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    以Trop-2 為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

    2022-11-11 05:30:09于東安吳靜蕓譚小釘通信作者
    醫(yī)藥前沿 2022年20期
    關(guān)鍵詞:劑量

    于東安,吳靜蕓,游 猛,周 偉,梅 菲,譚小釘(通信作者)

    (江蘇邁威康新藥研發(fā)有限公司 江蘇 泰州 225300)

    Trop-2 由TACSTD2 基因編碼表達(dá),屬于TACSTD 蛋白家族成員,在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用,能賦予腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲潛能,在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá),但在多種惡性腫瘤中過表達(dá)。Trop-2 的過表達(dá)與患者生存率降低以及腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移性增加相關(guān)。在轉(zhuǎn)移性組織中的過表達(dá)使Trop-2 成為1 個(gè)非常具有吸引力和潛在的治療癌癥的靶點(diǎn)。近年來,多個(gè)基于Trop-2 的靶向抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC)已被研發(fā)出來并投入臨床。國(guó)外,先前已進(jìn)入臨床的首款獲FDA 批準(zhǔn)的Trop-2 靶向ADC Sacituzumab govitecanhziy(TRODELVY, IMMU-132, 下稱IMMU-132)于2020 年成功上市,另一款Trop-2 靶向ADC Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd, DS-1062a, 下稱Dato-DXd)現(xiàn)也已進(jìn)入臨床階段。國(guó)內(nèi)部分同類藥物也已獲NMPA 批準(zhǔn)。本文將對(duì)國(guó)內(nèi)外以Trop-2 為靶點(diǎn)的ADC 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1.Trop-2 的結(jié)構(gòu)與功能

    1.1 Trop-2 的結(jié)構(gòu)

    Trop-2 是一種36-kDa 的細(xì)胞表面糖蛋白,由323 個(gè)氨基酸組成,包括1 個(gè)疏水的前導(dǎo)肽、1 個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域、1 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1 個(gè)細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)。其N 端胞外結(jié)構(gòu)域(transducer 2 ectodomain, Trop2 EC)通過1 個(gè)跨膜螺旋(transmembrane, TM)和1 個(gè)含26 氨基酸殘基的胞內(nèi)疏水多肽短尾(transducer cytosolic regions, Trop2 IC)連接,從而使Trop-2 固定在細(xì)胞膜上。Trop2EC 包括1 個(gè)小N 端半胱氨酸豐富結(jié)構(gòu)域、1 個(gè)甲狀腺球蛋白1 型結(jié)構(gòu)域和1 個(gè)半胱氨酸頻發(fā)結(jié)構(gòu)域,因而可形成1 個(gè)穩(wěn)定的二聚體。EI Sewedy T 等研究發(fā)現(xiàn)Trop-2 的細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)含有1 個(gè)高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate, PIP2)結(jié)合序列,該序列與蛋白激酶C 磷酸化位點(diǎn)重疊,推測(cè)PIP2 可能與Trop-2 的磷酸化和信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。

    1.2 Trop-2 的表達(dá)及功能

    Trop-2 是重要的腫瘤發(fā)展因子,在多種腫瘤中有高表達(dá),如肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等,可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過程,其高表達(dá)也與腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。INAMURA 等通過免疫組化試驗(yàn)(Immunohistochemical, IHC)研究了不同亞型肺癌中Trop-2 的表達(dá),結(jié)果顯示,Trop-2 在腺癌(64%)、鱗狀細(xì)胞癌(75%)和高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(18%)中有高表達(dá)。ZHANG 等用IHC 檢測(cè)了非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌組織中Trop-2 的表達(dá)情況,并分析了Trop-2 與臨床病理因素和預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)Trop-2 在膀胱癌組織中有高表達(dá)(49%),且Trop-2 的高表達(dá)與腫瘤分級(jí)、分期和復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。TREROTOLA 等系統(tǒng)地比較了腫瘤及其起源組織中Trop-2 的表達(dá)水平,IHC 分析顯示,與相應(yīng)的Trop-2 低或零表達(dá)的正常組織相比,胃癌(42%)、結(jié)腸直腸癌(41%)、前列腺癌(40%)、乳腺癌(39%)、卵巢癌(38%)、肺癌(31%)、腎癌(29%)、宮頸癌(20%)和子宮內(nèi)膜癌(16%)中,Trop-2 表達(dá)水平均有明顯上調(diào)。

