胎兒皮膚無(wú)瘢痕愈合與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的關(guān)系

宋雨健，郭曉莉

（武警四川省總隊(duì)醫(yī)院皮膚科 四川 樂(lè)山 614000）

人創(chuàng)傷后傷口的愈合都是以瘢痕愈合為主要形式，更有部分患者會(huì)出現(xiàn)瘢痕增生、瘢痕疙瘩等，嚴(yán)重影響美觀。1971 年BURRINGTON 首先發(fā)現(xiàn)胎兒皮膚組織在創(chuàng)傷后早期的無(wú)瘢痕愈合，并提出“無(wú)瘢痕愈合”的新概念，突破胎兒傷口無(wú)瘢痕愈合機(jī)制將為改善傷口愈合質(zhì)量、防止瘢痕和纖維化疾病提供新的治療方法。

1.胎兒無(wú)瘢痕愈合

在孕婦懷孕過(guò)程的早中期，母體中胎兒傷口的修復(fù)常以無(wú)痕愈合的形式表現(xiàn)。但伴隨胎齡增加，胎兒的傷口愈合形式逐漸向瘢痕愈合轉(zhuǎn)變。在妊娠晚期，可出現(xiàn)類(lèi)似于成人的疤痕愈合。其主要特點(diǎn)：（1）創(chuàng)傷后短期內(nèi)不發(fā)生急性炎性反應(yīng)；（2）透明質(zhì)酸表達(dá)在真皮細(xì)胞外基質(zhì)中呈高水平；（3）真皮膠原纖維在愈合晚期呈正常網(wǎng)絡(luò)排列。

陰性表達(dá)的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor, BFGF）可能在胎兒皮膚無(wú)瘢痕愈合過(guò)程中發(fā)揮重要作用。而在正常成人皮膚的創(chuàng)面愈合過(guò)程中，BFGF 則呈顯著增強(qiáng)的陽(yáng)性表達(dá)。這種高表達(dá)主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞被激活所致，會(huì)使肉芽組織過(guò)度增生，形成瘢痕。在正常胎兒皮膚和傷口愈合中沒(méi)有觀察到BFGF 的陽(yáng)性表達(dá)，證實(shí)胎兒缺乏BFGF，能夠避免肉芽組織過(guò)度增生。在受傷的創(chuàng)口中，包括生長(zhǎng)因子在內(nèi)的各類(lèi)細(xì)胞因子會(huì)與細(xì)胞膜受體傳遞信息并實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的炎癥、增殖和凋亡的調(diào)控作用。研究表明，生長(zhǎng)因子在胎兒和皮膚傷口愈合中的不同表達(dá)可能是胎兒無(wú)疤痕愈合的一個(gè)重要因素。

2.成人瘢痕疙瘩的產(chǎn)生

作為一種良性的纖維增生疾病，瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞和ECM 過(guò)度堆積，也被稱(chēng)為瘢痕疙瘩。任何年齡均可發(fā)生瘢痕疙瘩，其好發(fā)年齡主要集中在15 ～24 歲。皮損常發(fā)生在耳垂（穿耳洞后）、胸部（開(kāi)胸手術(shù)后）、肩膀、上臂（接種疫苗后）和臉頰（痤瘡后）。據(jù)一項(xiàng)大樣本長(zhǎng)達(dá)20 年的回顧性分析報(bào)道，瘢痕疙瘩最好發(fā)生在軀干（胸部和腹部）和面部，分別占39.57%和10.65%。最常見(jiàn)的原因是外傷（75%），其次是皮膚感染、手術(shù)、皮膚潰瘍和燒傷。瘢痕疙瘩能夠持續(xù)增生，且沒(méi)有自我限制，可超過(guò)原皮膚創(chuàng)傷的邊界向周?chē)词軅钠つw蔓延，不僅影響患者外表美觀，還會(huì)導(dǎo)致瘙癢、疼痛等不適感。

目前，瘢痕疙瘩的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚無(wú)明確定論，主流理論包括如下幾個(gè)方面：（1）遺傳。國(guó)外學(xué)者收集加勒比地區(qū)211 例瘢痕疙瘩患者的臨床資料并研究后認(rèn)為，這類(lèi)患者有一半以上存在明確的家族史，且對(duì)于有陽(yáng)性家族史的瘢痕疙瘩患者而言，其發(fā)生多部位瘢痕疙瘩的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。（2）基因調(diào)控。單核細(xì)胞螯合蛋白-1 基因的等位基因?yàn)?2518，可能參與了多發(fā)性瘢痕疙瘩的形成和發(fā)展。（3）免疫。一些研究人員采用酶聯(lián)免疫吸附法和單向免疫擴(kuò)散法，對(duì)健康體檢者與瘢痕疙瘩患者之間血清補(bǔ)體及激活成分、免疫球蛋白濃度變化進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)后者血清IgG、LGA、IgM、IgD、C3、C4 和CH50 濃度呈顯著降低，而C3 d 和sC5b-9 增加，提示瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制與免疫因素密不可分。（4）細(xì)胞因子：包括血小板衍生的生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TGF-β、CTGF 在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，均被證實(shí)對(duì)瘢痕疙瘩的產(chǎn)生有促進(jìn)作用。其中，TGF-β 是目前的研究熱點(diǎn)，也是被發(fā)現(xiàn)的與瘢痕疙瘩產(chǎn)生最密切的細(xì)胞因子。

