康柏西普在眼部新生血管性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

陳曉冬，陸慧琴，王 彤

0引言

康柏西普(Conbercept)是中國(guó)自主研發(fā)的一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)新藥，其核心區(qū)域是由人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區(qū)域與人免疫球蛋白Fc片斷融合構(gòu)成，分子量約為142kD，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)結(jié)合發(fā)揮抗新生血管的作用[1]。自從2013年康柏西普經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品管理總局批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，w-ARMD)[2-3]，又相繼被用于治療脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)[4]、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[5-6]等疾病。本文主要將康柏西普近年來(lái)在眼部新生血管相關(guān)疾病w-ARMD、CNV、黃斑水腫(macular edema，ME)、未成熟兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)、角膜新生血管中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1康柏西普在w-ARMD中的應(yīng)用

1.1康柏西普對(duì)w-ARMD的療效年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是老年人群重要的致盲眼病，在發(fā)達(dá)國(guó)家占致盲眼病的首位[7]。目前臨床上通常將ARMD分為干性ARMD(也稱為萎縮性ARMD)和w-ARMD(也稱為滲出性或新生血管性ARMD)[8]。w-ARMD其主要的特點(diǎn)是CNV形成及其引起的滲出、出血、機(jī)化、瘢痕形成等一系列病理變化。近年大量研究顯示以VEGF和VEGFR為靶標(biāo)的抗VEGF藥物治療w-ARMD具有顯著療效[3，9-10]?？蛋匚髌罩委煗B出性ARMD的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究顯示，康柏西普治療組28例w-ARMD受試者未出現(xiàn)劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity)和嚴(yán)重不良事件，血清中未發(fā)現(xiàn)康柏西普抗體?？蛋匚髌罩委?2d后，平均最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)提高19.6個(gè)字母，約57%的受試者比基線視力提高15個(gè)字母或更高，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)比基線減少77.2μm，CNV面積平均減少12.6%[11]。康柏西普治療新生血管性ARMD生物安全性和有效性的AURORA研究顯示，在初始連續(xù)3次給藥后，0.5、2.0mg康柏西普組BCVA比基線分別提高8.97、10.43個(gè)字母；在第12mo時(shí)，0.5mg按需治療(pro re nata，PRN)組、0.5mg每月1次(quaque 1 month，Q1M)組、2.0mg PRN組、2.0mg Q1M組BCVA比基線提高，CMT比基線降低，所有康柏西普給藥組組間比較無(wú)顯著差異，兩個(gè)PRN組注射次數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示康柏西普具有較好的生物安全性和耐受性[12]。最近由許迅教授研究團(tuán)隊(duì)完成的康柏西普治療新生血管性ARMD的Ⅲ期臨床試驗(yàn)PHOENIX研究顯示，在12mo內(nèi)，初始每月給予康柏西普玻璃體腔注射連續(xù)3次，后續(xù)按每3mo 1次(quaque 3 month，Q3M)的給藥方案能有效治療新生血管性ARMD，而其它抗VEGF藥物按照同樣的給藥方案不能獲得相似的臨床療效[13]。

1.2康柏西普的血液暴露康柏西普等抗VEGF藥物治療w-ARMD的臨床療效顯著，給藥方案也在不斷優(yōu)化，但是也有研究顯示康柏西普等抗VEGF藥物在玻璃體腔注射后存在外周血暴露的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者報(bào)道玻璃體腔注射康柏西普后的第1d, 1wk時(shí)血清中VEGF蛋白濃度水平顯著降低，但這種影響不會(huì)持續(xù)到治療后1mo，相比之下，雷珠單抗對(duì)血清中的VEGF濃度無(wú)顯著影響[14]。有研究顯示分別接受康柏西普和雷珠單抗玻璃體腔注射的兩組患者在治療后第3d時(shí)血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和VEGF水平較治療前均下降，且康柏西普組患者CRP、VEGF降低的水平比雷珠單抗組更明顯[15]。也有研究顯示康柏西普治療組患者血清VEGF和CRP比雷珠單抗組降低，康柏西普組患者的CMT、CNV面積及熒光素滲漏率比雷珠單抗組也明顯減少[16]。綜上所述，康柏西普對(duì)w-ARMD具有的顯著療效，但是何種給藥方案才是康柏西普使用的最佳方案？如何才能使康柏西普的療效發(fā)揮到最大作用？連續(xù)性或間斷性多次給藥是否會(huì)引起外周血VEGF相關(guān)蛋白水平的變化？這些問(wèn)題目前尚無(wú)定論，尚需進(jìn)一步深入探討和觀察。

