川崎病住院患兒的常見用藥調(diào)查分析

杜國敏

（菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院小兒內(nèi)科，山東 菏澤，274000）

川崎?。↘awasaki's disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，常發(fā)生在孩童時期，患病的患兒表現(xiàn)為急性發(fā)熱的同時全身出現(xiàn)紅色斑點。日本醫(yī)生川崎富作在1967年首次發(fā)現(xiàn)并命名了該疾病[1]。KD的眾多并發(fā)癥中危險性最大的要屬冠狀動脈損害，患兒在患病后如果出現(xiàn)該類損傷，極容易在其成年后引發(fā)冠心病等心血管系統(tǒng)疾病，其在不同國家及種族的發(fā)生率各有差異，其中以日本為主的亞洲人群明顯[2]。KD的當前臨床癥狀主要包括急性的全身發(fā)熱，患兒的雙側(cè)球結(jié)膜充血、唇部和口腔黏膜發(fā)紅，部分患兒會出現(xiàn)非化膿性的淋巴結(jié)腫大（主要集中在頸部），上述癥狀主要在患兒發(fā)生胃腸道及呼吸道癥狀后逐漸出現(xiàn)[3-4]。KD的臨床癥狀不是同時發(fā)生，也不會以固定的順序發(fā)生，具有個體差異性。目前尚無特異性療法，主要是應(yīng)用西藥進行治療，這其中包括抗血小板聚集、靜脈注射丙種球蛋白以及糖皮質(zhì)激素[5-6]。藥品的合理使用有助于KD患者的康復，也有利于減少就醫(yī)花費、提高臨床用藥安全性。因此，本研究通過調(diào)查菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院住院KD患兒的基本情況，統(tǒng)計分析當前治療用藥情況，為提高臨床醫(yī)師對KD患兒的關(guān)注提供理論依據(jù)，也為臨床KD患兒合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選取2016年10月～2020年10月在菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院進行住院治療的KD患兒為研究對象，通過信息科導出資料，整理匯編成Excel表格進行記錄。根據(jù)信息科導出的資料，總共51 895條醫(yī)囑，其中臨時醫(yī)囑22 723條，長期醫(yī)囑6 449條。本研究經(jīng)菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡0～14歲；符合《川崎病心血管后遺癥的診斷和管理指南（JCS/JSCS2020）》[7]中的KD診斷標準的患兒入選標準[7]；其臨床資料完整；首次治療與后期持續(xù)治療均在菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院進行；持續(xù)發(fā)熱5 d或5 d以上，頸部淋巴結(jié)腫大、眼結(jié)合膜充血，手足硬性水腫，皮膚可見多形性紅斑。

排除標準：合并其他風濕或免疫性疾病的患兒；合并嚴重臟器疾病的患兒；有藥物過敏史的患兒。

1.3 方法

1.3.1 分析方法

采用兒童限定日劑量（children defined daily dose，CDDD）和兒童藥物利用指數(shù)（children drug utilization index，CDUI）判斷用藥合理性，用藥頻度=患兒用藥總量/限定日劑量，用藥頻度指標主要是對臨床用藥不同年份的用藥結(jié)構(gòu)以及用藥動態(tài)進行統(tǒng)計分析，當計算的用藥頻度數(shù)值越大，則說明該藥物使用頻率越高，臨床醫(yī)生越傾向于使用該藥物。藥物利用指數(shù)=用藥頻度/實際用藥天數(shù)，該計算指數(shù)可以用來評價臨床應(yīng)用該藥物的劑量合理性，評估臨床應(yīng)用該藥物是否符合標準。若計算得出的藥物利用指數(shù)＞1，則說明該藥物的實際應(yīng)用超過臨床限定日劑量，預(yù)示該藥物可能存在超劑量使用的情況[8]。當前對上述兩個指標的計算主要根據(jù)WHO推薦的限定日劑量來進行比較，或者參考2010版《中國藥典》中所規(guī)定的劑量為標準，確定藥品的限定日劑量值，并計算用藥頻度（用藥頻數(shù)）及藥物利用指數(shù)值[9]。藥典未收載的藥品可按該藥品的平均劑量作為限定日劑量或者根據(jù)臨床實際情況而定。

1.3.2 藥物不良反應(yīng)調(diào)查方法

根據(jù)用藥詳細醫(yī)囑單、護士執(zhí)行給藥后發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀后的記錄報告、臨床藥師登記上報不良反應(yīng)的報告以及醫(yī)生的詳細查房記錄確認為藥物不良反應(yīng)的病例。

