胸腔鏡下肺段切除術(shù)治療非小細(xì)胞肺癌的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

陳曉峰 談?dòng)铨?/p>

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院胸外科

近年中國(guó)的癌癥流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)中，肺癌已經(jīng)成為患病率和致死率最高的癌癥。在全球范圍約有1.41千萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，其中肺癌病例有180萬(wàn)，占癌癥發(fā)病總數(shù)的13%，同時(shí)也是癌癥中診斷率最高的病種。全球男性、發(fā)達(dá)國(guó)家女性癌癥死亡率最高的也是肺癌。中國(guó)女性的肺癌發(fā)病率為20.4/10萬(wàn)，該數(shù)據(jù)已超過部分歐洲國(guó)家（女性吸煙率較高的）[1-3]。

隨著我國(guó)治療實(shí)力與人民生活水平的提高，更多的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）在早期能被胸部螺旋CT發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療。使得早期NSCLC患者的生存率甚至治愈率大大提高。同時(shí)國(guó)內(nèi)胸外科醫(yī)生對(duì)電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery, VATS）掌握日益熟練，其圍術(shù)期的康復(fù)優(yōu)勢(shì)也更為體現(xiàn)，能在不降低遠(yuǎn)期預(yù)后的基礎(chǔ)上減少疼痛、減少住院日、肺功能恢復(fù)更快、并發(fā)癥更少。但是何種情況肺段切除術(shù)能達(dá)到根治性的目的，目前還是存在爭(zhēng)議。

根據(jù)2 017年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（Nat ion a l Comprehensive Cancer Network, NCCN）治療NSCLC臨床實(shí)踐指南的最新內(nèi)容，可保留非組織很少或因不能耐受肺葉切除，周圍型結(jié)節(jié)≤2 cm并至少符合下列一種標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)類型為單純?cè)幌侔?、CT顯示結(jié)節(jié)≥50%表現(xiàn)為毛玻璃樣、影像學(xué)隨訪證實(shí)腫瘤倍增時(shí)間較長(zhǎng)（≥400天），為肺段切除的適應(yīng)癥。并且提出有豐富VATS經(jīng)驗(yàn)的高流量醫(yī)學(xué)中心里，VATS可提高患者術(shù)后近期療效。目前最新的NSCLC TNM分期是由國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2015年對(duì)肺癌分期系統(tǒng)進(jìn)行了更新，稱之為第八版的NSCLC TNM分期。相比于前版本分期，第八版的數(shù)據(jù)在已建立的TNM分期基礎(chǔ)上進(jìn)行前瞻性的分析，所形成的預(yù)后更加有指導(dǎo)作用。同時(shí)新的分期也更新了肺段切除術(shù)的適應(yīng)癥[4-14]。

1 肺段切除術(shù)治療NSCLC遠(yuǎn)期預(yù)后研究進(jìn)展

外科手術(shù)仍是早期NSCLC首選的治療方法。解剖性肺葉切除術(shù)被認(rèn)為是對(duì)大多數(shù)NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方式。Kirby等[15]在20世紀(jì)90年代初期報(bào)道VATS肺葉切除術(shù)之后，該技術(shù)在全世界范圍內(nèi)逐漸推廣。由于其手術(shù)安全性較好、并發(fā)癥較少、切口更加美觀，VATS肺葉切除術(shù)得到越來越多胸外科醫(yī)生的青睞。肺段切除術(shù)則是首先由日本Murakami等[16]在治療NSCLC中使用的，肺段切除術(shù)相比于肺葉切除術(shù)能夠保留更多的肺組織從而對(duì)患者的肺功能影響較少。而相對(duì)于楔形切除術(shù)，肺段切除術(shù)則在解剖關(guān)系上能切除與病變組織關(guān)系密切的淋巴管道及淋巴結(jié)、血管及支氣管，預(yù)后安全性較好?？v觀外科手術(shù)治療NSCLC，其中I期和II期患者的5年生存率約為53%-58%和48%-55%。但預(yù)后存在明顯的人種差異。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于pN0分期的患者，亞洲患者5年生存率最好高達(dá)79%，而歐洲患者預(yù)后最差，僅為54%，由于新的分期沒有考慮人群特征及地域差異，不同地域患者生存率及預(yù)后判斷可能存在一定偏差[17]。

近年來圍繞I期NSCLC患者行肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)的比較研究資料愈發(fā)完善。Moon等[18]比較了2000年-2014年14,549例肺葉切除術(shù)和809例肺段切除術(shù)NSCLC患者，其腫瘤大小均≤2 cm，其5年生存率未見明顯差異。對(duì)于＞2 cm腫塊NSCLC的報(bào)道，Cao等[19]從16,819例肺癌術(shù)后患者預(yù)后回顧性分析得出，2.1 cm-3.0 cm大小的NSCLC患者5年生存率，肺葉切除術(shù)患者較肺段切除術(shù)及楔形切除術(shù)更佳。對(duì)于不能耐受肺葉切除術(shù)的患者，肺段切除術(shù)與楔形切除術(shù)比較未見差異。Bedetti等[20]將1990年-2016年比較肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的相關(guān)研究資料進(jìn)行薈萃分析，共納入24,542例NSCLC患者，得出兩種手術(shù)方式對(duì)I期NSCLC患者治療預(yù)后無(wú)差異性影響。然而目前為止，與之相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)且發(fā)表的僅有Ginsberg等[21]的研究，該研究提示亞肺葉切除術(shù)有更高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（17.2%vs6.4%）以及更糟糕的遠(yuǎn)期生存率。不過該研究由于“亞肺葉切除術(shù)”包涵了楔形切除，納入研究的NSCLC為T1的患者，腫瘤直徑有些達(dá)到3 cm，并不能明確肺段切除術(shù)的根治性效果及適應(yīng)癥。

