胃癌進展期靶向治療研究進展

朱鴻虹

（杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院胃腸外科 浙江 杭州 311200）

胃癌的發(fā)病率在我國全部惡性腫瘤中位于第2 位，病死率位于第3 位。由于早期胃癌無明顯特異癥狀，我國的胃癌患者往往確診時已處在中晚期，單純手術治療并不能取得很好的效果，即使聯(lián)合放化療預后仍然不佳，晚期胃癌的中位生存期僅12 個月。手術治療聯(lián)合化療是進展期胃癌（advanced gastric cancer, AGC）的一線治療方案，但是化療藥物聯(lián)合運用所帶來的毒副作用較大，且無法有效提高患者的生存時間與生活質(zhì)量。因此，亟需研究出更加有效且安全的藥物。靶向治療是近幾年研究的熱點，胃癌的ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）試驗證實了曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠有效延長HER-2 過表達的AGC 患者的生存時間。本文就胃癌常用的靶點及靶向藥物進行綜述。

1.表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）抑制劑

EGFR 是一種位于細胞表面的酪氨酸激酶型受體，存在于皮膚、消化道、腎臟等多種組織中。通過結(jié)合特定配體，EGFR 被激活并啟動細胞內(nèi)多條信號通路，促進DNA 合成及細胞增殖。EGFR 是表皮生長因子受體家族成員之一，該家族包括HER-1（即EGFR）、HER-2、HER-和HER-4 4 個成員。其中HER-1 及HER-2 是現(xiàn)在研究中較常用的2 個靶點。

1.1 EGFR（HER-1）靶向藥物

EGFR 在約44%的胃癌患者中高表達，其陽性率與年齡成正相關，并被證實與胃癌的不良預后密切相關，因此EGFR 很可能是胃癌治療的有效靶點。常用的阻斷EGFR 信號通路的方式有2 種：1 種是通過與細胞表面的EGFR 特異性結(jié)合，競爭性阻斷其與配體結(jié)合，如西妥昔單抗、帕尼單抗；另1 種通過抑制細胞內(nèi)EGFR 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域起作用，這類藥物被稱為酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs），比如吉非替尼、厄洛替尼。

（1）西妥昔單抗與帕尼單抗的抗腫瘤療效已在KRAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、頭頸部鱗癌等腫瘤中得到證實，然而其在ACG 患者的臨床試驗中治療效果并不顯著，幾項Ⅲ期試驗的結(jié)果顯示，患者并未從西妥昔單抗與帕尼單抗中得到明顯獲益，甚至會增加腹瀉、皮疹等化療副反應的發(fā)生率，因此不作為隨機ACG 患者的推薦用藥。（2）吉非替尼與厄洛替尼屬于EGFR-TKIs，其在非小細胞肺癌中的療效已得到證實，但在胃癌中的療效尚不明確。一些臨床試驗證實EGFR-TKIs 在食管胃結(jié)合部（gastro-esophageal junction, GEJ）腺癌中有一定治療作用，但在胃癌中卻未見療效，其原因有待進一步研究。

1.2 HER-2 靶向藥物

HER-2 在不同類型的胃癌中陽性率有所不同，有中國學者對838 例患者的樣本進行分析，HER-2 的總體陽性率為11.2%，其中腸型胃癌、彌漫型胃癌與混合型胃癌中的陽性率分別為25.4%，2.1%和10.2%。（1）曲妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可以選擇性阻斷HER-2 的細胞外部位。它是第1 個被證實與化療聯(lián)合可以有效改善晚期胃癌患者生存期的分子靶向藥物。ToGA 研究是1 項在24 個國家的122 個中心進行的全球、開放、隨機對照的多中心Ⅲ期臨床試驗。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS，中位PFS，客觀緩解率均要優(yōu)于化療組，且3 ～4 級不良事件及心臟不良事件的發(fā)生率并無顯著差異。ToGA 研究證實，曲妥珠單抗聯(lián)合一線化療能夠有效提高HER-2 過表達的ACG 患者的療效。目前曲妥珠單抗已獲得FDA 批準，成為Her2 陽性胃癌的一線治療藥物。NCCN 胃癌指南推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為HER2 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌的一線治療方案。（2）拉帕替尼是一種能夠雙重阻斷HER-2 和EGFR 的TKI。目前的研究發(fā)現(xiàn)在HER-2 陽性的ACG 患者中，化療聯(lián)合拉帕替尼組的中位OS 為12.2 個月，而化療聯(lián)合安慰劑組的中位OS 為10.5 個月，兩組并沒有顯著差別（＞0.05）；拉帕替尼組的副反應（53%）明顯高于安慰劑組（39%），腹瀉的發(fā)生率明顯增加（＜0.05）；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)拉帕替尼可以延長亞洲人群以及年齡＜60 歲的ACG 患者的總體生存期。然而，拉帕替尼在應用于HER-2 陰性的ACG 患者時則無法取得理想的治療效果。

