免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療兒童哮喘的研究進(jìn)展

李沛蓓，賈鯤鵬（通信作者）

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科一病區(qū) 陜西 延安 716000）

2016 年版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》指出，1990 年、2000 年、2010 年我國14 歲以下兒童支氣管哮喘（下稱哮喘）的累積患病率依次為1.09%、1.97%、3.02%，呈明顯上升趨勢(shì)，且目前我國整體的兒童哮喘的控制效果尚不理想。支氣管哮喘是氣道慢性炎性疾病，主要特征在于氣道高反應(yīng)，其免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制為輔助性T 細(xì)胞1（helper T cell 1, Th1）/輔助性T 細(xì)胞2（helper T cell 2, Th2）細(xì)胞功能失調(diào)?；诖耍袑W(xué)者提出采用變應(yīng)原特異性免疫療法治療哮喘，該治療方案的安全性與有效性均獲得一定證實(shí)，但也有學(xué)者對(duì)治療效果提出異議。本文就免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療兒童哮喘的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討免疫調(diào)節(jié)劑在小兒哮喘中的治療意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.匹多莫德治療

匹多莫德作為化學(xué)合成的免疫促進(jìn)劑，與傳統(tǒng)免疫促進(jìn)劑相比，安全方便、耐受性好的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)在臨床獲得廣泛使用。匹多莫德的作用包括：（1）增強(qiáng)機(jī)體特異性、非特異性免疫反應(yīng)，刺激白介素-2 與γ-干擾素，使得細(xì)胞免疫反應(yīng)出現(xiàn)變化，激活天然殺傷細(xì)胞，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞能力，提高其趨化性，促進(jìn)有絲分裂原導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞增殖。（2）阻斷環(huán)磷酰胺對(duì)患兒?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞吞噬能力，抑制淋巴細(xì)胞增殖能力，增強(qiáng)B 細(xì)胞的敏感性，產(chǎn)生更多的抗體來抵御外來物質(zhì)，促進(jìn)具有保護(hù)作用的呼吸道分泌物合成。（3）促進(jìn)吞噬功能，淋巴細(xì)胞活化。（4）增進(jìn)下丘腦-垂體-腎上腺軸與白介素-1（interleukin, IL-1）間缺失反饋的作用。目前匹多莫德在呼吸系統(tǒng)疾病、病毒感染性疾病中均有一定效果，且治療期間安全性較高，用藥方便，患者耐受性良好。李麗華、黃秋芳學(xué)者給予觀察組患者加服匹多莫德顆粒，結(jié)果顯著，治療4 周后，兩組第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second, FEV）、最大呼氣峰流速（peak expiratory flow rate, PEF）、第1 秒用力呼氣量/用力肺活量（forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV/FVC）、CD4、CD4/CD8均較治療前升高，白介素-5（interleukin-5, IL-5）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A, SAA）、降鈣素原（procalcitonin, PCT）水平及CD8較治療前降低，觀察組FEV、PEF、FEV/FVC、CD4、CD4/CD8均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。證實(shí)口服匹多莫德聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療兒童哮喘，能控制患兒臨床癥狀，改善免疫功能、肺功能，降低炎癥因子水平。

2.微生物制劑

2.1 多糖類

多糖指由10 個(gè)以上的單糖基，經(jīng)過糖苷鍵結(jié)合而成聚合物及其衍生物。生物活性主要抗病毒、抗氧化、降血糖、降血脂以及免疫調(diào)節(jié)作用。目前多糖類藥物主要為卡介菌多糖、香菇多糖等。對(duì)免疫調(diào)節(jié)作用主要為免疫促進(jìn)，能夠下調(diào)白介素-4（interleukin-4, IL-4）的表達(dá)水平，上調(diào)干擾素-γ 水平。多糖可有效改善輕中度哮喘肺功能，抑制Th2 型免疫反應(yīng)，抑制氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥，但目前僅僅用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2.2 卡介苗

