新冠肺炎病人吸入藥物肺內(nèi)定向投遞的數(shù)值模擬研究

丁 婷， 張 亞， 陳曉樂*， 解曉健， 楊敏娟， 夏學鷹

(1.南京師范大學 能源與機械工程學院，南京 210042；2.西安交通大學 醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，西安 710004)

1 引 言

得益于強大管控力度，目前我國境內(nèi)的新冠肺炎病毒疫情得到有效控制，但該病毒仍在全球范圍內(nèi)肆虐。因此，新冠肺炎病人的治療引起了研究者的關(guān)注。與口服或注射藥物相比，霧化吸入治療具有很多優(yōu)勢，認為可能是治療新冠肺炎的有效途徑。

霧化吸入治療是液霧型氣溶膠的肺內(nèi)投遞過程，通常藥物液滴首先通過人體上呼吸道，上呼吸道結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對吸入氣流有過濾清潔作用，極大地影響著藥物輸送至肺部的劑量。因此，為優(yōu)化霧化吸入治療效果，國內(nèi)外學者開展了大量實驗和數(shù)值模擬來研究顆粒物在人體上呼吸道內(nèi)的沉積機理。

慣性碰撞是微米顆粒在上呼吸道內(nèi)的主要沉積機制，顆粒沉積率受密度、粒徑、流速等因素的影響[1-3]。Grgic等[2]通過分析理想口喉模型中放射性顆粒位置和強度獲得整體和局部的沉積率,實現(xiàn)了可吸入顆粒物沉積形式的非接觸式測量。Golshahi等[3]測量了顆粒物在6歲～14歲兒童口咽氣道模型的沉積量，考慮呼吸道幾何尺寸的個性化提出了預(yù)測微米顆粒在兒童口咽沉積的關(guān)聯(lián)式。徐新喜等[4]對包括口腔-咽-喉-氣管-三級支氣管在內(nèi)的人體上呼吸道進行數(shù)值仿真，研究分析了人體上呼吸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)氣流的運動特性以及氣溶膠的運動狀態(tài)和沉積特點。Xi等[5]利用Sar-Gel實現(xiàn)了液滴在原鼻模型和擴張鼻模型內(nèi)壁沉積形式的非接觸測量，并對比了兩種液滴投遞方式的沉積特性。

新冠肺炎疫情出現(xiàn)后，國內(nèi)外學者開展了針對新冠病人的霧化治療研究。Iwabuchi等[6]研究了吸入環(huán)索奈德治療新冠肺炎的效果，認為類固醇在肺中存在相對較長的時間可以控制局部炎癥并通過其抗病毒活性抑制病毒增殖。針對新冠肺炎疫情，萬泰生物與廈門大學和香港大學合作研發(fā)了通過鼻腔噴霧接種的新冠疫苗，其一期臨床試驗已經(jīng)在我國獲得批準[7]。文獻[8]研制的霧化吸入式新冠疫苗也已經(jīng)獲得藥監(jiān)局批準進行擴大臨床試驗，現(xiàn)在正在申請緊急使用。Kolewe等[9]在3D打印的口喉-G3呼吸道內(nèi)開展了顆粒物沉積實驗，實現(xiàn)了在給定位置釋放干粉顆粒物，達到定向投遞的目標，單肺葉投遞效果提升至63%～90%。綜上所述，霧化吸入治療中氣溶膠液滴在呼吸道內(nèi)輸運和沉積過程屬于多相流研究與醫(yī)學治療的交叉領(lǐng)域研究，開展相關(guān)吸入藥霧，乃至未來吸入疫苗的高效投遞研究是當務(wù)之急。

本文針對一例中癥新冠肺炎病人，根據(jù)其入院螺旋CT圖像，重建了肺部呼吸道結(jié)構(gòu)，開展了液霧氣溶膠輸運和沉積模擬，提出了向嚴重病變肺段定向投遞液霧氣溶膠的思路，有望大幅提高嚴重病變肺段內(nèi)的投遞效率。

