腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥的防治進展

丁 勇 史振宇

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)是血液在靜脈系統(tǒng)內(nèi)異常凝集，阻塞血管而引起的一系列病癥；主要包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)形成和肺栓塞(pulmonary thromboembolism, PE)，常見于部分住院或門診就診的高危人群。嚴重的PE會導致患者猝死，故目前國內(nèi)正不斷提升院內(nèi)VTE的防治水平。惡性腫瘤是引發(fā)VTE的重要危險因素。一項2007—2016年涉及國內(nèi)90家醫(yī)院的105 723例VTE確診患者的全國性調(diào)查研究顯示，VTE患者的住院率呈逐年增長趨勢，而VTE住院患者中合并腫瘤的比例由4.2%增高至18.2%[1]。同時，VTE發(fā)生機制的Virchow三聯(lián)征研究[2]結(jié)果表明，惡性腫瘤患者的病程與VTE發(fā)生密切相關(guān)。腫瘤患者的VTE發(fā)生率是普通人群的4～7倍[3]，且VTE已成為腫瘤患者的第二大死因[4]?；诖?，近年來國內(nèi)外在腫瘤合并VTE的預防與治療方面開展了多項研究。本文將對腫瘤合并VTE防治的最新指南推薦及相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)進行綜述。

1 腫瘤相關(guān)VTE的預防

目前，腫瘤合并VTE的預防主要針對最易發(fā)生VTE的兩大類腫瘤人群。首先是因為腫瘤活動期而住院治療的患者，其中主要針對進行外科手術(shù)的圍手術(shù)期腫瘤患者；其次為需行化學治療(簡稱化療)或生物治療于門診就診的腫瘤患者。

1.1 腫瘤相關(guān)VTE預防的指南推薦 依據(jù)近期的指南[5-6]，對于外科手術(shù)圍手術(shù)期腫瘤患者建議采用Caprini血栓風險評估量表(表1)評估VTE的發(fā)生風險：<3分的低危腫瘤患者建議采用基礎(chǔ)預防(包括加強健康教育；足踝主動或被動運動，被動擠壓小腿肌群；盡早下床活動；避免脫水)聯(lián)合機械預防策略；≥3分的中高?；颊?，建議在排除抗凝禁忌證后行預防性抗凝；如中高危患者存在出血風險，可先采用機械預防，待出血風險被控制后盡早開啟藥物預防。藥物預防首選低分子肝素皮下注射。雖然越來越多的證據(jù)表明，直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants, DOACs)對腫瘤合并VTE的預防有效，但尚缺乏高級別證據(jù)證實相關(guān)藥物在圍手術(shù)期腫瘤患者行預防抗凝治療中的確切作用，因此沒有獲得直接推薦。同時，指南建議預防性抗凝治療的時間應覆蓋患者整個住院時間或至少維持應用7～10 d，但對于高危的行腹盆腔腫瘤手術(shù)患者，如胃腸道惡性腫瘤手術(shù)、存在VTE病史、麻醉時間>2 h、臥床休息≥4 d、晚期腫瘤、年齡>60歲，應延長抗凝時間至4周[7]。對于長期進行化療或生物治療的門診腫瘤患者及在腫瘤內(nèi)科住院的患者，指南建議采用Khorana風險評估量表(表2)進行VTE風險評估，并對于評分≥2分的中高?；颊呓ㄗh采用抗凝藥物預防。近年的指南開始推薦將DOACs作為抗凝預防藥物：中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南工作委員會發(fā)布的腫瘤患者靜脈血栓防治指南推薦可考慮將低分子肝素或利伐沙班作為抗凝預防用藥[5]；2019年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指南則推薦對Khorana風險評估量表評分≥2分的門診化療患者，在無高危出血危險因素(如消化道腫瘤)和藥物相互作用的情況下，使用阿哌沙班(2.5 mg/次，2次/d)或利伐沙班(10 mg/次，1次/d)預防靜脈血栓，而存在高危出血風險(如消化道腫瘤)或藥物相互作用的情況時，則推薦應用低分子肝素進行血栓預防(如依諾肝素40 mg/次，1次/d，皮下注射)[6]。