    TREROTOLA 等還發(fā)現(xiàn)Trop-2 表達(dá)水平的上調(diào)是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞更快生長(zhǎng)的充分必要條件,在體外和體內(nèi)均能定量地刺激腫瘤生長(zhǎng)。STOYANOVA 等研究證明了Trop-2 是自我更新、增殖和轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)因子,其通過β-catenin 信號(hào)通路調(diào)節(jié)增殖和自我更新,從而能夠增強(qiáng)癌細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性。

    2.國(guó)外Trop-2 靶向ADC 研究進(jìn)展

    基于Trop-2 結(jié)構(gòu)和功能特性,其已成為癌癥靶向治療的天然候選蛋白。目前國(guó)外已研發(fā)出多款Trop-2 靶向ADC。其中,IMMU-132 已于2020 年獲FDA 批準(zhǔn)上市,Dato-DXd 也已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

    2.1 IMMU-132 的研究現(xiàn)況

    IMMU-132 是Immunomedics 公司研發(fā)的一款A(yù)DC,由人源化抗Trop-2 單抗hRS7 和伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38 偶聯(lián)而成。IMMU-132 可用于治療乳腺癌、尿路上皮癌、前列腺癌等。2020 年4 月,IMMU-132 獲FDA加速批準(zhǔn),用于治療既往接受過至少2 種療法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(metastatic triple-negative breast cancer,mTNBC)的成人患者。2021 年4 月,F(xiàn)DA 已完全批準(zhǔn)IMMU-132 治療mTNBC,并批準(zhǔn)其用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(metastatic urothelial carcinoma, mUC)的治療。FDA 批準(zhǔn)的用法用量為:21 d 為1 周期,第1 天和第8 天靜脈輸注10 mg/kg,持續(xù)給藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受毒性。2019 年4 月,云頂新耀醫(yī)藥有限公司獲得了IMMU-132(戈沙妥珠單抗)在中國(guó)、韓國(guó)及部分東南亞國(guó)家的獨(dú)家權(quán)益。2021 年5 月,云頂新耀于國(guó)內(nèi)提交戈沙妥珠單抗治療mTNBC 的上市申請(qǐng),并已被CDE 納入優(yōu)先審評(píng)通道。

    最新針對(duì)mTNBC 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02574455)中,共納入529 例既往接受過治療的患者,按近似1:1的比例分為IMMU-132 給藥組(10 mg/kg,21 d 為1 周期,第1天和第8天靜脈給藥)和化療組(卡培他濱,艾瑞布林,長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱)。臨床結(jié)果顯示,給藥組vs 化療組的中位無進(jìn)展生存期(Median progression free survival,mPFS)為5.6 個(gè)月vs 1.7 個(gè)月,中位總生存期(median overall survival, mOS)為12.1 個(gè)月vs 6.7 個(gè)月,客觀緩解率(objective response rate, ORR)為35% vs 5%。常見不良事件(adverse events, AE)有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、腹瀉、貧血等,其中,中性粒細(xì)胞減少為最嚴(yán)重或可威脅生命的AE。上述結(jié)果顯示,與化療組相比,IMMU-132 對(duì)既往接受過治療的mTNBC 患者的臨床療效更顯著。

    一項(xiàng)針對(duì)mUC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03547973)中,113 例患者接受IMMU-132 給藥治療,中位隨訪時(shí)間為9.1 個(gè)月時(shí),ORR 為27%,臨床獲益率(clinical benefit rate, CBR)為37.2%,中位持續(xù)緩解時(shí)間(median duration of remission, mDOR)為7.2 個(gè)月,mPFS 為5.4 個(gè)月,mOS 為10.9 個(gè)月。≥3 級(jí)的AE 有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、腹瀉等。與歷史對(duì)照組相比,IMMU-132 在尿路上皮癌中也表現(xiàn)出顯著的療效。此外,IMMU-132 針對(duì)其他適應(yīng)證如非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)、前列腺癌、惡性膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)也正處于招募中(NCT03337698、NCT03725761、NCT03995706)。

