藥物涂層球囊在血液透析通路中的臨床應(yīng)用

鮑雪東 于 敏 施婭雪 吳 廠 米蘭化 劉思潔 胡文平

血液透析(簡稱血透)通路是終末期腎病患者的生命線，常用的血透通路包括自體動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous fistula，AVF)和移植血管動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous graft，AVG)[1]。血管內(nèi)膜增生導致的血管狹窄是血透通路最常見的并發(fā)癥，是通路喪失功能的主要原因[2-3]，及早發(fā)現(xiàn)并糾正狹窄病變有助于維持血透通路的長期通暢。目前，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)是治療血管狹窄的常用手段[4]，具有微創(chuàng)、可反復治療并最大程度地利用血管資源等優(yōu)點，但球囊損傷后的再狹窄不可避免。藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)表面涂有抗增殖藥物，通過球囊擴張使涂層藥物與病變血管壁充分接觸，抑制內(nèi)膜增生，延緩病變部位再狹窄的發(fā)生。近期國外的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和meta分析證實,DCB治療可提高血透通路狹窄的通暢率[5-7]，但是國內(nèi)相關(guān)文獻報道仍較少。本研究為回顧性研究，探討不同類型DCB治療血透患者AVF或AVG狹窄的有效性及其影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年1月—2021年12月于上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院血管外科接受DCB治療的57例血透通路狹窄患者的臨床資料，其中男30例，女27例，年齡范圍32～83歲，平均年齡為(60.3±11.2)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核、批準(審批號：2019LCSY043)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 干預(yù)標準 患者經(jīng)彩色多普勒超聲檢查提示，AVF或AVG存在1處狹窄或多處串聯(lián)狹窄，狹窄總長度<8 cm，狹窄程度>50%，且不能滿足透析處方所需血流量；透析靜脈壓升高；透析充分性下降；內(nèi)瘺出現(xiàn)異常體征等[1]。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 血透通路造影 所有患者均行DSA檢查。AVF狹窄患者采用22 G留置針穿刺肱動脈，造影顯示整條動靜脈瘺至心臟，或穿刺瘺體靜脈顯示穿刺點近心端靜脈至心臟，再壓迫穿刺點近心端瘺靜脈，逆向造影顯示穿刺點遠心端靜脈、吻合口至動脈。AVG狹窄患者采用19 G穿刺針選擇近動脈吻合口人工血管，逆血流方向穿刺進針，造影顯示AVG全程直至心臟，記錄狹窄的位置、長度、程度,以及狹窄近遠心端參考血管直徑。

1.3.2 球囊擴張 局部麻醉下置入血管鞘，在造影路徑下，向鞘管置入0.035英寸(1英寸=2.54 cm)親水導絲越過狹窄段后沿導絲將球囊送達狹窄部位。選擇球囊大小為鄰近正常血管直徑的1.1倍，長度為兩端超過狹窄病變約10 mm。57例患者分別采用3種不同類型的DCB：AcoArt Orchid藥物洗脫外周球囊(簡稱AcoArt Orchid球囊,先瑞達醫(yī)療科技控股有限公司)、Dissolve AVF外周切割藥物球囊[簡稱Dissolve AVF球囊，鼎科醫(yī)療技術(shù)(蘇州)有限公司]和Aperto 高壓DCB(簡稱Aperto球囊,德國Cardionovum公司)。15例患者應(yīng)用AcoArt Ochid球囊，19例應(yīng)用Dissolve AVF球囊，23例應(yīng)用Aperto球囊，球囊直徑范圍4～10 mm，長度范圍40～80 mm。

