大差異。此外，只有少數(shù)患者的NOACs服用時間是精確的，其中ARAMIS研究登記的患者中，53.2%在48 h內(nèi)服用NOACs；而GWTG-Stroke研究有很大一部分患者中斷超過48 h，這導(dǎo)致以0~24 h、＜24~48 h、＞48 h分組評估安全性的結(jié)果并不準確。

盡管目前的研究還不能充分說明在服用NOACs的缺血性腦卒中患者中應(yīng)用靜脈注射阿替普酶溶栓治療的安全性。但相較于未使用抗凝劑的患者，48 h內(nèi)服用NOACs的患者并不顯著增加出血風險，且對患者運動功能的恢復(fù)有積極影響。這提示臨床上也許可以適當放寬靜脈溶栓的條件。在有經(jīng)驗的卒中中心，在患者服用NOACs的情況下酌情應(yīng)用靜脈注射阿替普酶溶栓治療，也許能讓更多非瓣膜病心房顫動合并缺血性卒中的患者獲得更佳的治療機會。