2.血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）抑制劑

VEGF 在促進血管內(nèi)皮細胞增殖與遷移中起到了關鍵性作用，是腫瘤細胞生長與轉(zhuǎn)移過程中的一個重要因素。VEGF 在約48%的胃癌患者中高表達，被證實是胃癌不良結(jié)局的一個重要指標。其與阻斷EGFR 通路的方式相似，VEGF 抑制劑的不同原理可分為：（1）中和VEGF，阻斷它與內(nèi)皮細胞表面的受體結(jié)合，如貝伐珠單抗；（2）與VEGFR2 特異性結(jié)合和阻斷VEGFR 配體，如雷莫蘆單抗；（3）抑制細胞內(nèi)VEGFR 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的TKIs，如索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。大部分的VEGFR-TKIs是多靶點的藥物，例如索拉非尼可以通過抑制VEGFR 和PDGFR 來抑制腫瘤新生血管的生成，也能夠抑制Raf 激酶，從而阻斷Raf-MEK-ERK 信號通路，直接抑制腫瘤生長。一項Ⅱ期試驗報道，索拉非尼聯(lián)合多西他賽與順鉑方案用于治療轉(zhuǎn)移性或AGC 與胃食管結(jié)合部腺癌患者取得了不錯的療效，中位PFS 為5.8 個月，中位OS 為13.6 個月，主要的毒副作用為中性粒細胞減少癥，這一不良反應在64%的患者中達到了3 ～4 級。然而尚未有Ⅲ期試驗可以證實索拉非尼聯(lián)合化療在胃癌患者中的治療效果與安全性。（1）阿帕替尼是由中國自主研制的小分子抑制VEGFR 的口服靶向藥物，可以提高二線化療失敗的晚期胃癌患者的生存期，于2014 年被正式批準上市。其不良反應主要為高血壓、蛋白尿和手足皮膚反應。（2）貝伐珠單抗是一種人源化的抗VEGF 的單克隆抗體，是首個應用于臨床的抗血管生成的靶向藥物。AVAGASTA試驗是一項針對貝伐珠單抗的Ⅲ期臨床試驗，雖然研究沒有達到最初的目的，貝伐珠單抗組與安慰劑組的中位OS 分別為12.1個月和10.1 個月，OS 無顯著差異，但是PFS 與ORR 有顯著的提升，貝伐珠單抗組與安慰劑組的中位PFS 分別為6.7 個月和5.3 個月，總緩解率分別為46.0%與37.4%。其療效尚待進一步驗證。（3）雷莫蘆單抗是一種能夠特異性阻斷VEGFR2 的完全人源化單克隆抗體。一項名為RAINBOW 的Ⅲ期臨床試驗，將665 名經(jīng)鉑類與5-氟尿嘧啶一線治療失敗的AGC 或GEJ 腺癌患者分為紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗組與紫杉醇聯(lián)合安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗組的中位OS（9.6 月）明顯高于安慰劑組（7.4 月），兩組6 個月的生存率分別為72%和57%，12 個月的生存率分別為40%和30%。雷莫蘆單抗組主要的3 ～4 級不良反應為中性粒細胞減少，白細胞減少與高血壓，發(fā)生率要高于安慰劑組?；诖隧椩囼灥慕Y(jié)果，美國FDA 在2014 年批準將雷莫蘆單抗用于經(jīng)鉑類及氟尿嘧啶類一線化療失敗后的進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者，雷莫蘆單抗成為繼曲妥珠單抗后第2 個被批準用于AGC 患者的分子靶向藥物。

3.針對其他靶點的藥物

3.1 mTOR 抑制劑

胃癌患者的PI3K-Akt-mTOR 通路被廣泛激活，這條通路的異常激活將導致細胞過度生長和增殖，也是介導腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成的重要因素。在胃癌患者的PI3KAkt-mTOR 通路中，上游受體過表達只占20%～30%，Akt被激活的病例則占到了所有研究病例的80%，因此，在PI3K-Akt 水平或者下游的mTOR 進行阻斷有利于提高胃癌患者的治療療效。依維莫司是目前主要研究的mTOR抑制劑，在腎癌、乳腺癌等癌癥之中已取得一定成效。針對胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，依維莫司可以提高AGC 患者的PFS，但是不能明顯改善ACG 患者的總生存期。

3.2 c-Met 抑制劑

c-Met 在50%～73.7%的胃癌患者中存在過表達，研究發(fā)現(xiàn)c-Met 陽性是胃癌預后不良的一個因素。目前c-Met 的靶向藥物，如克唑替尼、onartuzumab 等在胃癌患者的臨床試驗中都仍未獲得成功，未來仍需開展更多研究以了解c-Met 抑制劑的耐藥機制與安全性。此外，針對MMP、FGFR、HDAC 等靶點的藥物正處于研究階段，目前的分子靶向藥物僅適用于胃癌患者二、三線治療，篩選出更為有效的靶點將成為未來研究中的主要任務。

4.結(jié)語

隨著人們對腫瘤相關分子機制的深入認識，靶向藥物的發(fā)展有了很大的進步，并在乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等領域取得了較好的成果，針對胃癌的靶向藥物研究是目前的一大熱點。和其他實體瘤相比，胃癌的相關基因和分子機制更為復雜，在靶向藥物的應用方面仍有很大的限制與不足，目前已有部分藥物進入Ⅲ期臨床試驗，但仍缺乏足夠的循證醫(yī)學依據(jù)，有待進一步的研究與試驗。選擇出更為有效的分子靶點是當前研究者們需要關注的問題。通過建立完整的胃癌分子分型體系，進行胃癌個體化醫(yī)學研究，將為胃癌的靶向治療研究指引方向。