應(yīng)用AcoArt Ochid球囊擴張前需先行Mustang高壓球囊(美國Boston Scientific公司)預(yù)擴。Aperto球囊具有高壓球囊的特性，無需預(yù)擴，但本研究中有14例患者因參加臨床試驗方案規(guī)定需行大銀杏高壓球囊(日本kaneka公司)預(yù)擴。預(yù)擴后殘余狹窄不超過血管直徑的30%，無血管破裂、無夾層視為預(yù)擴成功；再使用DCB擴張，擴張時間為180 s。另9例行Aperto球囊直接擴張，擴張時間為180 s。Disslve AVF球囊可直接擴張，擴張時間為90 s。撤除導管后，DSA顯示擴張效果，以確定是否需要再次擴張或放置支架。治療結(jié)束后，以6-0 普里林線荷包縫合穿刺點。術(shù)中經(jīng)血管鞘內(nèi)推注10 mg普通肝素，術(shù)后予硫酸氫氯吡格雷(75 mg/d)抗血小板聚集治療2周。

1.4 評價標準 初級通暢率定義為DCB擴張后對整個內(nèi)瘺循環(huán)通路(動脈流入道至同側(cè)中心靜脈)進行首次介入干預(yù)或開放手術(shù)的時間間隔。

1.5 隨訪方法 所有患者治療后每3個月隨訪，進行觸診、彩色多普勒超聲檢查，如出現(xiàn)可疑再狹窄則行DSA，并予相應(yīng)腔內(nèi)治療或手術(shù)治療。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 患者終末期腎病的腎臟原發(fā)病分別為多囊腎5例，狼瘡性腎病1例，慢性腎小球腎炎4例，高血壓性腎病5例，糖尿病腎病6例，藥物性腎損傷2例，IgA腎病1例，余33例不詳。其中合并高血壓46例，合并糖尿病18例。血透通路建立的時間為(43.6±52.3)個月(范圍4～326個月)。

2.2 治療效果和狹窄位置 DCB擴張的成功率為100%。所有患者均未發(fā)生血腫、夾層、血栓、感染等圍手術(shù)期并發(fā)癥。術(shù)中DSA顯示：43例AVF狹窄患者中，吻合口附近狹窄34例，靜脈流出道狹窄7例，頭靜脈弓狹窄1例，頭靜脈轉(zhuǎn)位腋靜脈吻合口狹窄1例；14例AVG狹窄患者中，靜脈吻合口狹窄11例，回流靜脈狹窄3例。原發(fā)狹窄患者33例，其中AVF狹窄24例，AVG狹窄9例；再發(fā)狹窄患者24例，其中AVF10例，AVG的靜脈吻合口狹窄11例，AVG的靜脈流出道狹窄3例。

2.3 隨訪及通暢率 患者術(shù)后隨訪時間為(17.75±13.48)個月，隨訪期間無死亡病例。治療后6、12和24個月的初級通暢率分別為78.7%、40.7%和24.1%(圖1)，初級通暢中位時間為11個月。24例再發(fā)狹窄患者與之前使用高壓球囊擴張后相比較，DCB擴張后6和12個月具有更高的通暢率(79.2%比25.0%，40.9%比12.5%，P值均<0.05)(圖2)，再發(fā)狹窄患者DCB擴張后的初級通暢中位時間(10.5個月)長于高壓球囊(4個月)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。33例原發(fā)狹窄和24例再發(fā)狹窄患者術(shù)后初級通暢率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖3)。3種不同類型DCB擴張后初級通暢率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖4)。

圖1 所有患者DCB擴張后初級通暢率的Kaplan-Meier曲線

圖2 再發(fā)狹窄患者DCB擴張后與高壓球囊擴張后初級通暢率的比較

圖3 原發(fā)狹窄患者與再發(fā)狹窄患者初級通暢率的比較

圖4 3種不同類型DCB擴張后的初級通暢率的比較

3 討 論

DCB在冠狀動脈及外周動脈疾病中已得到廣泛應(yīng)用，并取得良好的治療效果，可延長通暢時間，降低再狹窄發(fā)生[8]。采用的藥物紫杉醇具有高度的親脂性，能快速、緊密地結(jié)合到組織中，迅速與細胞微管蛋白的β亞單位結(jié)合引起細胞骨架改變，從而抑制許多細胞功能[9-10]。研究[11]結(jié)果表明，短時間單劑量應(yīng)用紫杉醇后，即可在平滑肌細胞的增殖和遷移中發(fā)揮有效和持續(xù)的抑制作用。