有關(guān)近期以中國(guó)患者為研究人群納入的研究，Xiao等[22]比較2003年-2013年NSCLC I期并≤3 cm患者接受肺段切除術(shù)的1,156例和接受肺葉切除術(shù)的17,748例，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)牧馨徒Y(jié)切除或取樣的肺段切除術(shù)可以很好的替代肺葉切除術(shù)。

綜上所述，在I期NSCLC尤其是≤2 cm的患者行肺段切除術(shù)的獲益受學(xué)術(shù)界認(rèn)可度較高，而＞2 cm且＜5 cm的NSCLC是否適合肺段切除術(shù)仍有爭(zhēng)議，尤其需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來明確肺段切除術(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后的安全性。

2 肺段切除術(shù)治療NSCLC近期康復(fù)研究進(jìn)展

肺段切除術(shù)在解剖范圍上相對(duì)肺葉切除術(shù)保留了更多的肺組織，對(duì)肺功能的保存方面以及因肺功能差不能耐受手術(shù)患者的手術(shù)機(jī)會(huì)都有積極作用。Keenan等[23]回顧性分析54例行肺段切除術(shù)和147例行肺葉切除術(shù)的I期NSCLC患者。對(duì)比其術(shù)前和術(shù)后1年的用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積（FEV1）、最大通氣量（MVV）和一氧化碳彌散量（DLCO），發(fā)現(xiàn)即使術(shù)前肺段切除組比肺葉切除組患者肺功能更差，平均FEV1分別為75.1%和55.3%，術(shù)后1年肺葉切除組FVC、FEV1、MVV、DLCO均顯著下降，而在肺段切除組僅DLCO下降明顯，表明肺段切除術(shù)能更好地保護(hù)術(shù)后肺功能。對(duì)于術(shù)前肺功能差以及因各種疾病不能耐受手術(shù)的患者，肺段切除術(shù)是一個(gè)很好的選擇[24]。但由于肺段切除術(shù)較肺葉切除術(shù)相對(duì)操作難度大，部分術(shù)者擔(dān)憂在較少工作量的中心開展肺段切除術(shù)的獲益不大。對(duì)此，Yao等[25]分享了相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)，在2015年-2016年開展VATS肺段切除術(shù)的40例NSCLC cT1aN0M0患者的預(yù)后對(duì)比同期47例NSCLC cT1aN0M0行VATS肺葉切除術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后胸管引流量、住院天數(shù)以及術(shù)后并發(fā)癥率無(wú)差異，但肺段切除術(shù)患者術(shù)后肺功能表現(xiàn)更佳。若有更加熟練的基礎(chǔ)上，肺段切除術(shù)的近期手術(shù)獲益能更加凸顯。

3 肺段切除術(shù)不能被楔形切除術(shù)替代

相比于肺段切除術(shù)，楔形切除術(shù)沒有充分的清理腫瘤區(qū)域相關(guān)的淋巴管道及淋巴結(jié)、血管、支氣管，存在局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為在多數(shù)NSCLC情況下不能達(dá)到根治效果的手術(shù)方式。但歷年來一直有學(xué)者質(zhì)疑肺段切除術(shù)對(duì)比于楔形切除術(shù)并沒有遠(yuǎn)期更多的獲益。近年來隨著肺段解剖學(xué)的應(yīng)用掌握在胸外科界的提高，更多真正解剖性肺段切除術(shù)的進(jìn)行，才使得肺段切除術(shù)與楔形切除術(shù)的預(yù)后有差異性的表現(xiàn)。Dziedzic等[26]回顧性研究2007年-2013年共6,905例NSCLC I期患者，其分別行肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)、楔形切除術(shù)。發(fā)現(xiàn)楔形切除術(shù)組的3年、5年生存率顯著低于其他組。而肺段切除術(shù)組與肺葉切除術(shù)組并無(wú)差異。但是在早期NSCLC，尤其是在cT1N0M0患者中，肺段切除術(shù)的安全性“優(yōu)勢(shì)”并不一定能體現(xiàn)出來。Altorki等[27]回顧性對(duì)比了2000年-2014年cT1N0M0 NSCLC患者，其中160例行楔形切除術(shù)，129例行解剖性肺段切除術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)兩組3年、5年生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即使解剖性肺段切除術(shù)進(jìn)行了更多的淋巴結(jié)清掃。研究提示在T1期NSCLC酌情減少淋巴結(jié)清掃范圍，以降低手術(shù)并發(fā)癥如乳糜胸、淋巴瘺的發(fā)生可能是總體獲益且安全的。Hou等[28]研究納入1,181例不耐受肺葉切除術(shù)的高危NSCLC I期行肺段切除術(shù)患者和2,003例相似情況行楔形切除術(shù)患者。通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)NSCLC I期上述患者，肺段切除術(shù)組總體生存率較高，但是≤2 cm的NSCLC腫塊直徑情況下，楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù)預(yù)后相似。綜上所述，在cT1N0M0尤其是腫塊≤2 cm的NSCLC患者，楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù)的獲益比較仍需要隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證據(jù)的明確。

近年來圍繞NSCLC I期的VATS肺段切除術(shù)的研究提示其手術(shù)安全性和可靠性在逐步上升。這與解剖性肺段切除術(shù)的開展以及臨床醫(yī)生對(duì)VATS技術(shù)掌握提升的因素密不可分。在未來仍需要大量臨床資料，尤其是大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來證明肺段切除術(shù)在＞2 cm的I期NSCLC患者中的應(yīng)用是具有安全且獲益的。