2康柏西普在ME中的應(yīng)用

2.1ME概述ME指視網(wǎng)膜黃斑區(qū)出現(xiàn)液體異常滲入形成的水腫。ME不是一種獨(dú)立的疾病，它是糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、CNV、眼外傷及內(nèi)眼手術(shù)等引起的一種重要并發(fā)癥。

2.2康柏西普對(duì)DME的療效DME通常由于視網(wǎng)膜微血管發(fā)生病變，引起視網(wǎng)膜屏障破壞和血管通透性增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織內(nèi)或視網(wǎng)膜下出現(xiàn)異常液體聚集，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫增厚，可嚴(yán)重影響視力[17]。研究顯示VEGF異常升高可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加，與DME發(fā)生密切相關(guān)[18]。目前抗VEGF藥物玻璃體腔注射已經(jīng)成為治療DME的一線療法[19]。有研究顯示通過(guò)玻璃體腔連續(xù)注射康柏西普3次可使DME患者CMT降低，黃斑水腫和滲漏減輕，提高患者BCVA，但是對(duì)黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度無(wú)明顯影響，具有良好的療效及安全性[20]；即使單次使用康柏西普玻璃體腔注射也能使DME患者黃斑水腫緩解，視力提高，并且黃斑區(qū)的形態(tài)恢復(fù)早于功能恢復(fù)[21]。與單純視網(wǎng)膜激光光凝治療相比，康柏西普玻璃體腔注射和視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合治療可以更顯著地改善DME患者視力、恢復(fù)視網(wǎng)膜功能，并且具有良好的安全性[22]。最近的研究顯示康柏西普3+PRN或5+PRN治療方案對(duì)于DME安全有效，可提高BCVA，降低CMT；5+PRN方案可能增加注射次數(shù)，但不良反應(yīng)可耐受，安全可靠，此外使用5+PRN方案時(shí)患眼需較少的PRN治療次數(shù)即可維持更加穩(wěn)定的療效[23-24]。

2.3康柏西普對(duì)RVO繼發(fā)ME的療效RVO是由于多種原因?qū)е乱暰W(wǎng)膜靜脈血管阻塞引起的眼底病變，其常見(jiàn)的眼底異常改變包括視網(wǎng)膜靜脈迂曲、擴(kuò)張，視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜水腫和ME，其中ME是引起RVO患者視力下降的重要原因。在RVO繼發(fā)ME的發(fā)病過(guò)程中VEGF具有重要的致病作用[25-26]。有研究顯示使用康柏西普玻璃體腔注射能夠明顯減輕RVO患者繼發(fā)ME，改善患眼視力，對(duì)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者M(jìn)E的療效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，單次玻璃體腔注射康柏西普的療效可達(dá)1a[27]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)康柏西普和曲安奈德玻璃體腔注射治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)繼發(fā)ME，CMT無(wú)明顯差異[28]。也有研究采用康柏西普3+PRN的給藥策略行玻璃體腔注射治療CRVO繼發(fā)ME，結(jié)果顯示患者平均BCVA在治療后第3、12mo明顯提高，CMT明顯降低，未發(fā)現(xiàn)局部及全身嚴(yán)重不良反應(yīng)[29]。此外，有研究顯示，玻璃體腔注射康柏西普和全視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合治療可明顯改善缺血型CRVO患者的視力，減輕ME，而且復(fù)發(fā)率更低，并發(fā)癥更少[30]。由于ME病因復(fù)雜，原發(fā)病難以根治，康柏西普和其它抗VEGF藥物能使ME迅速消退或減輕，但其療效不能持久，因此優(yōu)化其治療方案，延長(zhǎng)其治療效果將是我們?cè)谂R床中需要考慮的一個(gè)重要問(wèn)題。

