體外循環(huán)相關(guān)的急性腎損傷

敬歡，周俊，樊友凌

（1.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510000；2.喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院麻醉科，新疆 喀什 844000）

19世紀(jì)40年代，現(xiàn)代外科學(xué)便迎來(lái)第一個(gè)黃金發(fā)展時(shí)期。然而，心臟外科學(xué)的發(fā)展卻停滯不前，當(dāng)時(shí)醫(yī)療界認(rèn)為，任何用外科手術(shù)治療心臟病的嘗試均不能達(dá)到有效治療結(jié)果[1]。但仍有外科醫(yī)生認(rèn)為，心臟傷口是可以成功修復(fù)的。1953年，第一例體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下心內(nèi)直視手術(shù)的成功實(shí)施，正式拉開(kāi)心臟外科手術(shù)治療的序幕，這被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的臨床進(jìn)展之一[2]。雖然目前心內(nèi)科介入治療及有效藥物治療得到蓬勃發(fā)展，使心臟病患者有更多的選擇。然而，大量醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，許多心臟疾病用藥物治療只能暫時(shí)穩(wěn)定病情，最根本的治療手段仍需進(jìn)行心臟外科手術(shù)。如冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的發(fā)展為冠心病的治療提供很大的幫助[3]；隨著人工心臟瓣膜成形術(shù)和瓣膜置換術(shù)的成熟，無(wú)數(shù)心臟瓣膜病患者心臟功能得到有效改善，生命質(zhì)量也明顯提升[4]。此外，1967年Barnard進(jìn)行第1例成功的心臟移植手術(shù)，代表終末期心力衰竭現(xiàn)代治療方法的誕生[5]。CPB技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)心臟外科手術(shù)的發(fā)展。CPB技術(shù)由泵和氧合作用膜組成的外部回路臨時(shí)替代人的心臟和肺，其目的是在實(shí)施心臟手術(shù)時(shí)，發(fā)揮有效的循環(huán)呼吸支持，代替心肺功能維持全身組織器官的血液灌注，同時(shí)，為術(shù)者創(chuàng)造良好的手術(shù)視野[6]。盡管體外循環(huán)機(jī)已成為心臟手術(shù)必不可少的儀器，但這項(xiàng)技術(shù)對(duì)敏感器官如大腦、腎臟的潛在不良影響不可忽視。CPB期間患者暴露于一組復(fù)雜的非生理?xiàng)l件下，凝血、促炎、生存級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活和氧化還原狀態(tài)的改變等均可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，最終導(dǎo)致多器官功能障礙，嚴(yán)重影響到患者術(shù)后恢復(fù)[7]。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心臟手術(shù)后的主要并發(fā)癥之一[8]。

AKI是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，每年有超過(guò)1 000萬(wàn)人受到影響。AKI是一種以持續(xù)性少尿和血清肌酐水平升高為特征的一組臨床綜合征[9]。研究表明，多達(dá)42%的接受心肺旁路心臟手術(shù)的患者術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)AKI，其中2%～6%的患者需要持續(xù)進(jìn)行腎臟替 代 治 療（continuous renal replacement therapy，CRRT），生存期降低，通常會(huì)給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。CPB心臟手術(shù)術(shù)后AKI的發(fā)生機(jī)制目前尚無(wú)定論，多種因素均被認(rèn)為可能促進(jìn)AKI的發(fā)生發(fā)展[7]。CPB過(guò)程中低流量引起的腎低灌注、血液稀釋和低體溫引起的低壓非脈動(dòng)灌注等均為術(shù)后AKI的重要致病因素[10]。目前全球針對(duì)體外循環(huán)相關(guān)AKI的有效治療方法較少，主要包括藥物保守治療及CRRT作為一種支持措施兩個(gè)方面。因此，早期識(shí)別高危患者，給予適當(dāng)?shù)男g(shù)后AKI支持尤為必要。

