RBP4與心血管疾病的研究進(jìn)展

劉振 孫經(jīng)武 張寧 石新燁 劉婧玚

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，濱州 256603

心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）是全球范圍內(nèi)最主要的死亡原因之一。近年來，我國心血管疾病的患病率仍處于上升階段，病死率已經(jīng)位居我國首位。視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）是主要從肝臟及脂肪組織分泌的一種脂肪因子，其在肝臟中將維生素A轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官，進(jìn)而完成維生素A的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)代謝，因此在維生素A結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，RBP4在生理功能中起著重要作用。Liu等［1］研究發(fā)現(xiàn)RBP4可作為一種新的、可靠的生物標(biāo)志物來預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。RBP4濃度升高是心血管疾病的潛在新危險(xiǎn)因素，并與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病及其危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。故本文就RBP4與心血管疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行進(jìn)一步述說。

RBP-4與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是心肌梗死、卒中等心血管疾病的主要病因，而這些疾病是中老年患者死亡的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有不同假說：脂質(zhì)浸潤學(xué)說、內(nèi)皮損傷學(xué)說、血栓形成學(xué)說。動(dòng)脈粥樣硬化是一種以脂質(zhì)堆積、平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、壞死、纖維化和局部炎癥為特征的慢性炎癥性疾病。因此冠狀動(dòng)脈粥樣硬化對于血管損害是一個(gè)極其復(fù)雜的過程。慢性血管炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著突出的作用。RBP4可通過內(nèi)皮誘導(dǎo)炎癥分子的表達(dá)和分泌，如黏附分子、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和趨化因子，促進(jìn)炎癥浸潤的發(fā)展，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。其中胰島素抵抗也可通過促進(jìn)血管炎癥發(fā)生及發(fā)展對動(dòng)脈粥樣硬化的形成起到直接和間接作用。炎性反應(yīng)與胰島素抵抗相輔相成，炎癥反應(yīng)加重會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而使得心血管事件的患病率更高。高璐等［2］發(fā)現(xiàn)RBP4可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素活性，導(dǎo)致一氧化氮水平減弱，使其介導(dǎo)血管的舒張功能減弱，從而影響血管內(nèi)皮正常功能。RBP4可以通過加強(qiáng)炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能失調(diào)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Xiao等［3］發(fā)現(xiàn)RBP4可能通過增強(qiáng)2型糖尿病患者的血管炎癥來介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。體外研究表明，RBP4通過增加血管平滑肌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)E-選擇素，在斑塊破裂中起主要作用［4］。RBP4被稱為斑塊嚴(yán)重程度的獨(dú)立決定指標(biāo)。動(dòng)脈粥樣硬化的早期征兆是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚。Bobbert等［5］在96例患者研究中，校正了危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)RBP4與頸內(nèi)膜中層厚度獨(dú)立相關(guān)。Huang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，健康、絕經(jīng)女性患者的RBP4水平與冠狀動(dòng)脈鈣化程度呈正相關(guān)，并得出RBP4水平的高低可能與亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。同樣在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)脈粥樣硬化也有研究。Liu等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，RBP4表達(dá)水平在小鼠模型的粥樣硬化斑塊組織和在動(dòng)脈粥樣硬化患者均有明顯升高。RBP4升高通過激活c-Src-JNK-STAT 1-CD36通路中TLR4依賴方式介導(dǎo)的膽固醇攝取，促進(jìn)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

動(dòng)脈粥樣硬化中RBP4會(huì)升高，因此動(dòng)脈粥樣硬化可以用RBP4來檢測，而降低PRB4對心血管疾病的發(fā)生也會(huì)起到一定的積極作用。

RBP4與冠心病

眾所周知，冠心病是因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足引起心臟機(jī)能障礙和器質(zhì)性病變的疾病，其嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。早期的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化往往無臨床癥狀，隨著病變的逐漸加重，可出現(xiàn)心絞痛，甚至出現(xiàn)急性心肌梗死，嚴(yán)重危害人民的生命健康。雖然目前有不少手段可以提示心肌梗死，但是只有發(fā)生缺血或者心肌梗死才可以診斷。相對于早期的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化卻沒有特異性的標(biāo)志物。