3康柏西普在病理性近視脈絡(luò)新生血管中的應(yīng)用

高度近視通常又稱惡性近視或病理性近視(pathological myopia，PM)，通常指超過(guò)-6.0D或眼軸長(zhǎng)度超過(guò)26mm的近視[31]。PM繼發(fā)CNV(pathologic myopia choroidal neovascularization，PM-CNV)是造成PM患者視力損害的主要原因之一[32]。有研究顯示，在PM-CNV患眼行康柏西普玻璃體腔注射治療1、3、6、12mo后，平均BCVA比基線明顯提高；治療12mo后，91.9%患眼中的視網(wǎng)膜積液完全吸收，89.2%的黃斑部病灶滲漏消失，治療后BCVA字母數(shù)的提高與性別、年齡、病程無(wú)關(guān)，但與治療前BCVA和注射次數(shù)呈負(fù)相關(guān)；治療后CMT的降低程度與性別、年齡、病程、注射次數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性，與治療前CMT呈正相關(guān)，隨訪期間未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、白內(nèi)障和持續(xù)性眼壓升高等眼部和全身不良事件[6]。也有學(xué)者報(bào)道，在PM-CNV患者玻璃體腔注射康柏西普4、8、12wk后，BCVA比基線提高，CMT比基線降低，未出現(xiàn)眼壓升高、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離和心腦血管并發(fā)癥[33]。此外，有學(xué)者采用1+PRN治療方案分析康柏西普對(duì)PM-CNV的治療效果，結(jié)果顯示86.2%的患者BCVA較基線提高5個(gè)字母以上，21例(72%)患者僅接受1～2次治療即可有效控制病情[34]。最近一項(xiàng)觀察隨訪12mo的研究也顯示玻璃體腔注射0.5mg康柏西普對(duì)于近視性CNV具有較好的療效和安全性[35]。另有研究顯示康柏西普和單抗類的抗VEGF藥物雷珠單抗在治療PM-CNV的過(guò)程中具有相似的有效性和安全性[36]。最近的一項(xiàng)研究也顯示康柏西普可以顯著降低PM-CNV患者CMT厚度和CNV面積，抑制CNV滲漏，改善BCVA，增加多焦視網(wǎng)膜電圖波幅反應(yīng)，恢復(fù)黃斑視網(wǎng)膜功能和形態(tài)[37]。上述研究表明包括康柏西普在內(nèi)的抗VEGF藥物是治療PM-CNV的重要手段，值得在將來(lái)的臨床工作中持續(xù)關(guān)注和深入探討。

4康柏西普在ROP中的應(yīng)用

ROP又稱為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，是一種發(fā)生于早產(chǎn)或孕期營(yíng)養(yǎng)不良、出生時(shí)低體質(zhì)量?jī)旱囊暰W(wǎng)膜血管增生性疾病，是世界范圍內(nèi)兒童致盲眼病的首要原因[38]。由于VEGF在視網(wǎng)膜正常發(fā)育中具有重要生理作用，大量研究顯示VEGF及VEGFR與ROP的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[39-40]。目前有研究報(bào)道包括康柏西普在內(nèi)的多種抗VEGF藥物在嚴(yán)重ROP的治療中顯示出較好的療效[41]。康柏西普對(duì)于急進(jìn)性后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)有較好的效果，既能有效控制病情發(fā)展，又能避免因激光光凝引起的周邊視網(wǎng)膜損害，保護(hù)周邊視網(wǎng)膜血管繼續(xù)發(fā)育[42]。也有研究發(fā)現(xiàn)康柏西普低劑量組(0.15mg/0.015mL)和高劑量組(0.25mg/0.025mL)對(duì)ROP的治愈率基本一致[43]。最近有學(xué)者觀察了AP-ROP患兒玻璃體腔注射康柏西普后早期的眼壓變化，結(jié)果顯示玻璃體腔注射康柏西普(0.25mg/0.025mL)后出現(xiàn)一過(guò)性的眼壓升高，建議應(yīng)該關(guān)注藥物注射后5min的眼壓，以避免眼壓升高影響治療效果[44]。上述研究提示康柏西普對(duì)于ROP治療有很大的臨床應(yīng)用價(jià)值，但其有效性和安全性仍需進(jìn)一步觀察，因此優(yōu)化其用藥策略，篩選出最佳的ROP治療方案，應(yīng)該是我們關(guān)注的一個(gè)重點(diǎn)。