目前IN.PACT、Lutonix、Aperto、Passeo-18LuxTM等紫杉醇涂藥球囊已經(jīng)應(yīng)用于血透通路各部位的病變中，包括流入道動脈、吻合口、靜脈流出道、頭靜脈弓、人工血管靜脈吻合口、中心靜脈等，并顯示出更高的通暢率[12-14]。一項大型的RCT[15]共納入330例應(yīng)用IN.PACT球囊治療AVF狹窄病例的患者，結(jié)果提示DCB擴張后6、12個月的靶病變初級通暢率高于常規(guī)球囊PTA組(86.1%比68.9%，P<0.01；63.8%比43.6%，P<0.001)。由于DCB直徑的限制，DCB應(yīng)用于中心靜脈的臨床報道較少。Hongsakul等[16]應(yīng)用直徑為6～7 mm的2個紫杉醇球囊并列擴張16例中心靜脈再狹窄患者，6和12個月的初級通暢率分別為93.8%和31.2%；1例患者在3個月時發(fā)生中心靜脈明顯再狹窄。DCB擴張后初級通暢的中位時間為9個月，而上一次常規(guī)球囊手術(shù)的初級通暢的中位時間為2.5個月(P<0.001)。雙球囊并列擴張的方式理論上并不能很好地將藥物均勻、充分傳送至病變部位[17]。Massmann等[18]應(yīng)用定制的DCB(Elutax SV)治療32例中心靜脈狹窄病變，結(jié)果顯示，DCB組再狹窄發(fā)生的中位時間為9個月，PTA組為4個月。也有研究[19-20]結(jié)果顯示，DCB的療效并不優(yōu)于普通球囊。筆者認為，上述研究結(jié)果的異質(zhì)性可能與樣本量不均衡、不同部位病變、原發(fā)或再發(fā)病變，以及不同類型DCB球囊載藥量、賦形劑不同、擴張時間及手術(shù)方式不同有關(guān)。本研究選用的DCB最大徑為10 mm，因此除未涉及中心靜脈，其他血透通路部位均有涉及，包括AVF吻合口附近狹窄、靜脈流出道狹窄、頭靜脈弓狹窄、頭靜脈轉(zhuǎn)位腋靜脈吻合口狹窄、AVG靜脈吻合口狹窄、回流靜脈狹窄等?；颊逥CB擴張后6、12、24個月的初級通暢率分別為78.7%，40.7%，24.1%，初級通暢的中位時間為11個月，該結(jié)果與文獻報道的DCB擴張后通暢率相似。尤其是24例再發(fā)狹窄患者與之前行高壓球囊擴張后相比較，DCB擴張后6和12個月具有更高的通暢率(79.2%比25.0%，40.9%比12.5%，P<0.05)，兩組初級通暢的中位時間分別為10.5個月和4個月，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，表明了DCB擴張可以提高血透通路狹窄的通暢率，同時也表明了DCB擴張對于再狹窄病變?nèi)匀挥行Аhang等[21]回顧性對照研究了147例采用DCB治療的再狹窄患者，AVF和AVG術(shù)后3和6個月的通路初級通暢率分別為69.4%和52.4%，顯著高于普通球囊。文獻[22]報道DCB治療原發(fā)狹窄和再發(fā)狹窄12個月的初級通暢率分別為79.1%和48.2%，原發(fā)狹窄通暢率高于再發(fā)狹窄;推測此結(jié)果的原因為在反復創(chuàng)傷的血管中炎癥細胞和基質(zhì)細胞的有絲分裂活動性隨時間逐漸降低，可能會降低紫杉醇的效能。但本研究中兩種狹窄病變患者的初級通暢率的差異無統(tǒng)計學意義，可能與納入的樣本量較少有關(guān)，有待進一步研究。

