肝細(xì)胞生長因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白在心血管疾病中的應(yīng)用

付林 刁樹玲

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，濱州 256600

肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一種具有多功能的細(xì)胞因子，最初被認(rèn)為是一種親肝性生長因子，可以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。隨后有研究發(fā)現(xiàn)它具有多種生物學(xué)作用，可作用于上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞，對細(xì)胞的生長、運(yùn)動和形態(tài)具有調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)血管生成，并抗纖維化和抑制細(xì)胞凋亡，對心血管細(xì)胞具有重要的保護(hù)作用［1］。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是從脊椎動物骨骼基質(zhì)中分離提純的一種蛋白質(zhì)，為轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-B，TGF-β）超家族的一員。最初發(fā)現(xiàn)BMP是由于其可誘導(dǎo)組織骨化和軟骨形成，隨后有研究發(fā)現(xiàn)其不僅在骨的形成和發(fā)育過程起作用，還在心臟、血管、呼吸、泌尿、胎兒器官發(fā)生和有性生殖等過程發(fā)揮作用［2］。BMP主要通過信號傳導(dǎo)通路，不同的激動劑和拮抗劑可精細(xì)的調(diào)控其信號。有研究表明BMP信號活動的增加與減少與疾病環(huán)境有關(guān)，血管炎癥、動脈粥樣硬化等疾病會使BMP信號增加，而肺動脈高壓等疾病會使BMP信號減少［3］。本文就HGF和BMP在心血管疾病中的應(yīng)用研究綜述如下。

HGF和BMP的來源

HGF最初是在肝臟損傷時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種激素樣活性物質(zhì)，其可在肝臟損傷后啟動肝再生功能，在當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為肝臟是其特異性靶器官。隨著對HGF的研究不斷增多，現(xiàn)今在胚胎和成人中也發(fā)現(xiàn)皮膚、甲狀腺、腦、胃腸道等組織可合成和分泌HGF，而在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中HGF分泌量很少，說明HGF對不同臟器實(shí)質(zhì)細(xì)胞的生長具有調(diào)節(jié)作用［4］。

BMP最初是在1965年發(fā)現(xiàn)的，將脫鈣骨基質(zhì)植入大鼠和家兔的皮下或肌肉中，發(fā)現(xiàn)相應(yīng)組織可以向骨細(xì)胞分化，說明在脫鈣骨基質(zhì)中含有可以促進(jìn)骨形成的物質(zhì)，并在提取物中分離出一種酸性蛋白質(zhì)，可促進(jìn)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞定向分化為成骨細(xì)胞［5］。

HGF與心血管疾病之間的關(guān)系

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能不全會使血管平滑肌增殖，導(dǎo)致管壁增厚引起血管壁重塑，并促進(jìn)血小板粘附和聚集，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化這一病理過程，因此尋找一種具有刺激內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)和再生作用的物質(zhì)極其重要。HGF與其特異性受體c-met廣泛存在于體內(nèi)血管內(nèi)皮系統(tǒng)中，HGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂并抑制平滑肌細(xì)胞增殖，這對血管內(nèi)皮細(xì)胞有重要的保護(hù)作用，且可抑制血管損傷部位粥樣硬化病理過程的發(fā)展［6］。有報(bào)道顯示在心血管疾病中血漿HGF濃度較高，如在急性心肌梗死和高血壓早期階段血漿中HGF濃度會升高［7］。

1、HGF與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化與內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能不全有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化患者中，其病變血管中HGF濃度明顯低于正常血管，且在動脈粥樣硬化性改變的過程中，其血清HGF水平明顯升高，這一特點(diǎn)可以作為動脈粥樣硬化的早期診斷指標(biāo)［8］。在小鼠和家兔的下肢動脈阻塞模型注射HGF，對下肢血流和肌萎縮狀態(tài)均有改善作用。將家兔單側(cè)股動脈切除以建立下肢缺血模型，然后向髂內(nèi)動脈注入HGF，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)血管生成均有所增加，而在小鼠下肢缺血模型中肌注人類HGF基因，也可發(fā)現(xiàn)血管生成有所增加，說明HGF對血管生成有誘導(dǎo)作用［9］。這些研究提示HGF對血管生成的誘導(dǎo)作用和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞對其治療心血管疾病提供了可能。