多項(xiàng)研究表明，RBP4升高可能促進(jìn)冠心病的發(fā)生發(fā)展。Sun等［7］研究發(fā)現(xiàn)RBP4水平升高會(huì)使患者得冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增高。同樣的，Lambadiari等［8］也得到同樣的結(jié)果。Nar等［9］研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的RBP4水平高于穩(wěn)定型心絞痛患者。Si等［10］發(fā)現(xiàn)RBP4水平和脂蛋白結(jié)合指數(shù)相結(jié)合可用于ACS的診斷，并發(fā)現(xiàn)RBP4+脂蛋白結(jié)合指數(shù)是ACS的一個(gè)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是關(guān)于RBP4與冠心病的關(guān)系存在爭議。Cubedo等［11］研究表明急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的RBP4水平顯著降低。Wang等［12］也得到同樣的現(xiàn)象。關(guān)于RBP4與冠心病的嚴(yán)重程度同樣存在異議。研究發(fā)現(xiàn)RBP-4水平與冠心病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，隨著狹窄血管數(shù)量的增加，血清RBP4水平也增加［13-15］。Si等［10］研究顯示隨著血管病變數(shù)目的增加，RBP4水平呈上升趨勢，但是RBP4≥4μg/L的患者中發(fā)生2支病變的風(fēng)險(xiǎn)比1支或≥3支病變的風(fēng)險(xiǎn)高。Nar等［9］研究發(fā)現(xiàn)單支血管疾病的患者的血清RBP4水平更低。同樣，在性別上也不同。658例接受冠狀動(dòng)脈造影的患者中，男性冠心病組RBP4水平低于對照組（P＜0.05），AMI組RBP4水平低于對照組（P＜0.01）［12］。而且Wang等［12］研究表明，對于男性冠心病，睪酮可能對冠心病有保護(hù)作用，而RBP4的平衡可能受睪酮的調(diào)節(jié)，其首次報(bào)道男性冠心病患者RBP4與睪酮呈正相關(guān)。對于女性，Cubedo等［11］報(bào)道，與絕經(jīng)前婦女相比，RBP4水平較高的絕經(jīng)后婦女的睪酮水平更低。這表明RBP4水平升高可能會(huì)降低男性冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。因此關(guān)于RBP4與冠心病的關(guān)系需要大量的實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)。

RBP4與心力衰竭

心力衰竭是由心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷和炎癥引起的疾病，其特征是心肌損傷、結(jié)構(gòu)改變、心肌功能改變和左心室功能障礙。其也是導(dǎo)致心血管疾病死亡的重要原因之一。在我國，2018年發(fā)表的調(diào)查報(bào)告結(jié)果顯示35～74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，并且住院心力衰竭患者的平均年齡呈上升趨勢。實(shí)驗(yàn)研究表明RBP4具有促心肌肥大作用，可能導(dǎo)致心力衰竭［8］。在Bobbert等［16］的一項(xiàng)研究中，擴(kuò)張性心肌病患者血漿RBP4水平升高，且與血漿IL-8水平呈正相關(guān)。并且該研究發(fā)現(xiàn)RBP4 mRNA的表達(dá)部分受IL-8的調(diào)節(jié)，IL-8是一種已知在晚期心力衰竭中升高的炎性細(xì)胞因子。晚期心力衰竭的患者RBP4水平升高，Chavarria等［17］研究發(fā)現(xiàn)左室輔助設(shè)備植入后血清RBP4降低，左室輔助設(shè)備植入后血清RBP4水平降低的結(jié)果可能受到與機(jī)械負(fù)荷相關(guān)的IL-8信號(hào)減少的影響。Li等［14］研究發(fā)現(xiàn)隨著心功能的下降，血清RBP4水平升高，且慢性心力衰竭患者血清RBP4水平與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與腦鈉肽前體（NT-ProBNP）呈正相關(guān)，并首次證明血清RBP4升高與老年慢性心力衰竭患者的預(yù)后不良有關(guān)。Majerczyk等［18］研究發(fā)現(xiàn)表明，RBP4受表皮生長因子受體（eGFR）的影響，但不能被認(rèn)為是心肌功能障礙的獨(dú)立生物標(biāo)志物。需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究RBP4與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。

