旋覆代赭湯治療消化道疾病研究進(jìn)展*

白楊，程傳浩，曹珊

河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046

旋覆代赭湯出自張仲景所著《傷寒論》，由旋覆花三兩、代赭石一兩、生姜五兩、半夏半升、人參二兩、大棗十二枚、炙甘草三兩組成，煎煮要求去滓再煎，具有健脾益氣、和胃止嘔之功效。《傷寒論》載：“心下痞硬，噫氣不除者，旋覆代赭湯主之。”主治病證多有噫氣嘔逆、胃脘不舒等臨床表現(xiàn)，對反流性食管炎、慢性胃炎、惡性腫瘤所致嘔吐等消化道疾病效果佳。本文通過梳理近十年相關(guān)文獻(xiàn)，對臨床研究及作用機制相關(guān)實驗研究進(jìn)行綜述，以全面了解旋覆代赭湯在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用與研究現(xiàn)狀。

1 臨床應(yīng)用

1.1 反流性食管炎反流性食管炎是由于胃及(或)十二指腸內(nèi)容物反流導(dǎo)致食管黏膜損傷所形成的一類慢性炎癥性疾病，屬于胃食管反流病，患者多有反酸、胸骨后灼痛甚至吞咽食物困難等癥狀，屬中醫(yī)學(xué)“反酸”“噎膈”范疇。旋覆代赭湯加減治療屬肝胃不和、肝胃郁熱、氣郁痰阻、痰濕內(nèi)阻、脾胃虛弱等證型的胃食管反流性疾病見效佳[1-7]，已廣泛應(yīng)用于臨床中。

1.2 慢性胃炎慢性胃炎大致分為慢性萎縮性胃炎、淺表性胃炎和特殊型胃炎。疾病初期多無特征性癥狀，經(jīng)常規(guī)胃鏡檢查診斷，多數(shù)患者有上腹部不適或隱痛、易腹脹或惡心嘔吐、食欲減退等臨床表現(xiàn)，屬中醫(yī)學(xué)“痞滿”“腹痛”“呃逆”等范疇。有學(xué)者應(yīng)用旋覆代赭湯加減治療慢性淺表性胃炎及慢性萎縮性胃炎，療效顯著[8-9]。施今墨再傳弟子劉鴻重視“氣機升降理論”，常以旋覆代赭湯治療反流性食管炎、慢性胃炎、消化性潰瘍等病，效果顯著，從其病案中的用藥用量可知，代赭石用量最大為20 g，且倍于旋覆花用量，與原方不同[10]。趙靜等[11]將旋覆代赭湯與丹參飲合用治療51例慢性萎縮性胃炎患者，據(jù)4周治療后停藥1月的內(nèi)鏡病理檢查結(jié)果顯示，復(fù)方實驗組療效優(yōu)于中成藥(胃復(fù)春片)對照組。亦有旋覆代赭湯合用半夏瀉心湯、左金丸或柴胡疏肝散加減治療膽汁反流性胃炎的相關(guān)研究，患者癥狀及鏡下胃黏膜表現(xiàn)均有所改善[12-14]。

1.3 消化道腫瘤及惡性腫瘤所致的嘔吐癥狀中醫(yī)學(xué)中“嘔吐”多由氣機不暢、胃失和降所致，是消化系統(tǒng)疾病的常見伴隨癥狀，于消化道腫瘤及腫瘤放化療后多見。現(xiàn)有名醫(yī)經(jīng)驗及臨床觀察文獻(xiàn)資料表明，旋覆代赭湯對食管癌、胃癌、賁門癌及惡性腫瘤放化療期、術(shù)后嚴(yán)重的惡心嘔吐癥狀有較好的效果[15-26]。史國軍等[27]應(yīng)用Meta分析納入國內(nèi)2001至2010年間符合標(biāo)準(zhǔn)的12篇旋覆代赭湯類方治療惡性腫瘤化療后惡心、嘔吐的臨床觀察試驗，結(jié)果表明該方可減輕化療患者的嘔吐癥狀。近期，楊閃閃等[28]采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析210個治療食管癌的中國專利中藥復(fù)方，根據(jù)用藥頻次、關(guān)聯(lián)、聚類進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)半夏、甘草、旋覆花、代赭石、丹參等藥物配伍出現(xiàn)的頻率較高，有旋覆代赭湯之義。鐘歡等[29]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，遵循原方旋覆花與代赭石的比例(31)服藥對于化療性嘔吐療效最佳且不良反應(yīng)少，故可見此方對消化道內(nèi)惡性腫瘤及放化療導(dǎo)致的嚴(yán)重嘔吐癥狀具有很好的輔助治療作用，值得進(jìn)一步推廣。