卡介苗是牛分支桿菌的減毒菌株，已經(jīng)證實(shí)其能夠預(yù)防哮喘發(fā)生的疫苗，可減輕氣道重塑，抑制Th2 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，促進(jìn)Th1 的免疫應(yīng)答，對(duì)細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用。但也有學(xué)者指出卡介苗對(duì)哮喘并無明顯的預(yù)防與治療作用，需要臨床進(jìn)一步研究。

2.3 泛福舒

泛福舒是8 種細(xì)菌組成的凍干溶解物，能夠抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，抑制Th0 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞分化，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫功能。此外，泛福舒能夠抑制炎癥細(xì)胞減少IgE 的產(chǎn)生，但其免疫調(diào)節(jié)作用僅僅在哮喘小鼠模型中表現(xiàn)，仍需要進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其長(zhǎng)期效果以及對(duì)哮喘患兒的治療效果。

3.生物制劑

3.1 抗IgE 單克隆抗體

IgE 抗體與肥大細(xì)胞表面受體結(jié)合，能夠刺激肥大細(xì)胞，使得肥大細(xì)胞脫顆粒，產(chǎn)生遞質(zhì)引起過敏反應(yīng)。哮喘患者血清IgE 水平高于健康人，因此能夠阻斷IgE作用的抗IgE 抗體在哮喘患者治療期間具有重要意義。抗IgE 抗體能夠阻斷嗜堿性粒細(xì)胞，抑制血IgE 水平，降低過敏反應(yīng)以及氣道高反應(yīng)性。IgE 抗體治療哮喘可有效降低住院率，減少糖皮質(zhì)激素用量，使得患者哮喘癥狀好轉(zhuǎn)。奧莫立邁屬于人源化的抗IgE 單克隆抗體，可與循環(huán)IgE 結(jié)合，并阻斷IgE 與效應(yīng)細(xì)胞膜表面受體作用，從而阻斷IgE，達(dá)到治療目標(biāo)。辛秀琴等指出，重組抗IgE 人源化單克隆抗體能夠有效治療急性發(fā)作期輕、中、重支氣管哮喘，但輕、中、重度支氣管哮喘患者的急性治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

3.2 Th2 受體拮抗劑

哮喘發(fā)病機(jī)制中，Th2 水平提高是重要機(jī)制之一，Th2 細(xì)胞能夠分泌IL-4、白介素-9（interleukin-9,IL-9）等細(xì)胞因子。學(xué)者李有志指出，支氣管哮喘患兒治療前后Th1/Th2 型細(xì)胞因子存在直接變化，治療前，患兒白介素-2（interleukin, IL-2）、IFN-γ、白介素-10（interleukin-10, IL-10）、CD3、CD4/CD8低于對(duì)照組，治療后，患兒IL-2、IFN-γ、IL-10、CD3、CD4/CD8升高，IL-4、IL-13 降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。因此，可通過改善兩種類型細(xì)胞因子平衡，從而達(dá)到新的治療途徑。大多學(xué)者認(rèn)為Th2 受體拮抗劑，可降低氣道高反應(yīng)性，控制嗜酸性粒細(xì)胞聚集，活化嗜堿性粒細(xì)胞，用于變應(yīng)原引起的過敏性反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，帕考珠單抗能夠阻斷IL-4 表達(dá)，在猴和人體內(nèi)有良好的反應(yīng)，但2 期臨床試驗(yàn)中，卻對(duì)哮喘緩解作用效果并不理想。一項(xiàng)隨機(jī)數(shù)據(jù)中顯示，美泊利單抗治療哮喘療效較好，能夠降低病情惡化風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量，但無法明顯改善患者肺功能，仍需要通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)美泊利單抗的療效。近期隨機(jī)試驗(yàn)研究證實(shí)，抗IL-13單克隆抗體有良好耐受性，并未表現(xiàn)對(duì)哮喘的控制效果，對(duì)患者肺功能有一定幫助，能夠明顯促進(jìn)患者哮喘病情好轉(zhuǎn)。