2 研究方法

2.1 呼吸道模型

圖1所示為一例中癥新冠肺炎病人螺旋CT掃描圖像的一冠狀面，可以發(fā)現(xiàn)其中部分肺段已經(jīng)出現(xiàn)較為嚴重的病變，呈現(xiàn)白肺。人的兩肺中左肺為兩葉，右肺為三葉，又可進一步分別分為10個肺段。經(jīng)梳理發(fā)現(xiàn)，該病人病變較為嚴重的肺段有左肺上舌段S4、上段S6和前底段S8，以及右肺的上段S6、外側(cè)底段S9和后底段S10，有病變但并不嚴重的肺段有左肺尖后段S1+2、外側(cè)底段S9和后底段S10，以及右肺的后段S2，其余肺段基本沒有明顯病變。為分析各肺段的藥物投遞效率，基于螺旋CT掃描圖像重建了呼吸道模型，并根據(jù)肺段進行了劃分，如圖2所示，其中病變較為嚴重的肺段結(jié)構(gòu)以紅色標出，有病變但并不嚴重的肺段用紫色標出，沒有明顯病變的用綠色標出?？梢钥闯?，重建的末級呼吸道已經(jīng)呈現(xiàn)類似慢性阻塞性肺病的支氣管狹窄[10]。

2.2 連續(xù)相控制方程

使用吸入藥物時的吸氣流量一般較小，以平靜狀態(tài)的吸氣流量15 L/min計算，主氣管內(nèi)Reynolds數(shù)為1229，因此為層流流動，由于呼吸道內(nèi)一般沒有劇烈的壓力變化，認為空氣是不可壓縮流體，由此連續(xù)相的控制方程為[10]

(1)

(u·)u=-p+·{υ[u+(u)t r]}

(2)

圖1 中癥新冠肺炎病人肺部冠狀面CT圖像Fig.1 Coronal view of the chest computed tomography (CT) image of a patient with moderate COVID -19

圖2 新冠肺炎病人肺部呼吸道幾何結(jié)構(gòu)與肺段劃分Fig.2 Pulmonary airway geometry and segments of the COVID -19 patient

2.3 離散相控制方程

研究指出，接近1 μm的顆粒物穿透上呼吸道的能力較強[11]。常見液霧霧化方式產(chǎn)生的液滴多為微米級。因此，本文主要考慮微米級液滴，上呼吸道內(nèi)微米級液滴的運動與沉積主要受曳力和重力影響，因此球形可吸入顆粒物的控制方程為[12]

(3)

式中md,ud和dd分別為液滴的質(zhì)量、速度和直徑，CD d為曳力系數(shù)。

本文作為初步探索，著重分析液滴初始釋放位置與去向之間的關(guān)系，將液滴成分簡化為水，未考慮其輸運過程中的相變和呼吸道內(nèi)溫濕度變化。吸濕性顆粒物-蒸氣作用以及含有呼吸道邊界傳熱傳質(zhì)的相關(guān)模型可參考文獻[11，13-15]。

2.4 模擬設(shè)置

采用Fluent 14.5軟件開展模擬，流場采用層流模型，液滴運動和沉積采用DPM模型。穩(wěn)態(tài)模擬在吸氣流量為15 L/min流量下進行，入口平均流速為1.013 m/s。首先對呼吸道模型的網(wǎng)格收斂性進行校驗，如圖3所示，在主氣管中部取一直線段(圖2中橙色線)，在四層邊界層網(wǎng)格不同網(wǎng)格數(shù)條件下對比該直線段的無量綱速度分布，以2528萬網(wǎng)格結(jié)果作為基準，發(fā)現(xiàn)353萬網(wǎng)格下的結(jié)果誤差小于5%，因此以353萬網(wǎng)格模型進行后續(xù)模擬分析。

認為吸入藥物的離散相在連續(xù)相中為稀相，僅考慮單向耦合，在流場模擬收斂后(殘差小于10-5)，通過UDF自編程實現(xiàn)不同直徑(1 μm～25 μm)液滴的吸入藥物肺內(nèi)投遞模擬，記錄其初始位置和最終沉積在呼吸道表面或模型出口的位置，認為逃逸出模型出口的液滴能夠投遞到肺段的深處。

圖3 網(wǎng)格收斂性校驗Fig.3 Mesh independence test

3 結(jié)果與討論

3.1 流場分布

圖4所示為該新冠肺炎病人主氣管G0、支氣管G1和G2級內(nèi)截面的速度分布，類似流場分布在前人研究中已有較為充分的探討[16]，氣管中心速度較快，在氣管和支氣管的分叉處分為兩支，因此在靠近分叉的內(nèi)側(cè)速度較快，同時形成二次流沿壁面從高速區(qū)向低速區(qū)運動，在碰到下一個分叉前，高速區(qū)域還將向管道中心移動。

圖4 新冠肺炎病人肺內(nèi)不同截面空氣速度分布Fig.4 Velocity distributions of the airflow at different cross- sections of the pulmonary airway of the COVID -19 patient

3.2 投遞效率

呼吸道內(nèi)顆粒物沉積研究中多使用沉積率DE(Deposition Efficiency)或沉積比DF(Deposition Fraction)概念，沉積比的定義為[17]

(4)