表1 Caprini血栓風險評估量表

表2 Khorana風險評估量表

1.2 腫瘤相關(guān)VTE預防的最新循證學證據(jù) 雖然圍手術(shù)期腫瘤患者VTE預防的總體策略沒有較多更新，但是近期的一些研究還是為VTE預防的總體策略的進步提供了鼓舞人心的結(jié)果。首先，體現(xiàn)在預防性抗凝的起始用藥時間方面。美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的一項單中心前瞻性隊列研究[7],納入了2 058例在術(shù)前給予單劑抗凝藥物的腫瘤患者資料[主要是肝素類藥物，包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素]歸入術(shù)前干預組，以及4 960例術(shù)前未接受VTE藥物預防的腫瘤患者資料，被歸入術(shù)前未干預組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前干預組的輸血發(fā)生率顯著低于術(shù)前未干預組 (14.0%比17.0%，P=0.000 3) ，同時術(shù)前干預組的DVT和PE發(fā)生率也較術(shù)前未干預組顯著降低，分別為0.2%比1.3%(P<0.000 1)和0.4%比1.0%(P=0.017)兩組間大出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義 (P=0.2)?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，該研究推薦在擇期行腫瘤大手術(shù)的患者中，可以術(shù)前預防性給予抗凝藥物，在不增加大出血和輸血發(fā)生風險的同時能夠有效降低VTE的發(fā)生率。其次，體現(xiàn)在藥物預防與機械預防的療效及安全性方面。日本的一項多中心隨機開放標簽研究[8]納入了151例行腹盆腔腫瘤根治性手術(shù)的患者資料，其中113例接受依諾肝素皮下注射進行VTE預防(術(shù)后24～36 h開始用藥，20 mg/次，2次/d ，連續(xù)14 d)，另外38例患者術(shù)后單純使用間歇充氣裝置(intermittent pneumatic device, IPC)進行預防；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依諾肝素組VTE發(fā)生率顯著低于IPC組(1.2%比19.4%，P<0.05)，但出血發(fā)生率與IPC組相當(9.2%比7.9%，P<0.05)。該研究結(jié)果表明，腹盆腔腫瘤患者術(shù)后24～36 h開始使用依諾肝素進行VTE預防，能達到令人滿意的療效和安全性。再者，體現(xiàn)在預防性抗凝的時長方面，近期指南中關(guān)于“對于極高危腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)患者延長抗凝時間至4周”的這一推薦的主要依據(jù)為一項針對腹盆腔腫瘤手術(shù)患者的前瞻性、雙盲、隨機化、多中心研究[9]結(jié)果。該研究共納入332例腹盆腔腫瘤患者資料，其中對照組的167例患者僅接受依諾肝素治療6～10 d，而實驗組在依諾肝素治療6～10 d后繼續(xù)抗凝治療21 d。術(shù)后21～35 d對兩組患者進行靜脈造影檢查的結(jié)果顯示，相比對照組，實驗組的VTE發(fā)生風險降低60%，但患者的出血風險無明顯增加。

近期指南推薦DOACs用于門診高危腫瘤化療患者的VTE預防主要基于以下兩項研究結(jié)果。一是CASSINI研究[10]，其評估了血栓高風險門診癌癥患者使用利伐沙班的VTE預防效果。該研究共納入各類血栓高風險癌癥患者(Khorana風險評估量表評分≥2分)841例，實驗組口服利伐沙班10 mg/次(1次/d)，對照組則予以安慰劑。結(jié)果顯示，在治療期內(nèi)，利伐沙班顯著降低了VTE和VTE相關(guān)的死亡率，且利伐沙班的出血事件發(fā)生率較低，與對照組的差異無統(tǒng)計學意義。另一項是AVERT研究[11]，該研究亦針對 Khorana風險評估量表評分≥2分的門診化療高危人群，共分析了563例患者資料，實驗組口服阿哌沙班2.5 mg/次(2次/d)，對照組則予以安慰劑。結(jié)果顯示，實驗組VTE的發(fā)生率為4.2%，顯著低于對照組的10.2%(HR為 0.41，P<0.001)，但實驗組大出血發(fā)生率較對照組顯著增高(3.5%比 1.8%，P=0.046)。

2 腫瘤相關(guān)VTE的治療

如前所述，腫瘤是導致VTE發(fā)生最重要的危險因素，活動性腫瘤約占社區(qū)VTE事件的20%[12]。一旦發(fā)生VTE，會明顯腫瘤提升患者的死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率和醫(yī)療費用等[13]。因此，重視腫瘤相關(guān)VTE的治療有助于改善患者的生活質(zhì)量和疾病預后。