3.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor,CTGF）

盡管關(guān)于生長(zhǎng)因子在胎兒時(shí)期愈合過(guò)程中的研究資料相對(duì)較少，但依據(jù)現(xiàn)有的成人傷口修復(fù)過(guò)程相關(guān)研究的記載，可以推斷出生長(zhǎng)因子及其受體在人類(lèi)傷口愈合過(guò)程中發(fā)揮的作用不容忽視。

CTGF 作為一種分泌性蛋白，其在人類(lèi)傷口的生理、病理修復(fù)過(guò)程中的重要作用已成為相關(guān)領(lǐng)域的共識(shí)。CTGF 是一種分泌型多肽，富含半胱氨酸，主要由肝星狀細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和其他基質(zhì)細(xì)胞合成和分泌。由于其具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、刺激細(xì)胞遷移、介導(dǎo)細(xì)胞黏附、組織修復(fù)和纖維化等生物學(xué)功能，在生物學(xué)的相關(guān)領(lǐng)域中引起廣泛關(guān)注。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）是現(xiàn)階段廣泛公認(rèn)的具備促進(jìn)疤痕纖維化發(fā)展的生長(zhǎng)因子，該因子下游靶細(xì)胞的種類(lèi)繁多，產(chǎn)生的生物效應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，所以若完全阻斷其生理活性的正常表達(dá)將造成難以預(yù)測(cè)的后果。

CTGF 在促進(jìn)纖維化的過(guò)程中起著重要作用，它被認(rèn)為是TGF-β1 的下游效應(yīng)介質(zhì)之一，參與了多種病理性纖維化增生和瘢痕組織愈合過(guò)程。有研究表明，只要對(duì)CTGF 的表達(dá)水平加以抑制，就可以顯著減少成纖維細(xì)胞的數(shù)量。目前，對(duì)CTGF 在各種纖維化疾病中的研究?jī)H限于其在病變組織中的表達(dá)和對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的影響。其在胚胎無(wú)痕愈合機(jī)制中的作用仍不清楚。GOODIER等研究證實(shí)，CTGF 是一種具有致纖維化功能的因子，而TGF-β1 被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外纖維化模型中可以特異性地誘導(dǎo)CTGF 的表達(dá)。CTGF 在間質(zhì)細(xì)胞中可被TGF 快速、選擇性地誘導(dǎo)和產(chǎn)生。此外，學(xué)者賈赤宇與陳泠西發(fā)現(xiàn)TGF-β1 能直接激活CTGF 基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程，這是因?yàn)樵贑TGF 啟動(dòng)子序列128-162 的位置有一個(gè)TGF 的重要調(diào)節(jié)元件，改調(diào)節(jié)原件序列的點(diǎn)突變可導(dǎo)致TGF-β1 的生理活性完全喪失。因此，CTGF 被又被看作是TGF-β1 纖維化的下游效應(yīng)介質(zhì)，可以選擇性地調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的生成。

4.正常胎兒、成人與瘢痕組織中的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

CTGF 在不同受損程度皮膚中的表達(dá)水平高低順序?yàn)轳：鄹泶?增生性瘢痕>正常皮膚，說(shuō)明CTGF 是瘢痕形成過(guò)的重要調(diào)節(jié)因子，較高的CTGF 表達(dá)水平會(huì)增加瘢痕疙瘩的產(chǎn)生。如果有效減少CTGF 的數(shù)量，疤痕的面積可能會(huì)大大減少。CTGF 是一種更具特異性和選擇性的生長(zhǎng)因子，可干擾結(jié)締組織的形成。

LIMANDJAJA 等通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)以及免疫細(xì)胞化學(xué)染色對(duì)結(jié)締組織中生長(zhǎng)因子mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)和正常皮膚相比，增生性瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞進(jìn)行膠原合成水平以及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平均有顯著增高。趙美璇等對(duì)各類(lèi)同種皮膚纖維化疾病的不同時(shí)期特點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，CTGF 在病情活動(dòng)期的表達(dá)水平要明顯高于病情平穩(wěn)期，表明纖維化疾病的發(fā)展與CTGF 的表達(dá)水平緊密相關(guān)。其機(jī)制可能是在瘢痕形成和發(fā)展過(guò)程中，伴隨著CTGF DNA高水平轉(zhuǎn)錄的持續(xù)存在，進(jìn)而翻譯并形成大量CTGF 蛋白質(zhì)，CTGF 蛋白質(zhì)進(jìn)行生物活動(dòng)，刺激組織中成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，增殖的成纖維細(xì)胞將產(chǎn)生更多的CTGF。這種再循環(huán)最終將導(dǎo)致大量纖維化組織的形成和疤痕的形成。此外，多項(xiàng)研究表明，在各種纖維性皮膚病中，活動(dòng)期CTGF 表達(dá)水平明顯高于穩(wěn)定期，提示CTGF 表達(dá)水平與纖維性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。這種機(jī)制可能與CTGF-DNA 轉(zhuǎn)錄激活為miRNA 和瘢痕形成期間高水平轉(zhuǎn)錄的持續(xù)性，然后翻譯為CTGF 蛋白有關(guān)。

綜上所述，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在胎兒無(wú)瘢痕愈合中起著重要作用。無(wú)瘢痕愈合不僅與CTGF 密切相關(guān)，而且還受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。組織重建是成人傷口愈合的最理想目標(biāo)。對(duì)胎兒無(wú)瘢痕愈合的研究將為我們提供預(yù)防和治療瘢痕的新思路和治療方法。