1.4 功能性消化不良功能性消化不良是非器質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)以早飽、腹脹、厭食或中上腹疼痛為主，屬中醫(yī)學(xué)“痞滿”范疇。痞“病發(fā)于陰”宜通，以健運中焦為基本治則。有學(xué)者經(jīng)臨床觀察與動物實驗研究，明確旋覆代赭湯對于功能性消化不良有效[30-32]。劉迎霞[33]應(yīng)用旋覆代赭湯聯(lián)合香砂六君子湯治療脾虛氣滯型功能性消化不良效果明顯，優(yōu)于服用多潘立酮片合雷貝拉唑的對照組。

1.5 胃排空障礙(胃癱)胃癱是胃及胰、十二指腸切除術(shù)后常見的一種并發(fā)癥，糖尿病、各種風(fēng)濕類疾病亦可以引起胃輕癱，患者表現(xiàn)為上腹部明顯腹脹、頑固性惡心嘔吐、食少等，屬中醫(yī)“痞滿”“呃逆”等范疇。食管癌根除術(shù)會影響正常的胃腸功能，楊海寧等[34]對43例病位不同、手術(shù)切口不同的食管癌術(shù)后并發(fā)胃癱患者，應(yīng)用旋覆代赭湯加味由營養(yǎng)管注入，配合胃動力藥進(jìn)行治療，可明顯減少患者不適癥狀的發(fā)生。該方加味亦可改善胰腺癌術(shù)后出現(xiàn)的腹痛、食欲不佳、腹瀉、脂肪瀉等胰腺外分泌功能不全癥[35]。糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DG)多以降糖藥物與胃動力藥合用治療，但不良反應(yīng)較多且容易復(fù)發(fā)，賈銳馨等[36]應(yīng)用旋覆代赭湯治療DG脾胃虛弱型患者，按原方組成劑量(以一兩為15.625 g為標(biāo)準(zhǔn))及要求煎服，收效明顯，臨床加用針灸[37-38]治療胃癱效果更佳。

2 作用機制

2.1 多通路抑炎反應(yīng)多項實驗研究表明，旋覆代赭湯有效成分經(jīng)由NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)/半胱氨氨酸蛋白酶-1(cysteine aspartic acic specific protease，Caspase-1)信號通路、膽堿能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)、細(xì)胞凋亡相關(guān)通路解偶聯(lián)蛋白UCP2及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)信號通路等作用疾病靶點，抑制促炎因子表達(dá)，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)[39-46]。實驗表明，反流性食管炎模型組大鼠血清Caspase-1及白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β水平較正常組顯著升高，經(jīng)藥物治療后中、西藥兩組與模型組相比均明顯下降，采用蛋白免疫印跡法(Western Blot)檢驗食管組織，其中給藥組的NLRP3和上述兩因子的蛋白表達(dá)低于模型組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；但應(yīng)用旋覆代赭湯的中藥組與應(yīng)用奧美拉唑聯(lián)合莫沙必利的西藥組療效相同。同樣實驗要求和受試條件下，采用實時熒光定量PCR技術(shù)檢測各組食管組織內(nèi)Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor κB，NF-κB)的基因表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)激活的TLR4和NF-κB表達(dá)下降，表明本方主要通過下調(diào)炎癥因子的表達(dá)以減輕炎癥反應(yīng)。快反應(yīng)原癌基因 c-Fos可刺激迷走神經(jīng)，表明本方通過提高c-Fos表達(dá)以激活CAP，發(fā)揮抗炎作用；另本方可降低促炎因子IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18的表達(dá)水平，同時降低食管炎大鼠組織內(nèi)線粒體膜質(zhì)子轉(zhuǎn)運蛋白UCP2的表達(dá)量，盡量避免其解偶聯(lián)效應(yīng)，穩(wěn)定膜電位，降低細(xì)胞損傷和凋亡，進(jìn)一步緩解炎癥反應(yīng)。經(jīng)研究，方中各味中藥的有效成分可靶點調(diào)控進(jìn)而干預(yù)炎癥反應(yīng)，如旋覆花所含倍半萜類成分可激活 NF-κB通路，發(fā)揮抗炎作用[47]；腎狀生赭石具有很好的抗炎和促凝血作用[48]；半夏生物堿可通過抑制前列腺素減輕炎癥反應(yīng)，類似于激素樣作用；半夏多糖中的酸性部分可同時調(diào)節(jié)抑炎因子IL-4和干擾素表達(dá)[49-50]；人參多糖可直接抑制T細(xì)胞增殖[51]，協(xié)同大棗多糖減少TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌[52]；甘草酮A可抑制NF-κB通路并激活核因子Nrf2通路，減輕潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的炎癥表現(xiàn)[53]。