RBP4與高血壓

高血壓是一種常見的慢性疾病，是許多嚴(yán)重疾病的主要和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致死亡和其他心血管疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、心力衰竭）的主要原因。最近的研究表明，RBP4隨著心血管疾病的增加而增加。高血壓的發(fā)生和發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。RBP4引起了內(nèi)皮功能受損，從而減弱一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張作用。

Kraus等［19］研究首次提供了RBP4在血壓調(diào)控中作用的證據(jù)。RBP4參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，降低RBP4可以恢復(fù)肥胖或血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠高血壓。敲除RBP4的基因小鼠血壓降低，而過表達(dá)的RBP4小鼠血壓升高。

現(xiàn)在普遍認(rèn)為高血壓前期患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。Zhang等［20］研究發(fā)現(xiàn)高血壓前期患者血清RBP4水平明顯升高，并首次發(fā)現(xiàn)高血壓前期患者血清RBP4水平與血壓之間存在密切相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)RBP4在高血壓前期可能提供新的潛在作用。而且他們還發(fā)現(xiàn)肥胖受試者高血壓前期的RBP4水平高于非肥胖受試者。同樣的，Li等［21］研究發(fā)現(xiàn)RBP4與原發(fā)性高血壓患者血壓水平密切相關(guān)，高血壓前期患者RBP4水平明顯也高于血壓正?；颊?，即使調(diào)整危險(xiǎn)因素，RBP4仍與收縮期和舒張期血壓有關(guān)。而且其發(fā)現(xiàn)RBP4可能參與原發(fā)性高血壓患者左室舒張功能的調(diào)節(jié)?？赡苁亲笫沂鎻埞δ苷系K的早期預(yù)測因子。因此，早期、全面、準(zhǔn)確地評(píng)估高血壓患者的舒張功能，對改善其預(yù)后、預(yù)防心力衰竭等并發(fā)癥具有重要意義。

在未經(jīng)治療的意大利原發(fā)性高血壓患者中發(fā)現(xiàn)其RBP4水平更高［22］。在中國Deng等［23］首次表明RBP4水平在中國新診斷的高血壓患者中顯著升高。一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在日本女性中RBP4水平與收縮壓呈正相關(guān)且獨(dú)立相關(guān)［24］。Majerczyk等［25］回顧性研究發(fā)現(xiàn)在老年男性中，高血壓組比正常血壓組有較高的RBP4水平，而在女性中則沒有顯著差異，表明雄激素可能以某種方式刺激RBP4的表達(dá)。Inoue等［26］研究發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓患者的RBP4水平高于正常孕婦。RBP4與高血壓有關(guān)聯(lián)，RBP4靶向可能成為一種有效防止高血壓前期惡化的治療方法，并為高血壓的診斷和治療提供新的思路。

小結(jié)及展望

RBP4是一種由肝臟和脂肪組織分泌的脂肪因子，參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。在心血管疾病中（如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心力衰竭）RBP4都會(huì)有所影響。在動(dòng)脈粥樣硬化中RBP4可通過炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能失調(diào)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。在冠心病中，RBP4在早期有所升高，有望成為早期篩查冠心病的指標(biāo)。在心力衰竭的患者中，RBP4會(huì)升高，但是具體機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。在高血壓中，高血壓患者RBP4會(huì)升高，故針對RBP4的作用靶點(diǎn)研究出藥物可能會(huì)對不同人群（高血壓前期患者、老年人高血壓及妊娠高血壓患者）血壓有降低的效果。故深入探究RBP4對心血管疾病的重要作用，在早期篩查、預(yù)防、診斷、治療心血管疾病中起著的重要作用，在未來可降低心血管疾病的患病率及病死率。