1 CPB心臟手術(shù)術(shù)后AKI的發(fā)病機(jī)制

目前，人們對(duì)CPB心臟手術(shù)后AKI的病理生理學(xué)的認(rèn)知仍處于初級(jí)階段，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能涉及多個(gè)因素[11]。CPB心臟手術(shù)術(shù)后AKI的發(fā)展可能涉及缺血再灌注損傷、炎癥反應(yīng)、腎毒素等損傷途徑。這些損傷途徑均可能發(fā)生在圍手術(shù)期，并且在任何患者中均可能發(fā)生不同程度的變化。

1.1 腎臟缺血再灌注心臟手術(shù)常伴有腎灌注不足，這是由于CPB引起的低流量、血液稀釋和快速溫度變化導(dǎo)致的非脈動(dòng)灌注。除了體外循環(huán)引起的血流動(dòng)力學(xué)改變外，低心排血量是術(shù)后早期AKI的常見(jiàn)觸發(fā)因素[12]。如果低心排或低血壓狀態(tài)持續(xù)存在，腎臟持續(xù)的低灌注導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降，使腎功能受到損害。長(zhǎng)時(shí)間的腎缺血很可能導(dǎo)致小管結(jié)構(gòu)性損傷，最終導(dǎo)致腎小管功能障礙。CPB后腎臟灌注可能改善，然而，缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）也可能隨之發(fā)生。IRI會(huì)導(dǎo)致活性氧、各種炎癥因子及血管活性因子的產(chǎn)生增加，進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)損傷腎臟。同時(shí)，CPB會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)溶血的發(fā)生，游離血紅蛋白可能會(huì)引起腎小球上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致腎灌注減少。

1.2 炎癥反應(yīng)多種炎癥通路的激活參與CPB術(shù)后AKI的發(fā)生。CPB暴露過(guò)程中通過(guò)替代補(bǔ)體途徑激活的補(bǔ)體也可能有助于心臟手術(shù)后AKI的發(fā)展。術(shù)后血漿中炎癥細(xì)胞因子濃度的升高被證實(shí)與隨后的AKI發(fā)生和死亡率的增加有關(guān)。BRUINS等[13]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)了心臟外科手術(shù)患者的雙相補(bǔ)體激活，這種激活不僅在CPB期間激活，而且在手術(shù)后的前5 d內(nèi)均有激活，從而提高血液中C反應(yīng)蛋白水平。此外，CPB還引起氧化應(yīng)激，這可能是CPB心臟手術(shù)后AKI發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。CPB導(dǎo)致血管內(nèi)溶血，其中自由基的產(chǎn)生和催化鐵的釋放與AKI有關(guān)。氧化應(yīng)激也可能因CPB期間的IRI而加重，致循環(huán)中不穩(wěn)定鐵增加，不穩(wěn)定的鐵可引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷[14]。

1.3 腎毒性心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期通常會(huì)使用腎毒性藥物，如抗生素（如糖肽類和氨基糖苷類）和非甾體抗炎藥物。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）也可致腎輸出小動(dòng)脈血管擴(kuò)張和容量耗損，促進(jìn)AKI的發(fā)生發(fā)展[15]。心臟手術(shù)各種刺激會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，并增加血管加壓素和內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致腎灌注減少[16]。

2 CPB心臟手術(shù)后AKI發(fā)生的影響因素

2.1 術(shù)前因素術(shù)前危險(xiǎn)因素在預(yù)測(cè)CPB心臟手術(shù)后AKI中具有重要意義，大多與患者相關(guān)且通常不可改變。在各種回顧性和前瞻性研究的基礎(chǔ)上，有關(guān)心臟術(shù)后AKI的大多數(shù)研究均認(rèn)為女性是其發(fā)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[17]。然而，2016年NEUGARTEN等[18]研究表明，與共識(shí)相矛盾的結(jié)論，可能由于心臟手術(shù)后AKI的不同定義導(dǎo)致的。此外，研究者通過(guò)構(gòu)建小鼠模型，得出雄激素增加腎臟對(duì)缺血性損傷的易感性[19]，而雌激素對(duì)腎臟有保護(hù)作用的結(jié)論[20]。女性是否是CPB相關(guān)AKI的危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素仍需更全面系統(tǒng)的研究驗(yàn)證。