2.2 修復(fù)黏膜以防止病變從組織形態(tài)學(xué)水平出發(fā)，多項研究均表明旋覆代赭湯對食管、胃黏膜有較為明顯的保護和修復(fù)損傷作用[54]，改善鱗狀上皮細(xì)胞病變，減輕固有層水腫及糜爛、潰瘍表現(xiàn)。另外，胃酸可激活胃蛋白酶，消化胃、腸道中的蛋白質(zhì)，但胃酸過多會引發(fā)黏膜炎癥及潰瘍，旋覆代赭湯可減少胃酸分泌，代赭石中含有的Fe3+也會在胃酸中還原為二價鐵，進(jìn)一步中和胃酸，加之本方可提高胃動力，減少理、化雙重因素對黏膜的傷害。旋覆花提取物可通過抗氧化、增加胃壁黏液等作用修復(fù)胃損傷，對于防治慢性胃炎、胃潰瘍具有一定的臨床意義[55]。半夏合甘草對胃黏膜保護具有協(xié)同作用，甘草所含異甘草素可降低胃內(nèi)環(huán)氧化酶-2(cyclooxgenase-2，COX-2)水平，保護黏膜[56]。甘草酮A比例增高的特殊甘草提取物可以明顯改善幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染的胃炎、胃癌上皮黏膜情況[57]，發(fā)現(xiàn)Hp感染需積極重視并規(guī)范治療以根除，有助于黏膜修復(fù)，延緩病理發(fā)展，減少內(nèi)膜細(xì)胞的病變、異常增生、癌變及腺體萎縮等。

2.3 多靶向抗腫瘤作用Barrett食管是食管腺癌常見的癌前病變。唐麗明等[58]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用加味旋覆代赭湯可降低反流性食管炎大鼠癌基因CDX2和DLK1表達(dá)水平，抑制正常鱗狀上皮腸化生，減少Barrett食管發(fā)生。張月林[59]于臨床應(yīng)用實例中總結(jié)發(fā)現(xiàn)，癌前病變患者多屬中虛氣逆證，常用旋覆代赭湯治療，經(jīng)動物實驗進(jìn)一步探究其作用機制，發(fā)現(xiàn)該方可能通過調(diào)控Caspase-3/Bcl-2/Bax通路激活凋亡，扭轉(zhuǎn)食管上皮的異常增生。旋覆花中的化學(xué)成分總黃酮體可抑制人胃癌SGC細(xì)胞的增殖[60]，倍半萜內(nèi)酯bigelovin通過使非受體酪氨酸激酶JAK2失活從而抑制轉(zhuǎn)錄與激活因子STAT3，促進(jìn)人癌細(xì)胞的凋亡[61]；半夏生物堿、半夏多糖、有機酸等可抑制腫瘤發(fā)展，其中多糖可提高人體免疫力[63]，甘草苷聯(lián)合腫瘤壞死因子凋亡誘導(dǎo)配體，參與細(xì)胞周期相關(guān)蛋白調(diào)控及凋亡自噬過程，靶向抑癌基因p53表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖與遷移[62，64]。石膽酸、甘草酮H可通過p38/JNK通路抑制肝癌細(xì)胞、食管癌細(xì)胞的增長[65-66]。另有研究表明，石膽酸可靶向降低COX2、iNOS、VEGF、IL-8等的表達(dá)水平，明顯改善Hp引起的胃腸損傷，降低腫瘤的發(fā)生率；甘草酮C可通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及抑制線粒體功能靶向調(diào)控?zé)嵝菘思易宓鞍譍RP78、凋亡相關(guān)蛋白CHOP、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)、人白細(xì)胞抗原DR4等的表達(dá)，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡[67]；甘草次酸及其衍生物也有較強的抗腫瘤活性，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[68]；人參皂苷、多糖類成分亦通過調(diào)控細(xì)胞生長、凋亡而抗腫瘤，且人參皂苷Rb1可減少細(xì)胞內(nèi)藥物外排量，Rg3可降低耐藥性基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)的表達(dá)水平，延長藥物作用時間，抑制腫瘤細(xì)胞耐藥[51]。

