阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效

康金花

（德州市陵城區(qū)人民醫(yī)院腦血管病科，山東 德州，253500）

腦卒中是臨床常見病及多發(fā)病之一，據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有250萬新發(fā)腦卒中病例[1]。該病不僅起病急，且可于短時間內(nèi)進展，患者病情危重，多發(fā)生于老年人群，致殘率和病死率都極高。缺血性腦卒中在所有腦卒中中占比高達(dá)87%，而急性缺血性腦卒中（AIS）占比達(dá)到60%～80%[2]。有報道顯示，AIS發(fā)病后3個月病死率高達(dá)10%，致殘率可達(dá)到25%，即便患者存活，也有超過50%遺留后遺癥，如失語、偏癱等，降低患者生活質(zhì)量[3]。AIS患者多表現(xiàn)為口齒不清、肢體無力、視力降低、嘔吐伴隨眩暈等癥狀，發(fā)病機制復(fù)雜，可能與血栓導(dǎo)致動脈堵塞有關(guān)。此外，血小板聚集、血脂代謝異常、腦血管堵塞及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等也可誘發(fā)該疾病。目前，臨床用于治療AIS方法為溶栓療法，患者于發(fā)病后3～6 h內(nèi)接受溶栓治療最為有效，其中靜脈溶栓在臨床得到廣泛應(yīng)用，可改善患者腦缺血癥狀，規(guī)避不可逆損傷。靜脈溶栓用藥主要是尿激酶、阿替普酶等，其中尿激酶應(yīng)用風(fēng)險較大，易出血。報道顯示，單一用藥尿激酶靜脈溶栓治療，治療后1 d約有14%患者再次發(fā)生癱瘓，由此阿替普酶逐漸成為首選藥物之一[4]。本研究選取76例德州市陵城區(qū)人民醫(yī)院2019年7月～2021年7月收治的AIS患者作為研究對象，旨在探討阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年7月～2021年7月德州市陵城區(qū)人民醫(yī)院收治的76例AIS患者。

根據(jù)治療方案不同分為對照組（35例）與觀察組（41例）。對照組男20例，女15例；年齡48歲～82歲，平均年齡（55.98±2.18）歲。觀察組男24例，女17例；年齡50歲～81歲，平均年齡（55.75±2.24）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。患者對研究知情同意，自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)德州市陵城區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[5]中AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT及MRI等檢查確診者；②均為首次發(fā)病，發(fā)病至入院時間≤4.5 h者；③年齡＞18歲；④NIHSS評分為6～25分；⑤病歷、影像學(xué)檢查等資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神或血液系統(tǒng)疾病者；②近期接受手術(shù)治療者；③有顱內(nèi)出血病史者；④中途退出者；⑤顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形者；⑥有活動性內(nèi)出血或急性出血傾向者；⑦血糖＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L者；⑧近期應(yīng)用抗凝劑治療者；⑨合并肝腎功能不全者；⑩未控制高血壓者；?對本研究藥物過敏者；?存在溶栓治療禁忌證者。

1.3 方法

兩組患者均采用雙重抗血小板治療，首日口服阿司匹林（生產(chǎn)企業(yè)：天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143276）100 mg/次，氯吡格雷（生產(chǎn)企業(yè)：樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123116）300 mg/次，次日口服阿司匹林100 mg/次，氯吡格雷75 mg/次，1次/d；3周后改為口服阿司匹林100 mg/次，1次/d。

在此基礎(chǔ)上，對照組予以尿激酶（生產(chǎn)企業(yè)：吉林敖東洮南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22023691）溶栓，將150萬U的該藥物加入到100 mL 0.9%氯化鈉溶液中，給予持續(xù)靜脈滴注，于30 min內(nèi)滴注完成。觀察組行阿替普酶（生產(chǎn)企業(yè)：德國勃林格殷格翰制藥公司，國藥準(zhǔn)字SJ20160055）靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，其中10%藥物于10 min內(nèi)靜脈注射，其余90%采用靜脈泵入，1 h 內(nèi)完成。