    聯(lián)合用藥在抗腫瘤治療中往往療效更佳,因此IMMU-132 的聯(lián)合用藥方案也處于研究中。CARDILLO 等在攜帶BRCA1/2 突變HCC1806 TNBC 腫瘤的小鼠中,將IMMU-132 與三種PARP 抑制劑(Olaparib,Rucaparib 和Talazoparib)聯(lián)用,發(fā)現(xiàn)該療法的抗腫瘤效果顯著,不僅療效高于單藥治療,且耐受性良好。目前,IMMU-132聯(lián)合Talazoparib 的治療方案正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中(NCT04039230),與其他藥物聯(lián)用的方案也已進(jìn)入臨床階段(NCT05008510、NCT04434040、NCT04468061、N C T04448886、N C T04826341、N C T05186974、NCT04724018、NCT04863885)。

    2.2 Dato-DXd 的研究現(xiàn)況

    Dato-DXd 是日本Daiichi Sankyo 公司研發(fā)的一款A(yù)DC,由重組人源化的抗Trop-2 IgG1 單抗和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑DXd(依喜替康的衍生物)偶聯(lián)而成。其DAR 為4,兼具良好的療效和安全性,在臨床中具有良好的前景。

    OKAJIMA 等對(duì)Dato-DXd 進(jìn)行的臨床前研究結(jié)果顯示,Dato-DXd 可與Trop-2 發(fā)生特異性結(jié)合,且對(duì)人和食蟹猴Trop-2 有相似的結(jié)合親和力,但不與大鼠和小鼠Trop-2 的結(jié)合。在NCI-N87 異種移植小鼠模型中,單次靜脈給藥10 mg/kg 即可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng),腫瘤抑制率為96%。在食蟹猴中,Dato-DXd 在劑量為6 mg/kg 時(shí)的最終消除半衰期為(45.12±13.92)h。在多種腫瘤細(xì)胞系(包括FaDu、BxPC-3、Caov-3、NCI-N87、CFPAC-1、HCC1806 和COR-L23)中,發(fā)現(xiàn)Dato-DXd 明顯抑制了Trop-2 高表達(dá)細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí),在研究者建立的Calu-3、NCI-H2170、HCC827、EBC-1 等CDX 模型以及CTG-0163、CTG-0838、CTG-1014 等PDX 模型中,Dato-DXd 也顯示出對(duì)Trop-2 高表達(dá)腫瘤生長(zhǎng)的高效抑制作用。大鼠和猴子中的毒性試驗(yàn)顯示,Dato-DXd 的耐受性良好:Dato-DXd 在200 mg/kg 劑量時(shí)都未在大鼠中出現(xiàn)死亡和威脅生命的毒性;在食蟹猴中的最高非嚴(yán)重毒性劑量為10 mg/kg,≥30 mg/kg 時(shí)才會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肺毒性和可逆的皮膚、眼角膜病變;一般拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑常見的安全問題是胃毒性和骨髓毒性,但Dato-DXd 在大鼠和猴子中僅表現(xiàn)出輕微的腸道或造血毒性。

    一項(xiàng)Ⅰ期臨床(NCT03401385)公開的早期結(jié)果顯示,NSCLC 隊(duì)列中,175 例患者接受Dato-DXd 給藥(4 mg/kg、6 mg/kg 或8 mg/kg),中位隨訪時(shí)間為7.4 個(gè)月時(shí),ORR 分別為23%、21%和25%,mPFS 分別為4.3、8.2 和5.4 個(gè)月,疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為73%、67%和80%。最常見的AE 是口腔炎、惡心、黏膜炎等,4 mg/kg 和6 mg/kg 劑量組的耐受性更高,8 mg/kg 劑量組出現(xiàn)了較嚴(yán)重的(包括3 例死亡)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease, ILD)。最終選擇6 mg/kg 作為最佳劑量。TNBC 隊(duì)列中,24 例患者接受Dato-DXd 給藥(6 mg/kg 或8 mg/kg),截至2021 年1 月8 日,初步ORR 為43%,5 例已完全或部分緩解,DCR 達(dá)到95%,常見AE 與在NSCLC 中的類似,但未出現(xiàn)ILD。Dato-DXd 針對(duì)NSCLC 和TNBC 的II/III 期臨床研究也正在進(jìn)行中(NCT04484142、NCT04940325、NCT04656652、NCT03742102、NCT05104866)。