但本文主要關(guān)注的是釋放的液滴有多少能夠有效地投遞到病變的肺段，因此將投遞率定義為

(5)

將能夠投遞到嚴重病變區(qū)域、所有病變區(qū)域和所有肺段區(qū)域的投遞率分別統(tǒng)計，如圖5所示，其中橫坐標為Stokes數(shù)。

Stokes數(shù)是表征流體中懸浮粒子行為的無量綱參數(shù)，為顆粒的特征時間與流體或障礙物的特征時間的比值，數(shù)值越小說明顆粒或液滴跟隨氣流的能力越好，定義為

Stk=toμ/l

(6)

式中u為遠離障礙物流體的速度，l為障礙物的特征尺寸，to為顆粒的弛豫時間，定義為

(7)

(8)

式中Uin和Din分別為呼吸道進口的平均速度和直徑。

3.3 投遞位置與去向間關(guān)系

圖6所示為4個典型液滴直徑1 μm,2.5 μm,5 μm和10 μm下液滴初始位置與最終去向之間的關(guān)系，其中彩色的點為能夠投遞入嚴重病變肺段的初始液滴位置，灰色點、空心點和黑色點分別為能夠投遞入其他非嚴重病變肺段、能夠投遞入未見明顯病變肺段和沉積在呼吸道模型上的初始液滴位置。

可以看出，能夠投遞入嚴重病變肺段的初始液滴位置的面積隨液滴直徑增大而逐漸縮小，但部分區(qū)域是始終能夠投遞入嚴重病變肺段的。因此，這使吸入藥物的定向投遞成為了可能[9]。以5 μm液滴釋放位置與去向關(guān)系為例，如在氣管內(nèi)插入細管作為液霧氣溶膠定向投遞入口，細管面積如為氣管截面積的5%，則直徑約為4.0 mm～5.0 mm[9]。為尋找最佳的定向投遞的位置和直徑，設(shè)氣管入口平面為xOy平面，氣管入口的x和y范圍分別均分49份，細管直徑間隔0.2 mm，對不同定向投遞位置和直徑進行遍歷，統(tǒng)計嚴重病變肺段及病變肺段液滴數(shù)量與半徑內(nèi)全部液滴數(shù)量之比。圖7所示的彩色圓圈為不同定向投遞直徑下左右肺段內(nèi)嚴重病變投遞率最高的位置。圖8為圖7中不同定向投遞直徑最優(yōu)結(jié)果下的投遞率大小隨直徑變化規(guī)律?？梢钥闯?，在不同定向投遞直徑下，液滴投遞率呈緩慢降低趨勢，當直徑為4.0 mm時左肺病變肺段投遞率達83.5%，左肺嚴重病變肺段投遞率為57%，右肺嚴重病變及病變肺段投遞率分別為 67.6% 和60.8%，大大高于圖5所示不同區(qū)域液滴投遞效率。如以圖7中兩個紅圈位置釋放藥物液滴，將能極大地提高嚴重病變區(qū)域的藥物投遞效率。

圖6 不同直徑液滴釋放位置與去向關(guān)系Fig.6 Droplet release maps with different droplet diameters

圖7 不同定向投遞直徑下最優(yōu)投遞位置Fig.7 Optimal delivery locations under different directional delivery diameters

圖8 不同定向投遞直徑最優(yōu)結(jié)果下的投遞率Fig.8 Delivery efficiency under optimal results with different directional delivery diameters

4 結(jié) 論

本文針對一例新冠肺炎中癥病人的肺部呼吸道螺旋CT掃描數(shù)據(jù)，梳理了各肺段的病變情況，分區(qū)域重建了肺部呼吸道幾何結(jié)構(gòu)，模擬了不同直徑液滴在該呼吸道內(nèi)的運動和沉積，統(tǒng)計了嚴重病變、總體病變和所有肺段內(nèi)的液滴投遞率，分析了不同直徑液滴初始位置與去向間的關(guān)系，主要結(jié)論如下。

(1) 該中癥新冠肺炎病人各肺段的病變情況并不一致，有約1/4的肺段出現(xiàn)了嚴重病變，而約有1/2的肺段基本未見病變，無目標的吸入藥物投遞可能效果不佳。

(2) 該真實呼吸道內(nèi)的全肺段的液滴投遞率隨Stokes數(shù)的變化與前人顆粒物沉積比分析相符，但嚴重病變肺段和病變肺段的投遞率遠低于全肺段。

(3) 通過不同直徑液滴初始位置與去向間關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)部分入口段位置始終能夠?qū)⒁旱瓮哆f到嚴重病變的肺段，使藥物定向投遞成為可能。