2.1 腫瘤合并VTE治療的指南推薦 依據(jù)以往的指南和臨床實踐，抗凝一直是腫瘤合并VTE患者的首要治療手段，對于有明確適應證并排除禁忌證的患者，可以考慮同時行血栓清除和濾器植入[14]。CSCO 2020年指南建議[5]：確診DVT或PE且無抗凝禁忌證的腫瘤患者應立即予以抗凝治療(Ⅰ級推薦，2A類證據(jù))； DVT患者進行抗凝治療+溶栓治療(Ⅲ級推薦，2B類證據(jù))，而對于伴有低血壓或血流動力學不穩(wěn)定，且無高出血風險的PE患者，推薦溶栓治療(Ⅰ級推薦，2A類證據(jù))，有禁忌證或溶栓后不穩(wěn)定的患者采用導管或手術(shù)取栓術(shù)和溶栓治療(Ⅰ級推薦，2A類證據(jù))。對于有明確適應證的VTE患者可植入可回收或臨時下腔靜脈濾器(Ⅱ級推薦，2A類證據(jù))。同樣歐洲血管外科學會(European Society for Vascular Surgery, ESVS)2021年VTE管理臨床實踐指南提出，對于腫瘤相關(guān)的VTE，推薦使用低分子肝素進行初始和主要階段的抗凝治療(ⅠA級)；對于患有活動性腫瘤相關(guān)VTE的患者，建議在治療 3～6個月后將低分子量肝素轉(zhuǎn)為口服抗凝劑進行延長治療(ⅠC級)[15]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，抗凝是所有腫瘤相關(guān)VTE治療的首選，如遇到中央型下肢DVT或上腔靜脈系統(tǒng)血栓負荷較高且出血風險較低的患者，也推薦采用血栓清除治療，主要考慮置管溶栓[16]。確診DVT或PE的各治療方案的推薦證據(jù)級別見表3、4。

表3 CSCO腫瘤VTE防治指南2020版：確診DVT的治療

表4 CSCO腫瘤VTE防治指南2020版：確診PE的治療

回顧近幾年的腫瘤VTE相關(guān)指南，腫瘤合并VTE治療主要的更新為抗凝藥物的選擇，如CSCO 2019年指南在抗凝藥物的推薦中增加了口服直接 Xa 因子抑制劑的內(nèi)容?？诜苯?Xa 因子抑制劑利伐沙班具有治療窗寬及無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標的優(yōu)勢，是抗凝治療的首選單藥治療方案之一；利伐沙班的治療推薦劑量為前3周15 mg/次(2 次/d)，之后維持治療；降低VTE復發(fā)風險的劑量為 20 mg/次(1 次/d)[17]。ASCO 2020年指南同樣提出，對于已確診VTE的腫瘤患者，初始抗凝治療可采用低分子肝素、UFH、磺達肝癸鈉或利伐沙班，而長期抗凝治療則首選低分子肝素、依度沙班或利伐沙班治療至少6個月，因其療效優(yōu)于維生素K拮抗劑 (vitamin K antagonist，VKA )[6]。2020年的NCCN指南進一步推薦非胃食管腫瘤相關(guān)VTE的抗凝治療首選DOACs[16]。2021版ESVS指南則推薦對于非消化道和非泌尿生殖道的惡性腫瘤合并VTE可以直接使用DOACs作為起始和長期抗凝藥物(Ⅱa級推薦，A類證據(jù))[15]。

2.2 腫瘤合并VTE抗凝治療的最新循證證據(jù) 2016年美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)第10版指南及2017年中華醫(yī)學會血管外科學組第3版深靜脈血栓診治指南推薦腫瘤合并VTE的抗凝藥物首選低分子肝素。但是之后隨著DOACs的廣泛使用，先后有4項關(guān)于DOACs與低分子肝素治療腫瘤合并急性VTE的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)結(jié)果發(fā)布。