    3.國(guó)內(nèi)Trop-2 靶向ADC 研究進(jìn)展

    Trop-2 作為一大熱門靶點(diǎn),近些年,國(guó)內(nèi)也開展了對(duì)此靶點(diǎn)的研究,出現(xiàn)了幾款很具臨床價(jià)值的Trop-2靶向ADC。(1)SKB264 是四川科倫藥業(yè)研發(fā)的一款Trop-2 靶向的注射用ADC,由新型Trop-2 單克隆抗體和毒性小分子偶聯(lián)而成。2019 年8 月,SKB264 獲FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn),2020 年4 月獲NMPA 批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn),是第2 個(gè)實(shí)現(xiàn)中美雙報(bào)的ADC。2020 年3 月,SKB264 啟動(dòng)了在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中開展的國(guó)際多中心Ⅰ~Ⅱ期首次人體試驗(yàn),國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)登記號(hào)為CTR20201069,ClinicalTrial 臨床試驗(yàn)登記號(hào)為NCT04152499。2021 年,在ESMO 和CSCO 大會(huì)上公開的SKB264 的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示,中美共入組18 例患者,在2 ~6 mg/kg 劑量范圍內(nèi),單次給藥后總抗和ADC 的暴露量與劑量的增加基本呈線性關(guān)系,多次給藥后的PK 暴露與單次給藥后無顯著差異,提示藥物在血液循環(huán)中無蓄積。在接受療效評(píng)估的17 例患者中,ORR 為35.3%,DCR 為70.6%。常見1 ~2 級(jí)的AE 有惡心、脫發(fā)、嘔吐,≥3 級(jí)的AE 有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血,但經(jīng)治療后均可恢復(fù)。(2)JS108 是由君實(shí)生物研發(fā)的一款注射用重組人源化抗Trop-2 單抗-Tub196 偶聯(lián)劑。2020 年7 月,JS108 獲得NMPA 批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn),啟動(dòng)了在晚期實(shí)體瘤患者中開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn),國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)登記號(hào)為CTR20201860。(3)ESG-401 是上海詩(shī)健和聯(lián)寧(蘇州)聯(lián)合研發(fā)的一款重組人源化抗Trop-2 單抗-SN-38 偶聯(lián)物。2021 年7 月,ESG-401 獲得NMPA 批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。2021 年9 月,ESG-401 啟動(dòng)了在局部晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn),國(guó)內(nèi)臨床登記號(hào)為CTR20212074。(4)FDA018 是上海復(fù)旦張江研發(fā)的一款注射用抗體偶聯(lián)劑。2021 年6 月,F(xiàn)DA018 獲NMPA 批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn),啟動(dòng)了在晚期實(shí)體瘤患者中開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn),國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)登記號(hào)為CTR202112293。

    4.結(jié)語

    隨著對(duì)Trop-2 的不斷研究深入,Trop-2 已成為一種癌癥治療的理想靶點(diǎn)。先前多數(shù)研究表明,以Trop-2 為靶點(diǎn)的藥物的臨床價(jià)值較高。近年來,已上市的IMMU-132 和其他正處于臨床階段的Trop-2 靶點(diǎn)ADC 均在臨床中表現(xiàn)出良好的療效,證明了Trop-2 靶向治療的有效性和可行性。然而,Trop-2 靶點(diǎn)ADC 的作用機(jī)制、聯(lián)合治療方案以及副作用仍需進(jìn)一步研究。期待未來出現(xiàn)更多更有效的Trop-2 靶向ADC 和治療方案,以及越來越多的患者從中獲益。

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