兩組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療效果。治療后根據(jù)患者NIHSS評分減少情況評估其療效，①治愈：患者治療后NIHSS評分較治療前降低90%及以上；②顯效：NIHSS評分降低46%～89%；③有效：NIHSS評分降低18%～45%；④無效：NIHSS評分降低小于18%或有升高趨勢。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/樣本數(shù)×100%。

②神經(jīng)功能。治療前、治療后由護理人員參照NIHSS量表評估神經(jīng)功能，總分0～42分，評分與神經(jīng)功能成正比。

③日常生活能力。由護理人員參照日常生活能力（Barthel）指數(shù)于治療前、治療后評估生活能力，總分0～100分，評分與日常生活能力成正比。

④血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測。由護理人員于治療前、治療后采集患者靜脈血，3 000 r/min，離心10 min后取上清液保存待檢。設(shè)備選用全自動酶標(biāo)儀（生產(chǎn)企業(yè)：賽默飛世爾，型號：Multiskan MK3型），以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、超氧化物歧化酶（SOD）和脂肪因子（Chemerin）水平。

⑤凝血功能。由護理人員于治療前、治療后采集患者5 mL靜脈血，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min后取上清液保存待檢；設(shè)備選用凝血分析儀，測定纖維蛋白原（FIB）、部分活化凝血酶活化時間（APTT）、D-二聚體（D-D）及凝血酶原時間（PT）。

⑥不良反應(yīng)。記錄腦出血、牙齦出血、頭暈頭痛及皮疹發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=（腦出血+牙齦出血+頭暈頭痛+皮疹）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件分析研究數(shù)據(jù)，計量資料（符合正態(tài)分布）采用（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組神經(jīng)功能及日常生活能力評分比較

治療后，觀察組NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能及日常生活能力評分比較 （±s，分）

表2 兩組神經(jīng)功能及日常生活能力評分比較 （±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

NIHSS評分 Barthel指數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后對照組35 23.56±2.45 15.98±2.15*76.55±10.54 85.59±8.44*觀察組41 23.41±2.74 10.26±2.24*76.59±10.61 93.15±4.17*t 0.250 11.302 0.016 5.061 P 0.804 ＜0.001 0.987 ＜0.001組別 例數(shù)

2.3 兩組Chemerin及炎癥因子水平比較

治療后，兩組患者Chemerin、IL-6、IL-8及TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組各指標(biāo)水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較 （±s）

表3 兩組炎癥因子水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L） Chemerin（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 2.77±0.42 2.12±0.33* 251.22±13.16 216.26±10.22*76.88±7.56 65.88±6.52*109.46±17.53 80.64±10.36*觀察組 41 2.76±0.41 1.52±0.18* 251.87±13.05 183.45±8.55* 76.47±8.12 50.33±4.54*108.95±18.02 72.96±8.85*t 0.105 10.031 0.216 15.241 0.226 12.200 0.125 3.404 P 0.917 ＜0.001 0.829 ＜0.001 0.822 ＜0.001 0.901 0.001組別 例數(shù)

2.4 兩組氧化應(yīng)激水平比較

治療后，兩組MDA較治療前降低，GSH-Px、SOD較治療前升高；且觀察組治療后MDA水平低于對照組，GSH-Px、SOD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激狀況比較 （±s）

表4 兩組氧化應(yīng)激狀況比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

MDA（mmol/mL） GSH-Px（IU/L） SOD（IU/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 7.85±1.46 5.06±0.98* 199.17±36.89 217.58±32.76* 59.73±8.64 76.48±9.26*觀察組 41 7.82±1.49 4.22±0.73* 198.45±37.43 254.76±39.83* 60.12±8.53 83.65±9.74*t 0.088 4.274 0.084 4.396 0.197 3.272 P 0.930 ＜0.001 0.933 ＜0.001 0.844 0.002組別 例數(shù)

2.5 兩組凝血功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組FIB、D-D水平低于對照組，APTT、PT水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組凝血功能指標(biāo)比較 （±s）

