HIV合并肺癌的個體化綜合治療

王琳 宋言崢

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染的患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險比普通人群明顯增高，特別是卡波齊肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等HIV相關(guān)性腫瘤[1]。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy, HAART）聯(lián)合應(yīng)用多種藥物治療HIV感染方案的實施，降低了HIV感染的發(fā)病率和死亡率，包括由艾滋病誘發(fā)的腫瘤的發(fā)生率。但是，其他非艾滋病相關(guān)的腫瘤的發(fā)生率卻在上升[2]。肺癌是最常見的非艾滋病相關(guān)的腫瘤之一，由于肺癌的發(fā)病率與年齡有關(guān)，在有效的聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的情況下，隨著人類免疫缺陷病毒感染者壽命的延長，已成為高收入國家人類免疫缺陷病毒感染者的主要死亡原因[3]。但關(guān)于HIV合并肺癌患者針對性治療及生存質(zhì)量的研究報道極少，近年研究重點集中在兩者間的相互關(guān)系及危險因素、預(yù)后研究[4,5]，是否對此類患者采取積極的綜合治療成為業(yè)界爭論的焦點。本研究通過對53例HIV合并肺癌患者的臨床特征、臨床分期、病理學(xué)類型、治療方案及臨床效果等進(jìn)行前瞻性研究，為此類特殊人群研究積累重要的臨床材料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選我科自2011年10月-2017年12月收治的HIV合并肺癌患者53例，其中男性47例，女性6例，平均年齡56.90歲。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡不拘；②性別不拘；③符合1993年美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）制訂的成人HIV/艾滋?。╝cquired immuno deficiency syndrome, AIDS）診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)當(dāng)?shù)丶部刂行膶嶒炇疫M(jìn)行Western blot（WB）確證試驗，確認(rèn)抗HIV-1抗體陽性；④符合國際肺癌研究會（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）第八版肺癌TNM分期解讀[6]；⑤經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織確診肺癌。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除其他惡性腫瘤患者；②排除患有嚴(yán)重的心、腦、腎、血管等疾病患者；③排除各種嚴(yán)重精神疾患患者。

1.1.3 倫理學(xué)考量 ①征求患者及其直系家屬同意并簽署知情同意書；②充分保障患者的醫(yī)療治療和安全。③保護(hù)患者的隱私權(quán)，包括患者的信息及診療記錄。④試驗中遵循《渥太華工作關(guān)于臨床試驗注冊》的聲明。

1.1.4 患者臨床特征、腫瘤分布、病理學(xué)類型及臨床分期 53例HIV合并肺癌患者中男47例，女性6例，平均年齡為56.90歲。體檢發(fā)現(xiàn)22例，咳嗽、咳痰伴胸痛者18例，痰中帶血者8例，發(fā)熱、乏力、胸悶者5例。吸煙史27例，吸煙量平均在25.0支/天，吸煙時間平均30.1年。既往或現(xiàn)伴發(fā)肺部感染者11例，全部為結(jié)核感染。37例周圍型肺癌，16例中央型肺癌。病理學(xué)類型及臨床分期詳見表1。

1.2 治療者的分組 將接受治療者46例患者分為兩組，治療前接受HAART治療患者放入觀察組（n=27），未接受HAART治療患者放入對照組（n=19）。

1.2.1 治療情況

1.2.1.1 HAART治療情況 27例患者肺癌明確前接受HAART治療，最長療程168個月，最短療程2個月，平均46.9個月，19例治療前未接受HAART治療。HAART治療方案：兩種核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合一種非核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（2NRTIS+1NNRTI），即包括國家衛(wèi)生部提供的HIV免費治療藥物：齊多夫定（AZT，英國葛蘭素史克），拉米夫定（3TC，英國葛蘭素史克），司他夫定（D4T，英國葛蘭素史克），奈韋拉平（NVP，英國葛蘭素史克），依非韋倫（EFV，英國葛蘭素史克）。治療方案為：AZT+3TC+EFV（或NVP）一線方案。

治療前CD4+計算水平分布在3個/mm3-641個/mm3，平均CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)：342.92個/mm3。EFV：治療前HIV病毒載量：最高2.01E+05 copy/mL，最低＜40 copy/mL（低于檢測下限）。其中低于40 copy/mL的20例。

1.2.1.2 手術(shù)聯(lián)合化療治療情況 24例患者接受手術(shù)聯(lián)合化療，手術(shù)均行常規(guī)肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)及肺內(nèi)淋巴結(jié)清掃。15例腺癌、2例大細(xì)胞肺癌及2例不典型類癌術(shù)后接受培美曲塞鈉+順鉑方案化療，5例鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)后接受多西他塞+奈達(dá)鉑方案化療。