2、HGF與高血壓

內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能不全也是原發(fā)性高血壓的病理基礎(chǔ)。高血壓由于影響了血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，從而導(dǎo)致局部HGF水平發(fā)生變化，血漿中HGF濃度與收縮壓相關(guān)，而與舒張壓關(guān)系不大，且血漿中HGF濃度高低與左心室重量呈正相關(guān)［10］。在自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，高血壓大鼠血清HGF濃度明顯高于正常大鼠，說明血清HGF濃度與血壓水平關(guān)系密切。通過臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清HGF濃度明顯高于正常人群，且存在并發(fā)癥的高血壓患者血清HGF濃度明顯高于無并發(fā)癥的高血壓患者和正常人群，無糖尿病的高血壓患者血清HGF濃度明顯低于正常人群，伴有糖尿病的高血壓患者血清HGF濃度明顯高于正常人群，而使用降壓藥物治療的高血壓患者血清HGF濃度與正常人群差異不大［11］。HGF作為一種特異性內(nèi)皮生長因子，其血清濃度隨著高血壓患者血壓變化而發(fā)生改變，說明高血壓時(shí)HGF可反映靶器官的損害程度，而且，這些結(jié)果都顯示HGF可作為判斷高血壓嚴(yán)重性的一個新指標(biāo)。

3、HGF與再狹窄

隨著輔助療法的不斷發(fā)展，許多通過經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)的患者在術(shù)后半年內(nèi)常發(fā)生再狹窄。HGF作為一種特異性內(nèi)皮生長因子，其可以通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長及抑制血管平滑肌的增殖來防止血管成形術(shù)后再狹窄。有研究發(fā)現(xiàn)，在損傷血管壁后給予HGF可有效抑制球囊損傷后髂動脈新生內(nèi)膜增殖，其原因可能是HGF可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂活性，從而對功能不全的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行改善，最終通過促進(jìn)球囊損傷后再內(nèi)皮化來抑制內(nèi)膜增生［12］。這對血管成形術(shù)后防治再狹窄有重要意義。

4、HGF與房顫

心房纖維化是心房顫動發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，由于心房發(fā)生纖維化導(dǎo)致心房電傳導(dǎo)作用不統(tǒng)一，從而使房顫更易發(fā)生。有研究表明組織纖維化與TGF-β之間關(guān)系密切，在心肌纖維化過程中，TGF-β主要通過Smads信號傳導(dǎo)通路刺激心肌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成來使基質(zhì)過度積聚，從而促使心肌纖維化［13］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HGF可阻滯TGF-β介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，其主要是通過提高Smads轉(zhuǎn)錄共抑制因子TGIF含量來競爭性與Smad2結(jié)合，來阻滯Smads信號傳導(dǎo)通路，從而抑制TGF-β的表達(dá)，減緩心肌纖維化，使房顫發(fā)生率降低［14］。Taniyama等［15］研究表明心肌組織中HGF表達(dá)增強(qiáng)可減少心肌纖維化面積，同時(shí)增加毛細(xì)血管密度，對組織血流有改善作用。這對房顫的診療提供了一個新方向。

BMP與心血管疾病之間的關(guān)系

BMP信號活動的增加與減少與疾病環(huán)境密切相關(guān)，血管炎癥、動脈粥樣硬化等疾病會使BMP信號增加，而肺動脈高壓等疾病會使BMP信號減少。BMP在維持心臟和循環(huán)系統(tǒng)的動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用，其可以使心血管系統(tǒng)完整且穩(wěn)定的運(yùn)行，是心血管系統(tǒng)不可或缺的一種物質(zhì)［16］。