2.4 調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞舒縮以改善胃腸運動反流性食管炎的病因多為食管下端括約肌壓力降低、食管廓清功能延遲、胃排空障礙和腹內(nèi)壓增高。趙強等[69]實驗發(fā)現(xiàn)，旋覆代赭湯可提高大鼠胃泌素分泌水平，降低反流性食管炎大鼠血漿乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶、一氧化氮合酶、腺苷酸活化蛋白激酶活性，保持相對正常量的ATP，以供肌肉收縮的能量代謝，進(jìn)而提高食管下端括約肌壓力，增強食管、胃竇部舒縮運動。另有研究發(fā)現(xiàn)，該方可以提高功能性消化不良大鼠的胃泌素、胃動素含量并降低生長抑素、血管活性腸肽水平，血管活性腸肽屬腦腸肽的重要分泌物質(zhì)，可抑制神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮的合成，增強食管下端胃動力、括約肌功能[70-71]。旋覆代赭湯含藥血清對大鼠胃不同部位體外平滑肌細(xì)胞均有收縮作用[72]，以胃竇部更明顯，同課題組研究結(jié)果顯示，本方可能通過IP3-Ca2+通路刺激平滑肌細(xì)胞收縮[73]。另該方可調(diào)節(jié)胃腸黏膜中5-羥色胺、5-羥色胺3水平，提高其受體5-HT4R表達(dá)，激活敏感的鈣離子通道，促進(jìn)食管平滑肌收縮[74-76]，且方中“嘔家圣藥”之生姜有很好的止嘔作用，生姜及其提取單體6-姜烯酚、10-姜酚等可靶向抑制5-羥色胺3、5-羥色胺4受體以減少嘔吐癥狀的發(fā)生[77]。

3 討論

歷代醫(yī)家認(rèn)為，旋覆代赭湯主治證的病機為中脾氣虛、肝胃不和、氣逆，久則痰濕、瘀阻、毒蘊而成[78]。就中藥的性味、歸經(jīng)及功效而言[79]，君藥旋覆花(金沸草)，性溫味咸，降氣可除痞硬，消“膈上痰如膠漆”；代赭石為臣藥，性寒味苦，入心肝兩經(jīng)，氣血并調(diào)，質(zhì)重以“降虛逆”，可下氣降痰、涼血解毒，配合君藥止嘔定逆；重用生姜配半夏入脾胃經(jīng)，辛而散痞，和胃止嘔，生姜亦能解半夏之毒；人參、大棗和甘草可補中益氣，助除噫氣，諸藥共調(diào)中焦樞機，有健脾和胃、降逆止嘔之功效，常應(yīng)用于證屬肝胃不和、脾胃氣虛、氣郁痰阻等胃食管反流病、慢性胃炎、功能性消化不良、胃癌等病癥，通過減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)胃腸動力、鎮(zhèn)吐[80]、抗腫瘤機制修復(fù)損傷，減緩病變進(jìn)程。遵循古載“去滓再煎”法煮出的藥液對胃腸黏膜刺激較少[81]，且通過成分檢測分析發(fā)現(xiàn)，6-姜酚、人參皂苷Re、甘草苷等成分經(jīng)去滓再煎法溶出后濃度均增加，對本方亦具有一定的實用價值。

旋覆代赭湯可通過調(diào)節(jié)NOD-NF-κB、NLRP3炎癥小體、CAP、Nrf2等相關(guān)通路減輕炎癥反應(yīng)，減少胃酸分泌和Hp感染以保護黏膜，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞收縮以改善胃腸運動，并激活Caspase-3/Bcl-2/Bax通路以有效減少癌前病變。所含中藥旋覆花、甘草、生赭石、人參等有效成分具有較強的抗腫瘤活性，臨床常應(yīng)用旋覆代赭湯配合放化療治療食管癌、胃癌等，改善患者生活質(zhì)量。綜上，脾胃虛弱、胃失和降所致反流性食管炎、慢性萎縮性胃炎、功能性消化不良等消化道疾病應(yīng)用旋覆代赭湯加減治療效果顯著，且該復(fù)方可有效預(yù)防食管癌癌前病變的發(fā)生，輔助放化療法減輕惡性消化道腫瘤患者痛苦。現(xiàn)有實驗證明，中藥及其有效組分有較強的抗腫瘤活性，但本方抗消化道腫瘤的療效尚不明確。經(jīng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析本方發(fā)現(xiàn)，其核心作用靶點包括STAT3、前列素內(nèi)環(huán)氧化物合酶2、MMP-9、VEGFR、BCL-2等，富集KEGG通路有癌癥通路、環(huán)磷酸腺苷通路、TNF通路、脂酰肌醇3-激酶/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶信號通路等，與癌細(xì)胞的生長和凋亡關(guān)系密切[82]，期待更為深入的機制研究，為旋覆代赭湯抗消化道腫瘤提供理論依據(jù)，進(jìn)一步拓寬經(jīng)方的應(yīng)用范圍。