1.4 觀察指標

觀察患兒用藥后產(chǎn)生的藥物性皮疹、寒顫、頭痛頭暈、高熱、胸悶、過敏性休克、鼻衄、雙下肢斑瘀點、反酸、胃腸道出血、喘息等不良反應(yīng)，藥品的用法用量及藥物利用指數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Microsoft Office Excel 2010表格進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，統(tǒng)計常見用藥構(gòu)成比、聯(lián)合用藥構(gòu)成比、用藥頻度、藥物利用指數(shù)、不良反應(yīng)例數(shù)等，并進行分析。

2 結(jié)果

2.1 KD患兒基本臨床信息

本研究共選取2016年10月～2020年10月在菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院住院的KD患兒637例，其中男424例，占66.56%，女213例，占33.44%；1歲以下103例，占16.17%，1～3歲358例，占56.20%，3～5歲132例，占20.72%，5～11歲40例，占6.28%，11～14歲4例，占0.63%。

2.2 KD患兒用藥情況統(tǒng)計與分析

根據(jù)本次調(diào)查統(tǒng)計，菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院中KD住院患兒主要用藥為阿司匹林片（ASA），使用占比高達92.31%；其次是雙嘧達莫片，使用占比為90.42%；使用頻率較高的還有布地奈德、人免疫球蛋白、布洛芬混懸液等，使用占比均達到了60%以上。使用頻率較低的藥品有地塞米松針、氯吡格雷、尿激酶、頭孢克洛、阿奇霉素與肝素，均未超過10%。見表1。

表1 KD患兒臨床用藥

2.3 用藥后的不良反應(yīng)

用藥后產(chǎn)生最多的不良反應(yīng)是藥物性皮疹，共10例（1.57%），其次為寒顫7例（1.10%），頭痛頭暈4例（0.63%），高熱及胸悶各3例（0.47%），過敏性休克、鼻衄及雙下肢斑（淤）點各2例（0.16%），反酸、胃腸道出血及喘息各1例（0.03%）。見表2。

表2 用藥后的不良反應(yīng)及構(gòu)成比

2.4 用法用量及藥物利用指數(shù)值

ASA是目前治療KD的重要藥物。但單獨使用ASA并不能降低冠狀動脈病變（CAL）的發(fā)生率，一般與人免疫球蛋白聯(lián)合使用[10]。中國和日本以30～50 mg/（kg·d）的中劑量為主，分2～3次，與球蛋白合用[11]。目前，ASA的劑量一般在退燒3 d后減至10～30 mg/（kg·d）。給藥2周后根據(jù)血常規(guī)和紅細胞沉降率結(jié)果減至小劑量。阿根廷研究人員在高劑量球蛋白無反應(yīng)的情況下使用腎上腺糖皮質(zhì)激素休克療法[12]。陳茂榮等[13]將患者分為3組。A組單次注射球蛋白2 g/kg；B組給予甲潑尼龍2 mg/（kg·d）靜脈注射，5 d后口服2 mg/（kg·d）；C組聯(lián)合甲潑尼龍和球蛋白，劑量與A、B組相同。結(jié)果表明，甲潑尼龍治療KD不僅對降溫、降紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白恢復有效，而且促進冠狀動脈擴張，減少CAL的發(fā)生率。研究證實，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ASA治療KD可顯著降低冠狀動脈瘤的發(fā)生率[14]。在ASA和球蛋白治療的基礎(chǔ)上，加用甲潑尼龍治療，結(jié)果顯示血清炎癥因子明顯降低，降低了再次使用球蛋白的概率。馬金絲等[15]指出，接受球蛋白400 mg/（kg·d）的CAL患者，其康復率高于接受球蛋白1 000 mg/（kg·d）的患者。研究發(fā)現(xiàn)，使用大劑量球蛋白可使CAL患者的發(fā)病率降低至2%～4%。李濤等[16]經(jīng)過研究后發(fā)現(xiàn)，丙種球蛋白和阿司匹林片可以有效緩解早期用藥患者的急性癥狀和控制炎性反應(yīng)，其總熱病程明顯短于6～10 d和＞10 d的患者。朱春等[17]將患者分為3組，研究發(fā)現(xiàn)以單劑量沖擊體積丙種球蛋白達到患者血漿濃度的20 g/kg時，對急性期KD患者有著良好的控制效果。除了常用藥物，對于臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及丙種球蛋白治療后發(fā)熱控制仍然不理想的患者，可以采用蛋白酶抑制劑（烏司他丁）進行治療，也可以采用部分的血漿置換的治療方式。上述藥物的臨床應(yīng)用常規(guī)劑量一般為3 000～5 000 U/（kg·d），輸注時分兩次對患者進行靜脈滴注，要注意滴注過程要緩慢，用藥持續(xù)時間一般為3 d內(nèi)。英夫利昔單抗以及依那西普等發(fā)揮抗腫瘤壞死因子作用的藥物可以用來對球蛋白耐藥的患兒進行治療，且治療效果顯著，在臨床可以作為該類藥物治療無效的患兒的替代臨床治療藥物之一[18]。

