玻璃體腔注射不同藥物在糖尿病性黃斑水腫中的研究現(xiàn)狀

王園園，趙齊園，相旭，周洪昌

（湖州師范學(xué)院護(hù)理學(xué)院，浙江 湖州 313000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是指機(jī)體在持續(xù)的慢性高血糖情況下，發(fā)生血液-視網(wǎng)膜屏障破裂等的血管損傷，新生血管形成，從而導(dǎo)致進(jìn)行性視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變、功能喪失[1]。據(jù)估算，截至2030年，將有1.91億人被診斷為DR[2]。DR是目前發(fā)達(dá)國家成年人永久性視力喪失的主要原因，其中，慢性微血管病變與DR密切相關(guān)：糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導(dǎo)致永久性視力喪失的最常見原因之一[3]。DME是指視網(wǎng)膜增厚、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)液體積聚導(dǎo)致的黃斑水腫，可發(fā)生于DR的任何時期，長期持續(xù)的DME可導(dǎo)致永久性黃斑變性甚至黃斑裂孔，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失[4-5]。近年來，玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑和類固醇正在改變傳統(tǒng)的激光光凝治療DR的模式[6-8]。本文對玻璃體腔注射不同藥物在DME中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 玻璃體腔注射不同藥物在DME中的應(yīng)用

1.1 玻璃體腔注射貝伐單抗在DME中的應(yīng)用貝伐單抗是經(jīng)美國食品和藥物管理局（food and drug adminis-tration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌的重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體[9-10]，能與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，從而發(fā)揮作用。多項研究表明，玻璃體腔注射貝伐單抗可顯著改善DME患眼的最佳矯正視力（best corrected vision，BCVA）和解剖結(jié)果[11-13]。然而，美國最大的基于臨床實踐的貝伐單抗治療DME的研究表明，在2年的隨訪期間內(nèi)，平均BCVA改善低于抗VEGF試驗的結(jié)果，這可能與患者依從性差和注射費用昂貴有關(guān)[14-15]。AREVALO等[16]研究表明，玻璃體腔注射貝伐單抗對BCVA的早期改善作用在5年后不再維持，所以，注射后的定期復(fù)查十分重要。

1.2 玻璃體腔注射雷珠單抗在DME中的應(yīng)用雷珠單抗是一種作用于所有VEGF-A亞型的人源化、重組抗體片段，比其他抗VEGF藥物的半衰期短[17-18]。玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗已在多項臨床試驗中顯示為DME的有效治療方法，可顯著改善BCVA和解剖結(jié)果[19-22]。有研究表明，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗可改善BCVA，并能降低中央凹厚度，但與同時使用雷珠單抗和激光治療的患者相比，注射次數(shù)較多[23]。楊敏等[24]研究結(jié)果也證實激光聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射可有效改善DME，提高患者視力，與單純雷珠單抗注射相比，可明顯減少注射次數(shù)及重復(fù)治療率。隨機(jī)臨床試驗表明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗在DME治療中優(yōu)于激光，大多數(shù)患者必須頻繁注射以保證最大程度的視覺改善。

LAUGESEN等[25]研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗可有效治療先前已行玻璃體切除術(shù)的DME，顯著降低中央凹厚度（central fovea thickness，CFT），但BCVA保持不變。有研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗對玻璃體切除或非玻璃體切除的患眼均有效果，可顯著提高BCVA，降低CFT。玻璃體腔注射雷珠單抗在已行玻璃體切除術(shù)的DME患眼中的療效不完全一致，這可能與玻璃體切除術(shù)改變患眼解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，需要延長隨訪時間、增加樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究[26]。

1.3 玻璃體腔注射康柏西普在DME中的應(yīng)用康柏西普是一種融合蛋白類的抗VEGF藥物，中國于2013年批準(zhǔn)上市，對VEGF-A的親和力是貝伐單抗和雷珠單抗的數(shù)倍[27]。多項研究顯示，玻璃體腔注射康柏西普可明顯提高患眼視力，改善解剖結(jié)構(gòu)和黃斑水腫程度[28-29]。玻璃體腔注射康柏西普對DME的作用與患者的疾病分型和基線有關(guān)。任韓等[30]將DME分為彌漫性黃斑水腫（35眼）、囊性黃斑水腫（33眼）、漿液性視網(wǎng)膜脫離（28眼），對所有患者行玻璃體腔注射0.5 mg康柏西普治療，隨訪6個月，結(jié)果顯示，3組患眼BCVA和CFT明顯改善，但彌漫性黃斑水腫組療效最佳且注射次數(shù)最少。另外兩項研究證明，康柏西普可有效治療不同基線視力水平的DME，患者視力的改善與基線視力成負(fù)相關(guān)，低基線視力組視力明顯高于基線視力組[31-32]。有研究表明，與聯(lián)合激光治療相比，玻璃體腔注射康柏西普注射次數(shù)較多[33]。高晶等[34]研究發(fā)現(xiàn)，需多次（≥3次）注藥才能控制黃斑水腫的病情。