Hokusai VTE Cancer為一項非劣效性、開放性RCT研究[18]，共入組了1 050例惡性腫瘤合并急性VTE患者，實驗組使用低分子肝素5～10 d后橋接艾多沙班60 mg口服，1次/d(體重<60 kg、肌酐清除率30～50 mL/min或使用p-糖蛋白抑制劑的患者則減量為30 mg)，對照則使用達肝素(首月200 U/kg，之后150 U/kg，治療期12個月)。結(jié)果顯示，實驗組VTE復發(fā)率和大出血的復合主要終點事件發(fā)生率為12.8%，對照組為13.5%，差異無統(tǒng)計學意義。進一步研究顯示，艾多沙班VTE復發(fā)率為7.9%，低于對照組的11.3%(P=0.09)，但大出血發(fā)生率顯著增高(6.9%比4.0%,P=0.04)，其中出血主要發(fā)生于消化道腫瘤的患者。2018年，一項納入406例腫瘤VTE患者的RCT(SELECT-D)結(jié)果[19]發(fā)布。該研究的主要終點事件為VTE復發(fā)率。結(jié)果顯示，相比于達肝素，口服直接 Xa 因子抑制劑利伐沙班能夠顯著降低腫瘤患者VTE的復發(fā)率(11.0%比4.0%，HR為0.43)，兩組間6個月累計大出血事件的發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(4.0%比6.0%，P>0.05)，但利伐沙班增加了臨床相關(guān)性的非大出血事件的發(fā)生率(4.0%比13.0%，HR為3.76)，其中主要是消化道出血。正是基于上述兩項研究結(jié)果，CSCO指南把利伐沙班作為腫瘤相關(guān)VTE單藥抗凝方案之一，ASCO指南將艾多沙班列入腫瘤相關(guān)VTE的長期抗凝方案之一[6]。

近期的兩項開放性RCT比較了阿哌沙班與達肝素在腫瘤合并急性VTE人群中的療效。其中，ADAM研究[20]入組分析了287例患者資料，其中包括30%的上肢和內(nèi)臟靜脈血栓。該研究的用藥方案為阿哌沙班起始劑量10 mg/次(2次/d)口服，7 d后改為5 mg/次(2次/d)，達肝素劑量同前(首月200 U/kg，之后150 U/kg，治療期12個月)。研究結(jié)果顯示，阿哌沙班組VTE復發(fā)率僅0.7%，顯著低于達肝素組的6.3%(HR為0.099，P=0.028)，同時阿哌沙班組大出血的發(fā)生率為0，低于達肝素組的1.4%。另外一項非劣效性的CARAVAGGIO研究[21]入組了近1 200例腫瘤合并有癥狀或意外發(fā)現(xiàn)的急性VTE患者資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在576例使用阿哌沙班的患者中有32例(5.6%)發(fā)生VTE復發(fā)，579例使用達肝素的患者中46例(7.9%)發(fā)生VTE復發(fā)，均達到了非劣效性的研究終點，且兩組的大出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(3.8%比4.0%，HR為0.82，P=0.60)，這項研究的特點在于納入了部分罹患上消化道腫瘤患者，并且確實發(fā)現(xiàn)其出血發(fā)生率有所上升。

一項納入23項RCT(涉及6 980例患者資料)的分析研究[22]結(jié)果顯示，低分子肝素在預防VTE復發(fā)方面較VKA更為有效(RR為0.58，95%CI為0.45～0.75)；DOACs在預防VTE復發(fā)方面也較 VKA 更為有效(RR為0.65, 95%CI為0.45～0.95)，但總體死亡率及出血事件發(fā)生率與VKA相當；而拮抗Xa的DOACs藥物不僅較VKA更能有效預防VTE的復發(fā)(RR為0.64，95%CI為0.42～0.97)，且出血事件發(fā)生率更低。對于前述4項關(guān)于DOACs與低分子肝素治療腫瘤合并急性VTE的RCT(Hokusai VTE Cancer, SELECT-D, CARAVAGGIO, ADAM VTE)的meta分析研究[15]顯示，與達肝素相比，拮抗Xa因子的 DOACs藥物在預防 VTE 復發(fā)方面更為有效(RR為0.62，95%CI為0.48～0.81)，但其并不顯著增加大出血的發(fā)生風險(RR為 1.33, 95%CI為0.48～0.81)。正是基于此，2021版ESVS的指南對DOACs在腫瘤合并VTE的使用作出了“非消化道和非泌尿生殖道的惡性腫瘤合并VTE可以直接使用DOACs作為起始和長期抗凝藥物”的推薦。