統(tǒng)計菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院住院藥房所用藥的年用藥消耗量、用藥天數(shù)，計算其限定日劑量、用藥頻度、藥物利用指數(shù)值。在菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院年用藥消耗總量最多的是人免疫球蛋白（生產(chǎn)企業(yè)：成都蓉生），達到1 312 500 mg；但用藥天數(shù)最久的卻為阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：福州海王），達到13 667.02 d。見表3。

表3 KD患兒常見用藥的限定日劑量、用藥頻度及藥物利用指數(shù)

3 討論

根據(jù)本次調(diào)查統(tǒng)計，阿司匹林在菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院仍然是治療兒童KD最為常見的藥物。雙嘧達莫藥理作用基本與ASA相近，但抗感染效果不及ASA強，主要用于輔助治療[18]。相對于ASA用藥頻度來說，輸注人免疫球蛋白要少得多。KD發(fā)生在幼兒時期，但其對成年后也產(chǎn)生著嚴重影響，如并發(fā)冠狀動脈病變等，引起心血管疾病，因此對其臨床治療十分重要[20]。近年來，研究表明，二者聯(lián)合治療川崎病，能夠很好地改善患者各項臨床癥狀、提高臨床痊愈率。此次病案材料統(tǒng)計分析表明，BUN混懸液在該院中使用頻繁較高，它能抑制免疫反應(yīng)、抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放減少和活性降低，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放，從而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)，用藥安全性較好。

在用法用量及CDUI值方面，根據(jù)世界衛(wèi)生組織對成人限定日劑量的定義，將兒童限定日劑量定義為藥品主要適應(yīng)證在兒科藥物治療中的單位體質(zhì)量日劑量，同時結(jié)合兒科在對患兒進行臨床診斷與開具處方時常以兒童體質(zhì)量表示患兒用藥劑量的特點，以“兒童單位體質(zhì)量總限定日劑量數(shù)”表示CDUI計算中的“總限定日劑量數(shù)”，該方法同時保留了兒童用藥劑量中體質(zhì)量與年齡因素的影響。藥品阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：福州海王）的限定日劑量為100 mg/d，并計算用藥頻度=年用藥總量/該藥品的限定日劑量≈8 200.5 d，藥物利用指數(shù)=用藥頻度/總用藥天數(shù)=0.60，CDUI＜1，根據(jù)聯(lián)合CDUI與CDDD進行分析的方法來看，說明菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院ASA的用藥情況基本合理。同理，阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：德國拜耳）的CDUI＜1，表明用藥合理。輔助用藥雙嘧達莫片的藥物利用指數(shù)＞1，菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院醫(yī)生使用該藥不太合理，輔藥的選擇大于一線用藥，藥師需要向醫(yī)生提出建議。本次調(diào)查資料發(fā)現(xiàn)，人免疫球蛋白（生產(chǎn)企業(yè)：成都蓉生）和人免疫球蛋白（生產(chǎn)企業(yè)：上海萊士）的CDUI很接近，均＜0.5，表明用藥基本合理且選用傾向不高，這其中與人免疫球蛋白價格昂貴有關(guān)，也很大程度考慮到患兒的藥物耐受和過敏程度。

總體而言，菏澤市牡丹人民醫(yī)院分院川崎病住院患兒的常見藥物用藥基本合理。但主要存在以下幾個問題：部分輔助藥物用藥量超標、不合理的藥物配伍、用藥間隔不恰當、個別臨時醫(yī)囑調(diào)配不太合理，因此需要提高藥師干預(yù)作用，嚴格控制藥物用量，提出合理藥方、用藥安全間隔，向醫(yī)師提出合理用藥分析。