1、BMP與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的一個重要過程就是BMP信號通過血管內(nèi)皮細(xì)胞中的脂蛋白來誘導(dǎo)活性氧（ROS），且在動脈粥樣硬化患者的病變動脈中已檢測到BMP配體。BMP信號和ROS表達(dá)增加對平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化具有促進(jìn)作用，導(dǎo)致血管內(nèi)形成粥樣硬化繼而引起血管鈣化［17］。有研究顯示在粥樣硬化和鈣化的動脈內(nèi)膜中BMP表達(dá)會增強(qiáng)，當(dāng)BMP與受體結(jié)合時(shí)可通過激活還原型輔酶II來增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生R0S，從而使細(xì)胞間黏附分子-1和環(huán)氧化酶-2促進(jìn)及誘導(dǎo)炎癥轉(zhuǎn)錄程序啟動［18］。

有關(guān)報(bào)道顯示BMP-7是一種減少促炎性細(xì)胞的細(xì)胞因子，可通過增加抗炎性細(xì)胞來減少斑塊；而BMP-4是一種促炎癥的細(xì)胞因子，可通過增加巨噬細(xì)胞吞噬功能和血管內(nèi)源性炎性因子表達(dá)來促使斑塊形成；BMP-2則可通過氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能失調(diào)來促使動脈粥樣硬化，從而促進(jìn)斑塊鈣化［19］。且有研究指出BMP在動脈粥樣硬化早期就開始表達(dá)［20］。這些研究說明BMP在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮重要作用。這對動脈粥樣硬化的防治有重要意義。

2、BMP與肺動脈高壓

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種肺動脈壓異常升高引起的病理生理狀態(tài)，嚴(yán)重者會出現(xiàn)右心衰竭導(dǎo)致死亡，BMPR-Ⅱ基因突變?yōu)镻AH的病因之一［21］。有研究使用帶有PAH疾病的小鼠建立動物模型，然后向小鼠體內(nèi)注入重組的BMP-9蛋白，以此來促進(jìn)血管內(nèi)皮中BMPR-Ⅱ基因的生物學(xué)活性，結(jié)果顯示，小鼠體內(nèi)BMPR-Ⅱ基因表達(dá)增強(qiáng)，且肺動脈壓有所降低，說明BMP-9蛋白可以通過增強(qiáng)BMPR-Ⅱ基因的表達(dá)來保護(hù)肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞，從而使肺動脈血管保持穩(wěn)定［22］。這為肺動脈高壓的防治提供了一個新思路。

3、BMP與腎動脈高壓

腎動脈高壓是一種腎動脈狹窄引起血壓升高的病理生理狀態(tài)，BMP-7蛋白為腎纖維化的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可通過維持上皮細(xì)胞表型來保護(hù)腎臟上皮細(xì)胞。通過臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者血清BMP-2水平顯著地高于正常人群，將體外培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞使用過氧化氫進(jìn)行預(yù)處理，一段時(shí)間后進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)BMP-2在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)明顯增加［23］。BMP-7蛋白對細(xì)胞外基質(zhì)降解有促進(jìn)作用，且能抑制促炎因子表達(dá)，從而預(yù)防腎間質(zhì)纖維化［24］。這些研究結(jié)果為治療腎動脈高壓提供了一個新方向。

4、BMP與房顫

心律失常導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)的特征性改變?yōu)樾募±w維化，而房顫主要是心房間質(zhì)纖維化導(dǎo)致。由上文可知房顫與TGF-β之間關(guān)系密切。目前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)BMP-7對TGF-β介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路有阻滯作用，其可以通過提高抑制型Smad-Smad6含量來阻滯Smads信號傳導(dǎo)通路，從而抑制TGF-β的表達(dá)，達(dá)到減緩心肌纖維化的目的，使房顫發(fā)生率降低［25］。這對房顫的預(yù)防和治療提供了新的方向。

展望

目前對心血管疾病使用分子生物學(xué)技術(shù)來改變病變基因是一個新的治療方式。應(yīng)用HGF基因治療可以通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能不全來修復(fù)內(nèi)皮，從而避免了血管再狹窄損害心肌，當(dāng)前在動脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄等心血管疾病已經(jīng)應(yīng)用HGF基因治療；而BMP基因在動脈粥樣硬化、肺動脈高壓等心血管疾病也有了一定的應(yīng)用；現(xiàn)今關(guān)于HGF和BMP與房顫的研究越來越多，這為房顫射頻消融術(shù)中應(yīng)用這兩種物質(zhì)進(jìn)行輔助治療提供了新的思路。