隨著時(shí)代發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)的提升，全球人口趨于老齡化。最近的研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，遺傳因素、環(huán)境變化和細(xì)胞功能障礙之間復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致腎臟特征性的結(jié)構(gòu)和功能變化，這些變化削弱了腎臟承受損傷和從損傷中恢復(fù)的能力，從而導(dǎo)致老年人對(duì)AKI的高度敏感性[21]。既往研究證實(shí)，大約30歲后，腎單位穩(wěn)定丟失，腎小球基底膜逐漸增厚、腎血管內(nèi)膜增厚、腎小球?yàn)V過(guò)率隨年齡的增長(zhǎng)而降低[22]。一項(xiàng)對(duì)健康腎臟捐獻(xiàn)者的研究表明，在＜30歲的捐獻(xiàn)者中，只有2.7%的腎組織活檢有腎硬化，而＞70歲的捐獻(xiàn)者中有高達(dá)73%的發(fā)病率[23]。高血壓影響＞50%的普通老年人口。持續(xù)的高血壓會(huì)增加腎臟血管壓力，并導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚，這是由于介質(zhì)的平滑肌和透明質(zhì)酸含量增加及管腔狹窄所致，進(jìn)而導(dǎo)致腎血流量降低。在CPB心臟手術(shù)中腎臟處于低灌注狀態(tài)下，使腎臟更容易發(fā)生腎前性AKI[24]。術(shù)前高血壓是CPB術(shù)后AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期持續(xù)高血壓可增加腎小球囊內(nèi)壓，導(dǎo)致腎小球纖維化、血管硬化等病理改變，即使術(shù)前檢測(cè)腎功能正常，也可存在腎實(shí)質(zhì)缺血和腎單位減少等情況，這會(huì)增加CPB術(shù)后AKI的發(fā)病率。2018年，BARKHORDARI等[25]對(duì)3 473例患者進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示，高血壓與冠脈搭橋術(shù)后的AKI發(fā)生率顯著相關(guān)。除上述常見(jiàn)術(shù)前因素外，吸煙史、左室射血分?jǐn)?shù)＜35%、慢性阻塞性肺疾病、胰島素依賴型糖尿病,外周和冠狀動(dòng)脈疾病等均被證實(shí)是CPB相關(guān)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 術(shù)中因素術(shù)中危險(xiǎn)因素大多與手術(shù)相關(guān)，并能通過(guò)預(yù)防策略解決。急性失血或血細(xì)胞比容降低在心臟外科手術(shù)中較為常見(jiàn)，因此，在外科手術(shù)中經(jīng)常進(jìn)行輸血以改善腎臟和其他重要器官的氧氣供應(yīng)。長(zhǎng)期以來(lái)，限制性輸血和開(kāi)放性輸血一直存在爭(zhēng)議，并已得到廣泛研究。但有研究證實(shí)輸血不是良性干預(yù)，并且與多器官衰竭有關(guān)[26]。RASMUSSEN等[27]證實(shí)所有血液制品的輸血呈劑量依賴性增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在結(jié)合所有血液產(chǎn)品的多變量分析中，只有紅細(xì)胞輸注仍然與AKI的發(fā)生顯著相關(guān)。