3.3 Th1 細(xì)胞因子

Th1 細(xì)胞能夠分泌IL-12 等細(xì)胞因子，抑制Th0 向Th2 分化，促進(jìn)Th0 向Th1 分化，使用Th1 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞平衡。諸多試驗(yàn)證實(shí)，Th1 細(xì)胞因子可作為哮喘研究重點(diǎn)，霧化吸入可縮短患者呼吸困難、咳嗽等時(shí)間，降低炎癥因子水平，且IFN-γ 在體內(nèi)高水平表達(dá)，能夠控制嗜酸性粒細(xì)胞聚集。馬壯等研究證實(shí)，霧化吸入IFNγ 組大鼠肺白色念珠菌計(jì)數(shù)顯著少于對(duì)照組大鼠，霧化吸入IFNγ 組大鼠腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin,AM）的吞噬及殺菌百分率、Ia 抗原表達(dá)的陽性率、AM 培養(yǎng)上清中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）的活性及白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）IL和白介素-6（interleukin-6, IL-6）水平顯著高于對(duì)照組大鼠，霧化吸入干擾素-γ 可明顯增強(qiáng)免疫低下的大鼠肺部細(xì)胞免疫反應(yīng)和抗感染能力，但對(duì)血細(xì)胞免疫狀態(tài)無明顯影響。通過霧化吸入，藥物局部濃度高，且具有起小迅速的優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)少，使用方便，有望成為哮喘治療的新途徑。

3.4 丙種球蛋白

丙種球蛋白95%成分為免疫球蛋白G，含有人血清具有的各種抗體。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給予哮喘患兒定期靜脈滴注丙種球蛋白，減少哮喘患兒再住院率，有效減少患者復(fù)發(fā)次數(shù)。學(xué)者李貝在研究中證實(shí)了丙種球蛋白在哮喘患兒中的治療優(yōu)勢(shì)。通過補(bǔ)充多種抗體水平，能夠快速廣泛的進(jìn)行防治，并達(dá)到控制感染癥狀，但丙種球蛋白價(jià)格較高，且為血液制品，可能會(huì)出現(xiàn)傳播血液性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 胸腺肽

胸腺肽取自小?；蜇i胸腺組織，是有生物活性的多肽類物質(zhì)，能夠促進(jìn)周圍T 細(xì)胞分化成熟，有效調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群平衡，改善生物合成，調(diào)節(jié)紊亂的免疫功能。劉慧、徐玉輝給予研究組哮喘患者加胸腺肽治療，給予對(duì)照組哮喘患者常規(guī)治療，結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，相關(guān)血清因子白介素-8（interleukin-8, IL-8）、TNF-α 均顯著低于對(duì)照組，研究組肺功能指標(biāo)FVC、FEV、PEF 均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。證實(shí)胸腺肽能夠有效改善支氣管哮喘患者肺功能，顯著增強(qiáng)其免疫功能并糾正機(jī)體炎癥狀態(tài)。學(xué)者張卜元、范靜華顯示，胸腺肽能夠有效增強(qiáng)T 細(xì)胞免疫功能，調(diào)節(jié)T 細(xì)胞亞群平衡，降低了哮喘發(fā)作次數(shù)，減輕哮喘癥狀。然而，胸腺肽存在過敏性休克的用藥風(fēng)險(xiǎn)，需要謹(jǐn)慎用藥。

4.小結(jié)

仍需要進(jìn)一步探討免疫調(diào)節(jié)劑以及匹多莫德在哮喘患兒中的應(yīng)用效果，雖然此類藥物在治療期間仍存在諸多不足，但其開拓了臨床治療視野，為哮喘的根治提供了更多可能性，使哮喘的治療方案不斷完善，有利于實(shí)現(xiàn)有效防治哮喘的目的。