表5 兩組凝血功能指標(biāo)比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

FIB（g/L） D-D（μg/L） APTT（s） PT（s）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 4.58±0.52 3.72±0.44* 762.66±72.45 451.22±40.56* 22.66±3.54 25.11±3.75* 13.87±2.15 15.74±2.16*觀察組 41 4.61±0.65 2.33±0.25* 764.65±72.16 278.41±35.16* 22.48±4.06 27.69±3.98* 13.54±2.27 18.24±2.65*t 0.220 17.240 0.120 19.898 0.204 2.892 0.647 4.457 P 0.827 ＜0.001 0.905 ＜0.001 0.839 0.005 0.520 ＜0.001組別 例數(shù)

2.6 兩組不良反應(yīng)情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)情況比較 [n（%）]

3 討論

腦部是人體結(jié)構(gòu)中對缺氧、缺血等最為敏感的一個器官，且耐受力差，一旦發(fā)生AIS，患者腦動脈發(fā)生堵塞、狹窄等情況，可導(dǎo)致腦補供血區(qū)域壞死，引起一系列腦神經(jīng)功能缺損癥狀，如肢體麻木、口齒不清及眩暈等[6]。因此，及時、有效恢復(fù)血管血流閉塞，是臨床治療AIS的基礎(chǔ)與關(guān)鍵[7-9]。靜脈溶栓是治AIS的有效方法，可溶解血栓，恢復(fù)腦部血流灌注，加速患者預(yù)后改善。但對于尿激酶、阿替普酶等溶栓藥物的選擇，臨床尚未有統(tǒng)一認(rèn)知。阿替普酶是一種纖維蛋白溶栓制劑，可與血栓中大量存在的纖維素進行結(jié)合，該藥物對結(jié)合后所形成的纖溶酶原具有較高親和性，可促進纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，達(dá)到溶解血栓的目的[10]。研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者于發(fā)病3 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓，3個月后患者神經(jīng)功能可基本恢復(fù)[11]。

本研究中，觀察組應(yīng)用阿替普酶行靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示，治療總有效率比較，觀察組為95.12%，高于對照組73.17%；與對照組比較，觀察組治療后NIHSS評分更低，Barthel指數(shù)更高；不良反應(yīng)發(fā)生率比較，觀察組為4.88%，低于對照組24.39%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示AIS應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療，可促進神經(jīng)功能、生活能力改善，且不良反應(yīng)少，可確保治療安全性。分析原因，阿替普酶與體內(nèi)纖溶酶原可產(chǎn)生激活效應(yīng)，有利于纖維蛋白溶解，以發(fā)揮溶栓效果。其次，阿替普酶對纖維酶原具有較強親和力，可激活纖溶系統(tǒng)，達(dá)到疏通梗死血管血流的目的。研究發(fā)現(xiàn)，AIS是由多種影響因素共同參與的一種炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)不僅可促進腦組織缺血區(qū)梗死范圍擴大，還可導(dǎo)致缺血再灌注損傷發(fā)生，加重患者病情[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin可參與AIS的發(fā)生發(fā)展過程，其異常高表達(dá)可導(dǎo)致IL-6等炎癥因子水平上升，加重機體炎癥反應(yīng)[13]。IL-6、IL-8及TNF-α都是反映機體炎癥狀況的常用指標(biāo)，在缺血再灌注腦損傷中均具有重要作用，其水平的異常升高可加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而加重患者病情[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、Chemerin水平均顯著低于對照組，氧化應(yīng)激及凝血指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的療效確切，可減輕機體炎癥狀況和應(yīng)激反應(yīng)，并改善患者凝血功能。分析原因，阿替普酶具有強效溶解血栓效果，可降低炎癥因子表達(dá)，且具有一定抗凝作用，可通過擴張血管內(nèi)徑，加速血液循環(huán)，達(dá)到改善血液高凝狀態(tài)的目的，從而優(yōu)化患者的預(yù)后等情況。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓用于治療AIS，可提高療效，改善凝血功能，改善患者神經(jīng)功能及生活能力，且不良反應(yīng)少，具有較高應(yīng)用價值。