5康柏西普在NVG中的應(yīng)用

NVG是一種以虹膜表面和前房角出現(xiàn)異常新生血管為特征的繼發(fā)性青光眼，與眼部缺血缺氧性血管疾病密切相關(guān)[45]。NVG發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前主要認(rèn)為是由于視網(wǎng)膜血管病變，血液灌注不足引起組織缺氧，缺氧進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子產(chǎn)生[46]，其中VEGF可引起視網(wǎng)膜新生血管，當(dāng)VEGF向前擴(kuò)散，導(dǎo)致前房角和虹膜表面形成新生血管，新生血管可引起虹膜前黏連，前房角關(guān)閉，眼壓升高，引起NVG，導(dǎo)致嚴(yán)重視力損害[45，47]。自從使用抗VEGF藥物輔助治療NVG以來(lái)，NVG的療效有了較大程度改觀。有學(xué)者先使用康柏西普0.05mL(0.5mg)玻璃體腔注射治療NVG，之后行抗青光眼手術(shù)及全視網(wǎng)膜激光光凝，術(shù)后隨訪3mo，結(jié)果顯示10眼(58.82%)眼壓控制完全成功，7眼(41.18%)部分成功；末次隨訪7眼(41.18%)矯正視力提高，8眼(47.06%)視力保持穩(wěn)定，2眼(11.76%)出現(xiàn)視力降低[48]。有研究顯示提前5～7d玻璃體腔注射康柏西普，再行全視網(wǎng)膜激光光凝治療，能顯著降低NVG患者的眼壓，使視力有不同程度改善，從而提高綜合治愈率[49]；康柏西普玻璃體腔注射后虹膜和前房角的新生血管明顯消退，及時(shí)行EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)，術(shù)后視力改善，眼壓控制良好[50]。最近有報(bào)道顯示玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合改良式小梁切除術(shù)和EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)可以使難治性NVG患者眼壓降低，術(shù)后并發(fā)癥減少[51]。以上研究表明康柏西普可以在NVG的綜合治療中起到顯著作用，但是控制眼壓仍然是挽救視力的核心，因此何時(shí)使用康柏西普是治療最佳時(shí)機(jī)，如何才能使其療效發(fā)揮到最大作用，仍然需要長(zhǎng)期研究和觀察。

6康柏西普在角膜新生血管中的應(yīng)用

許多病理性損害如感染、炎癥、缺氧、外傷、角膜變性和角膜移植手術(shù)等可促進(jìn)角膜新生血管形成；當(dāng)角膜的相對(duì)免疫赦免狀態(tài)被新生血管破壞，導(dǎo)致炎癥加重和角膜新生血管增加的惡性循環(huán)[52]。研究表明，角膜新生血管的形成與VEGF信號(hào)通路密切相關(guān)，通過(guò)阻斷該信號(hào)通路可以有效抑制新生血管形成，為治療角膜新生血管性疾病提供了重要的理論依據(jù)[53]。有研究顯示通過(guò)角膜基質(zhì)及結(jié)膜下注射康柏西普可減少角膜新生血管的面積，在短期內(nèi)對(duì)視力和眼壓無(wú)明顯影響[54]；也有研究顯示使用康柏西普治療角膜新生血管是一種安全有效的方法，通過(guò)角膜基質(zhì)內(nèi)注射比結(jié)膜下注射的療效更好，康柏西普角膜基質(zhì)內(nèi)注射對(duì)患者角膜新生血管病變面積控制較好，是一種值得在臨床推廣的方法[55-56]。上述研究顯示康柏西普具有治療角膜新生血管疾病的潛在優(yōu)勢(shì)，繼續(xù)深入探討其臨床療效具有重要意義。

7小結(jié)和展望

眼部新生血管性疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是目前眼科基礎(chǔ)研究和臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)和難點(diǎn)。作為中國(guó)自主研發(fā)的一種抗VEGF藥物，康柏西普已在多種眼部新生血管性疾病的治療中發(fā)揮良好的作用，然而其在NVG、ROP、角膜新生血管等疾病中的應(yīng)用仍然屬于標(biāo)簽外使用(off-label)，因此拓寬其用藥適應(yīng)證，完善其用藥方案仍然是一個(gè)值得探索的方向。隨著臨床研究的不斷深入，有理由相信康柏西普未來(lái)的用藥適應(yīng)證會(huì)更廣，給藥方案會(huì)更多，將成為治療眼部新生血管性疾病的重要手段。