研究[22]顯示，在最佳的預(yù)擴張效果后再行DCB擴張可以提高靶病變通暢率。另外，血透通路狹窄的病理不同于動脈粥樣硬化，狹窄段靜脈致密的纖維化或穿刺部位的瘢痕增生組織使部分病變難以用普通壓力的球囊完全打開[23]。Trerotola等[24]研究報道230例血透通路狹窄病變球囊擴張術(shù)，其中55%的病變擴張壓力需要超過15 atm(1 atm=101.325 kPa)，31%的病變擴張壓力甚至超過20 atm，遠高于普通球囊的爆破壓。一般非高爆破壓的DCB可能無法擴張開通路狹窄病變，無法得到滿意的技術(shù)成功率。所以一般主張使用高壓球囊預(yù)擴，得到理想擴張效果后再行DCB擴張。但本中心采用的3種類型DCB中，Dissolve AVF球囊表面有3條刻痕絲，在擴張病變時能均勻撕裂內(nèi)膜，且爆破壓達到20 atm。Aperto球囊除了藥物涂層，同時具有高壓球囊的特性。因此這兩種球囊操作中無需預(yù)擴即可獲得滿意的技術(shù)成功率。針對普通壓力的DCB，Kitrou等[25]直接使用IN.PACT涂藥球囊擴張，結(jié)果20例病例中僅7例擴張成功，針對13例擴張失敗的病例再用高壓球囊后擴，獲得滿意的擴張效果，而這一組20例病例的通暢率與對照組(高壓球囊擴張組)相比，結(jié)果顯示靶病變未干預(yù)生存期和通路初級通暢率，藥物球囊同樣取得良好的效果。DCB預(yù)擴或者后擴的通暢率是否有差異，有待更多的RCT研究以證實。

藥物到達病變的量可能也是DCB起作用的關(guān)鍵。輸送中是否有損耗，擴張時間是否影響，目前臨床上DCB的擴張時間為60～180 s。Lutonix的一項評估輸送時間和擴張時間對于擴張部位藥物含量的動物試驗結(jié)果顯示，30 s的輸送時間和180 s的擴張時間下管壁藥物濃度最高；相反，180 s的輸送時間和30 s的擴張時間管壁藥物濃度最低，但是這個藥物含量也能達到治療水平[26]。一項血透通路的RCT研究[5]結(jié)果顯示，IN.PACT球囊擴張時間60和120 s對靶病變的通暢時間沒有影響。根據(jù)目前實際應(yīng)用球囊的使用說明，AcoArt Ochid球囊和Aptero球囊擴張時間為180 s，Dissolve AVF球囊擴張時間為90 s。本研究結(jié)果顯示，3種不同類型球囊擴張后通暢率的差異無統(tǒng)計學意義。

一項meta分析[27]顯示，紫杉醇的最佳濃度對治療效果有重要影響，較高的紫杉醇濃度可能與靶病變一期通暢率和血透通路的一期通暢率較高有關(guān)。與其他普通球囊的一期通暢率相比較，只有紫杉醇濃度為3.5和3.0 μg/mm2的DCB具有統(tǒng)計學上的顯著優(yōu)勢，可能表明，添加紫杉醇的濃度需要超過3.0 μg/mm2。但其他可能影響病變的因素(如長度、位置、病變類型和球囊直徑)仍有待進一步RCT研究。AcoArt Orchid、Dissolve AVF、Aperto 3種球囊的紫杉醇載藥量分別為3.3、3.0、3.0 μg/mm2，3種球囊擴張后初級通暢率的差異無統(tǒng)計學意義。

綜上，DCB在血透通路中的應(yīng)用是有效的，能提高血透通路狹窄治療的通暢率。但本研究存在一定局限性，為單中心回顧性研究，樣本量有限，分層研究不夠充分。對于病變部位、手術(shù)方式及DCB制作工藝(紫杉醇劑量、賦形劑、球囊特性)等導致的治療結(jié)果差異，需要更多的RCT研究來證實。