1.2.1.3 化療治療情況 22例IV期患者接受化療，化療方案：含鉑雙藥聯(lián)合化療：培美曲塞（500 mg/m2，d1；美國禮來公司）+順鉑（75 mg/m2，d1；美國禮來公司）；多西他賽+奈達(dá)鉑；吉西他濱+奈達(dá)鉑。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組不同臨床分期患者治療后1年、2年生存率情況。②評估兩組患者化療治療后不良反應(yīng)進(jìn)行評估。③分析治療前選擇HAART的時間、HIV病毒載量、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)對兩組患者生存期因素分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有研究數(shù)據(jù)選用統(tǒng)計軟件包SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后生存率指標(biāo)比較 兩組患者均包括手術(shù)聯(lián)合化療及單純化療方案。兩組數(shù)據(jù)顯示，臨床各期患者1年生存率和2年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.2 兩組化療前后骨髓抑制指標(biāo)比較 HAART聯(lián)合化療組骨髓抑制發(fā)生率為85.2%，1度-4度骨髓抑制病例分別為：4例、7例、8例、5例，構(gòu)成比為14.8%、25.9%、29.6%、18.5%；3例4度骨髓抑制患者給予輸血等對癥處理無死亡病例。單純化療組骨髓抑制發(fā)生率為：33.33%，1度-4度骨髓抑制病例分別為：2例、3例、2例、0例，構(gòu)成比為10.5%、15.7%、10.5%、0%（表3）。

2.3 兩組生存率單因素影響分析 通過對兩組生存期發(fā)現(xiàn)治療前是否HAART治療，生存期不統(tǒng)計學(xué)，該類特殊人群的生存期與治療前CD+計數(shù)及是否吸煙有顯著差異（圖1）。

3 討論

HIV病毒是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒（lentivirus），進(jìn)入機(jī)體后，破壞T淋巴細(xì)胞，使機(jī)體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量不斷減少，HIV血漿病毒載量明顯升高，容易發(fā)生各種機(jī)會性感染及腫瘤。隨著HAART治療HIV以來，HIV感染患者生存期延長，導(dǎo)致艾滋病非相關(guān)性腫瘤發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢，特別是HIV感染合并肺癌。Hasse指出，HIV感染者肺癌的發(fā)病率是健康人的2.5倍[7]。目前比較認(rèn)同的HIV合并肺癌的風(fēng)險因素包括：吸煙、HIV病毒本身、高級免疫抑制的存在及慢性肺部炎癥[8-10]。由于艾滋病毒本身可能會激活原癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的改變，或?qū)е履[瘤基因發(fā)生改變。另一方面，HIV相關(guān)的免疫抑制可能導(dǎo)致慢性免疫激活、炎癥和免疫系統(tǒng)功能紊亂，這些都可能增加罹患癌癥的風(fēng)險。但是，CD4+T細(xì)胞的數(shù)量或者免疫抑制的持續(xù)時間與肺癌發(fā)生率的關(guān)系尚不清楚[11-13]。

HIV合并肺癌在年輕人群中更為常見，比普通人患肺癌平均提前10年-15年[4,14-20]。而且，絕大多數(shù)HIV合并肺癌患者都被診斷為晚期，一半以上的患者為III期或IV期[2,21-23]。腺癌是最為普遍的類型，其次是其他非小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌及小細(xì)胞肺癌。通常，HIV合并肺癌的患者預(yù)后和整體生存率較差[1,2,15,20,24,25]。

目前，對于HIV合并肺癌沒有明確的治療指南，就筆者經(jīng)驗而言，如果一個HIV陽性患者被診斷為肺癌，而且已經(jīng)開始接受HAART治療，那么就應(yīng)該根據(jù)患者一般情況、腫瘤分型及分期選擇手術(shù)或采用合適的抗腫瘤藥物來增加治療機(jī)會。另一方面，如果一個患者同時被診斷為HIV和肺癌，首先應(yīng)該選擇肺癌的治療，然后再考慮抗病毒治療。