研究證實(shí)，CPB持續(xù)時(shí)間與AKI的發(fā)生存在潛在的直接聯(lián)系，CPB持續(xù)時(shí)間增加與心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生率呈正相關(guān)，CPB持續(xù)時(shí)間＞140 min時(shí)，增加心臟術(shù)后AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其OR值分別是4.76和6.30[28]。CPB期間腎臟處于非搏動(dòng)性血流灌注，腎小球?yàn)V過(guò)屏障發(fā)生機(jī)械障礙，導(dǎo)致濾過(guò)率下降，同時(shí)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活，會(huì)促使濾過(guò)率進(jìn)一步下降，最終導(dǎo)致腎臟轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴腁KI。CPB期間血液與回路表面的接觸，高血流量和壓力條件引起的紅細(xì)胞的機(jī)械破壞，釋放的游離血紅蛋白通過(guò)腎小球，引起腎小管阻塞，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞壞死。CPB持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，釋放的游離血紅蛋白就越多，腎小管阻塞就越嚴(yán)重，AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就越高。CPB持續(xù)時(shí)間與術(shù)后AKI的發(fā)生呈線性關(guān)系。因此，最大程度地縮短CPB持續(xù)時(shí)間仍是降低術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)的重點(diǎn)。此外,其他更有爭(zhēng)議但潛在重要的與CPB性能相關(guān)的因素，如泵內(nèi)與非泵內(nèi)技術(shù)、脈動(dòng)與非脈動(dòng)流量、常溫與低溫CPB等均進(jìn)一步研究探索的。

尿量與腎功能密切相關(guān)，已被用作AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。腎灌注不足是導(dǎo)致心臟手術(shù)后急性腎功能衰竭的主要因素，在CPB過(guò)程中將尿流量作為腎灌注的觀測(cè)指標(biāo)，對(duì)CPB的處理有指導(dǎo)作用。因此，CPB過(guò)程中尿量較少在，理論上應(yīng)成為腎損傷的早期指標(biāo)。然而，有學(xué)者提出腎小管重吸收的損害和腎單位功能的異質(zhì)性可增加排尿量，維持尿流量可能不能保證腎臟的正常功能。在同樣的背景下，CPB過(guò)程中大量排尿不應(yīng)該被解釋為有利的信號(hào)，因?yàn)镃PB過(guò)程中炎癥和血栓反應(yīng)引發(fā)的腎小管損傷可能會(huì)增加尿流量。SONG等[29]將患者根據(jù)CPB期間尿量低于或高于每小時(shí)4 ml/kg分為兩個(gè)亞組后，尿量為AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，比值分別為0.43和1.11。可將尿量作為早期預(yù)測(cè)心臟手術(shù)后AKI發(fā)展的一種簡(jiǎn)單可行的方法。YILMAZ等[30]也認(rèn)為，CPB過(guò)程中的排尿量是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后AKI的重要標(biāo)準(zhǔn)。在CPB過(guò)程中嘗試增加排尿量有助于在手術(shù)中和術(shù)后維持腎功能[31]。此外，手術(shù)類型也是常見(jiàn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。例如，瓣膜手術(shù)（伴或不伴冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)）比單純冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)發(fā)生CSA-AKI的風(fēng)險(xiǎn)更高[31]。

2.3 術(shù)后因素術(shù)后因素也是影響腎功能的關(guān)鍵因素，這與普通重癥監(jiān)護(hù)室中常見(jiàn)的傳統(tǒng)致病機(jī)制相似。血管活性藥物的使用、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、暴露于腎毒性藥物、低血容量和低血壓、膿毒癥/全身炎癥反應(yīng)綜合征均導(dǎo)致腎臟損傷的關(guān)鍵事件[32]。此外，心臟手術(shù)后心臟性能仍需肌力或機(jī)械支持也是一個(gè)重要因素。在術(shù)后出現(xiàn)左心室功能障礙時(shí)，由于脆弱的腎臟受到邊緣灌注壓的影響，顯著腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

3 小結(jié)

體外循環(huán)相關(guān)的AKI是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，可顯著增加圍手術(shù)期的發(fā)病率和病死率。體外循環(huán)腎損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及血流動(dòng)力學(xué)、炎癥和其他在細(xì)胞水平上相互作用的機(jī)制。并且目前臨床上尚無(wú)預(yù)防心臟手術(shù)后腎功能不全的藥物。因此，通過(guò)探索和監(jiān)測(cè)圍手術(shù)期相關(guān)危險(xiǎn)因素，并采取措施加以預(yù)防此類AKI發(fā)生。