為探究DOACs在胃腸道腫瘤患者中的出血風險，梅奧醫(yī)學中心開展了STAGPOR研究[23]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用DOACs(阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班)進行抗凝治療的胃腸道腫瘤和非胃腸道腫瘤患者的大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。但進一步分析發(fā)現(xiàn)，口服阿哌沙班的空腔胃腸道腫瘤患者的大出血事件發(fā)生率顯著高于非胃腸道腫瘤患者(每100人年中，15.59比3.26，P=0.004)，而利伐沙班在空腔胃腸道腫瘤和非胃腸道腫瘤患者中的大出血事件的差異無統(tǒng)計學意義(2.04比 4.91，P=0.37)。ThrombosisJournal近期發(fā)表的一項關(guān)于胃腸道腫瘤患者使用DOACs和低分子肝素效果對比的meta分析研究[24]顯示，在2 226例患者中，DOACs與低分子肝素預防VTE復發(fā)的差異無統(tǒng)計學意義(RR為0.72，95%CI為0.49～1.04)，兩者大出血事件發(fā)生率的差異亦無統(tǒng)計學意義(RR為 1.31，95%CI為 0.84～2.04)，但DOACs顯著增高了臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率(RR為1.76，95%CI為1.24～2.52)。這與前述的循證學證據(jù)結(jié)果有所差異，提示有待進一步的研究以明確對于消化道腫瘤合并VTE最佳的抗凝治療方案。

2.3 抗凝療程 美國胸科醫(yī)師協(xié)會的2016年臨床實踐指南提出，所有VTE均應抗凝治療至少3個月，對罹患腫瘤相關(guān)VTE且具有中低出血風險(1B級)和較高出血風險(2B級)的患者應延長抗凝治療[25]。CSCO 2020腫瘤患者靜脈血栓防治指南指出，腫瘤DVT患者應接受3～6個月或根據(jù)病情給予6個月以上的抗凝治療，而合并PE的患者應接受6～12個月或根據(jù)病情給予12個月以上的治療；對于患有活動性腫瘤或持續(xù)危險因素的患者，應考慮無限期抗凝[5]。ASCO指南建議特定活動性腫瘤患者，如轉(zhuǎn)移性腫瘤或化療患者，抗凝治療6個月后應繼續(xù)采用低分子肝素、DOACs或VKA行抗凝治療[6]。此外，歐洲心血管學會(European Society of Cardiology, ESC)在VTE相關(guān)共識中也指出，腫瘤合并VTE抗凝治療的停藥時機為腫瘤的臨床治愈。因此，目前的觀點認為，對于惡性腫瘤合并VTE患者，在腫瘤沒有臨床緩解的情況下，如無高出血風險則建議延長抗凝療程，甚至無限期抗凝。

3 總結(jié)與展望

綜上，腫瘤尤其是惡性腫瘤患者是發(fā)生VTE的高危人群，且在VTE發(fā)生后復發(fā)率高，直接影響患者預后。因此，亟須重視腫瘤患者VTE的防治。近期的指南和相應證據(jù)均提示，對于中高風險腫瘤患者應該加強VTE的預防，對于Caprini血栓風險評估量表評分≥3分的圍手術(shù)期腫瘤患者，以及Khorana風險評估量表評分≥2分且長期行化療或生物治療的門診腫瘤患者，在無抗凝禁忌證的情況下，應積極抗凝預防VTE的發(fā)生。在抗凝藥物選擇方面，除了低分子肝素之外，DOACs也受到越來越多的重視。對于已發(fā)生腫瘤相關(guān)VTE事件的患者，治療上首選抗凝，除了傳統(tǒng)推薦的低分子肝素之外，DOACs也是一線的抗凝選擇，同時需要延長抗凝療程，甚至無限期抗凝。

展望未來，腫瘤相關(guān)VTE防治領(lǐng)域值得關(guān)注的進展包括以下幾方面。①DOACs在腫瘤圍手術(shù)期預防性抗凝治療中的作用；②外科干預包括血栓清除、支架植入在腫瘤合并急性DVT和PE，以及腫瘤外壓髂腔靜脈中的應用；③各類DOACs在不同類型惡性腫瘤合并VTE抗凝治療中的對照研究。希望藉此，可以給腫瘤合并VTE患者提供更多樣的個體化防治方案，改善其預后。