3.1 外科治療 HIV合并肺癌是否應(yīng)采用積極的根治性手術(shù)治療及何時手術(shù)時機(jī)最佳尚存在爭議，主要有以下三方面困惑。首先是由于患者免疫系統(tǒng)的破壞，手術(shù)的危險性和并發(fā)癥是否會明顯增加以及手術(shù)并發(fā)癥與患者術(shù)前哪些指標(biāo)有相關(guān)性，目前國內(nèi)外都無明確的定論。筆者通過對該類患者手術(shù)后觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后HIV合并肺癌胸腔滲出明顯多于普通患者，且與HIV病毒載量呈正相關(guān)，HIV病毒載量與手術(shù)后肺部感染發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[22]。表明HIV感染問題不是手術(shù)禁忌癥，絕大多數(shù)HIV感染患者除了肺部感染的發(fā)生率增加外，手術(shù)并發(fā)癥的危險性并無增加。再次是HIV合并NSCLC患者手術(shù)指征的把握，已有的經(jīng)驗顯示，HIV病毒載量高于30,000 copy/mL且CD4細(xì)胞計數(shù)低于200的HIV感染者與其他HIV感染者相比，出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的人數(shù)更多。術(shù)后并發(fā)癥主要包括肺部感染、住院時間延長以及細(xì)菌感染等[25-29]。筆者認(rèn)為，只要術(shù)前在患者身體條件耐受手術(shù)的情況下，術(shù)前注意預(yù)防患者肺部機(jī)會性感染，在積極的HAART下，應(yīng)遵循未感染HIV非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)指征。最后是HIV合并NSCLC患者術(shù)前HAART時間及術(shù)前HIV各項指標(biāo)不同是否能夠獲得相似的生存期。有證據(jù)[30]表明，HAART期間，HIV合并NSCLC患者經(jīng)積極治療后可以獲得與未感染HIV患者類似的生存期。

表 1 HIV合并肺癌的病理學(xué)類型及臨床分期Tab 1 Pathological types and clinical stages of lung cancer patients infected with HIV

表 2 兩組1年生存率、2年生存率指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of 1-year survival rate and 2-year survival rate between two groups

表 3 兩組化療前后骨髓抑制指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of bone marrow suppression indexes between two groups before and after chemotherapy

3.2 化療 HIV感染合并肺癌的患者建議采用HAART和化療聯(lián)合治療。但由于HART藥物與抗腫瘤藥物之間可能產(chǎn)生過多的藥物毒性或降低藥效及藥物的疊加效應(yīng)，應(yīng)充分考慮抗腫瘤藥物與抗病毒藥物的相互作用。建議腫瘤專家和HIV專家聯(lián)合制定出合適的抗腫瘤和HART療法，以最大限度地增加療效降低毒性。

3.3 HIV合并肺癌的診斷及治療上存在問題和展望 HIV合并肺癌的診斷存在的問題：研究顯示：5%-15%的HIV感染患者于發(fā)現(xiàn)肺癌時無癥狀。故HIV感染早期肺癌臨床表現(xiàn)不明顯，其鑒別和診斷存在一定的難度，根據(jù)HIV感染患者生活上是否有一般引起肺癌的因素如吸煙，電離輻射，誘發(fā)肺癌的飲食等致病因素存在，建議低劑量CT掃描進(jìn)行篩查，盡可能及早發(fā)現(xiàn)早期患有肺癌的HIV感染患者。

更多的腫瘤臨床試驗應(yīng)用于HIV合并肺癌：在腫瘤臨床試驗中，HIV感染的患者通常都被排除在外，尤其在使用新的藥物組合來治療肺癌的臨床試驗中，排除的因素包括：HART和細(xì)胞抑制劑或分子靶標(biāo)的聯(lián)合用藥存在潛在風(fēng)險；感染者免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p傷；目前所使用的HARRT治療藥物是安全的。而且，在HART后，HIV生存率提高，影響生存率的主要因素是肺癌本身，因為肺癌是HIV感染者致死的一個主要原因。因此，在HIV感染可控制的條件下，將HIV感染合并肺癌患者放入試驗組中是可行的。近年來，PD-1抑制性細(xì)胞受體引起了HIV研究的注意。PD-1在CD4、CD8、NK T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)，在急性和慢性的HIV感染中都存在。在HIV感染過程中，PD-1下調(diào)CD4、CD8和B細(xì)胞，從而導(dǎo)致免疫損傷。前期的研究表明，PD-1阻斷可調(diào)節(jié)體內(nèi)病毒特性CD8細(xì)胞機(jī)能恢復(fù)，同樣受損傷的CD4細(xì)胞也可能恢復(fù)，B細(xì)胞可以重新產(chǎn)生病毒特異性抗體。近期有報道闡述了PD-1抑制劑在肺癌中的功效。PD-L1和P-DL2，在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞中表達(dá)。當(dāng)PD-L1高表達(dá)時，PD-1抗體非常有效。此外，與標(biāo)準(zhǔn)的二線治療相比，PD-1抗體作用顯著，而且明顯毒性偏低。希望PD1/PDL1能夠盡早應(yīng)用于HIV合并肺癌的臨床試驗。

圖 1 兩組生存單因素分析Fig 1 Single-factor analysis of survival rate in two groups

綜上所述，HIV合并肺癌患者積極實行個體化綜合治療，在HAART同時，可以提高患者的生存率。