1.4 玻璃體腔注射阿柏西普在DME中的應(yīng)用阿柏西普是一種重組融合蛋白，相較于其他抗VEGF藥物具有半衰期長的優(yōu)勢[35]。多項研究顯示，玻璃體腔注射阿柏西普可明顯提高患眼視力，改善解剖結(jié)果和黃斑水腫程度[36-37]。在解剖結(jié)局方面，與有關(guān)視網(wǎng)膜動靜脈直徑變化的研究結(jié)果不完全一致。CONSIGLI等[38]研究結(jié)果顯示，視網(wǎng)膜動脈直徑及視網(wǎng)膜中央動脈直徑短于治療前（P＜0.05），視網(wǎng)膜靜脈的口徑也明顯減少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SABANER等[39]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜中央靜脈當(dāng)量（central retinal vein equivalent，CRVE）和動脈靜脈比率（arteriovenous ratio，AVR）明顯差異。BLINDBEK等[40]結(jié)果顯示，視網(wǎng)膜靜脈直徑減少，而視網(wǎng)膜動脈直徑無明顯減少。因此，玻璃體內(nèi)阿柏西普治療可引起視網(wǎng)膜血管幾何形狀的變化，但需增加研究的樣本量加以明確，也需進(jìn)一步的研究驗證該變化是否預(yù)示視網(wǎng)膜血管穩(wěn)態(tài)的改善。

國外有研究表明，玻璃體腔注射阿柏西普會導(dǎo)致眼部不良反應(yīng)。法國一項研究結(jié)果顯示，54.1%的患者發(fā)生眼部不良事件，最常見的是白內(nèi)障（4.4%）和糖尿病性視網(wǎng)膜水腫（3.1%）[41]。另一項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6名（10%）患者從非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，PDR）轉(zhuǎn)變?yōu)镈R[42]。然而，兩項研究結(jié)果表明，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普也可改善DME，且價格更低廉、無明顯的眼部毒性或全身不良反應(yīng)[43-44]。因此，在使用玻璃體腔注射阿柏西普治療DME時，需定期監(jiān)測，防止不良反應(yīng)發(fā)生，在經(jīng)濟(jì)條件差或已出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)患者中可考慮使用阿柏西普。

1.5 玻璃體腔注射曲安奈德在DME中的應(yīng)用類固醇和抗血管內(nèi)皮生長因子在治療DME方面機(jī)制不同，類固醇主要通過抗感染、抗?jié)B透和血管抑制發(fā)揮作用[45]。ZAJAC-PYTRUS等[46]研究發(fā)現(xiàn)，接受曲安奈德治療的患者，治療后1周、1個月和3個月，BCVA顯著改善，中央視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）也有所減少，但在治療后第6個月效果逐漸消失，說明玻璃體腔注射曲安奈德對DME的作用可能有時間限制。ERIS等[47]研究表明，曲安奈德聯(lián)合雷珠單抗組在第6個月時CMT仍然顯著下降，說明常規(guī)抗VEGF治療中加入類固醇是治療DME耐藥的有效方法。

2 小結(jié)

抗VEGF和類固醇藥物在DME中的作用具有重要的臨床意義，但在國內(nèi)仍少見反映中國人群的相關(guān)循證信息。臨床研究表明，抗VEGF和類固醇藥物在圍手術(shù)期療效顯著，與光凝術(shù)聯(lián)合治療可減少玻璃體內(nèi)注射次數(shù)，與類固醇聯(lián)合治療可治療DME耐藥的有效方法，但高成本及嚴(yán)重的眼部和全身不良反應(yīng)仍然是嚴(yán)峻的問題，需更多的相關(guān)臨床研究探索合適的有效劑量、給藥頻率、給藥次數(shù)與經(jīng)濟(jì)效益。需對患眼病情進(jìn)行合理評估和個體化治療，繼續(xù)探索在不同的基線水平對DME改善及預(yù)測因素。