胎兒皮膚無瘢痕愈合與結(jié)締組織生長因子的關(guān)系

宋雨健，郭曉莉

（武警四川省總隊醫(yī)院皮膚科 四川 樂山 614000）

人創(chuàng)傷后傷口的愈合都是以瘢痕愈合為主要形式，更有部分患者會出現(xiàn)瘢痕增生、瘢痕疙瘩等，嚴重影響美觀。1971 年BURRINGTON 首先發(fā)現(xiàn)胎兒皮膚組織在創(chuàng)傷后早期的無瘢痕愈合，并提出“無瘢痕愈合”的新概念，突破胎兒傷口無瘢痕愈合機制將為改善傷口愈合質(zhì)量、防止瘢痕和纖維化疾病提供新的治療方法。

1.胎兒無瘢痕愈合

在孕婦懷孕過程的早中期，母體中胎兒傷口的修復常以無痕愈合的形式表現(xiàn)。但伴隨胎齡增加，胎兒的傷口愈合形式逐漸向瘢痕愈合轉(zhuǎn)變。在妊娠晚期，可出現(xiàn)類似于成人的疤痕愈合。其主要特點：（1）創(chuàng)傷后短期內(nèi)不發(fā)生急性炎性反應；（2）透明質(zhì)酸表達在真皮細胞外基質(zhì)中呈高水平；（3）真皮膠原纖維在愈合晚期呈正常網(wǎng)絡(luò)排列。

陰性表達的堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, BFGF）可能在胎兒皮膚無瘢痕愈合過程中發(fā)揮重要作用。而在正常成人皮膚的創(chuàng)面愈合過程中，BFGF 則呈顯著增強的陽性表達。這種高表達主要是血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞被激活所致，會使肉芽組織過度增生，形成瘢痕。在正常胎兒皮膚和傷口愈合中沒有觀察到BFGF 的陽性表達，證實胎兒缺乏BFGF，能夠避免肉芽組織過度增生。在受傷的創(chuàng)口中，包括生長因子在內(nèi)的各類細胞因子會與細胞膜受體傳遞信息并實現(xiàn)對細胞的炎癥、增殖和凋亡的調(diào)控作用。研究表明，生長因子在胎兒和皮膚傷口愈合中的不同表達可能是胎兒無疤痕愈合的一個重要因素。

2.成人瘢痕疙瘩的產(chǎn)生

作為一種良性的纖維增生疾病，瘢痕疙瘩中成纖維細胞和ECM 過度堆積，也被稱為瘢痕疙瘩。任何年齡均可發(fā)生瘢痕疙瘩，其好發(fā)年齡主要集中在15 ～24 歲。皮損常發(fā)生在耳垂（穿耳洞后）、胸部（開胸手術(shù)后）、肩膀、上臂（接種疫苗后）和臉頰（痤瘡后）。據(jù)一項大樣本長達20 年的回顧性分析報道，瘢痕疙瘩最好發(fā)生在軀干（胸部和腹部）和面部，分別占39.57%和10.65%。最常見的原因是外傷（75%），其次是皮膚感染、手術(shù)、皮膚潰瘍和燒傷。瘢痕疙瘩能夠持續(xù)增生，且沒有自我限制，可超過原皮膚創(chuàng)傷的邊界向周圍未受傷的皮膚蔓延，不僅影響患者外表美觀，還會導致瘙癢、疼痛等不適感。

目前，瘢痕疙瘩的發(fā)生和發(fā)展機制尚無明確定論，主流理論包括如下幾個方面：（1）遺傳。國外學者收集加勒比地區(qū)211 例瘢痕疙瘩患者的臨床資料并研究后認為，這類患者有一半以上存在明確的家族史，且對于有陽性家族史的瘢痕疙瘩患者而言，其發(fā)生多部位瘢痕疙瘩的風險明顯升高。（2）基因調(diào)控。單核細胞螯合蛋白-1 基因的等位基因為-2518，可能參與了多發(fā)性瘢痕疙瘩的形成和發(fā)展。（3）免疫。一些研究人員采用酶聯(lián)免疫吸附法和單向免疫擴散法，對健康體檢者與瘢痕疙瘩患者之間血清補體及激活成分、免疫球蛋白濃度變化進行比較，發(fā)現(xiàn)后者血清IgG、LGA、IgM、IgD、C3、C4 和CH50 濃度呈顯著降低，而C3 d 和sC5b-9 增加，提示瘢痕疙瘩的發(fā)病機制與免疫因素密不可分。（4）細胞因子：包括血小板衍生的生長因子、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子、TGF-β、CTGF 在內(nèi)的多種細胞因子，均被證實對瘢痕疙瘩的產(chǎn)生有促進作用。其中，TGF-β 是目前的研究熱點，也是被發(fā)現(xiàn)的與瘢痕疙瘩產(chǎn)生最密切的細胞因子。

3.結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor,CTGF）

盡管關(guān)于生長因子在胎兒時期愈合過程中的研究資料相對較少，但依據(jù)現(xiàn)有的成人傷口修復過程相關(guān)研究的記載，可以推斷出生長因子及其受體在人類傷口愈合過程中發(fā)揮的作用不容忽視。

CTGF 作為一種分泌性蛋白，其在人類傷口的生理、病理修復過程中的重要作用已成為相關(guān)領(lǐng)域的共識。CTGF 是一種分泌型多肽，富含半胱氨酸，主要由肝星狀細胞、皮膚成纖維細胞、血管平滑肌細胞、軟骨細胞、腎小球系膜細胞和其他基質(zhì)細胞合成和分泌。由于其具有促進細胞增殖、刺激細胞遷移、介導細胞黏附、組織修復和纖維化等生物學功能，在生物學的相關(guān)領(lǐng)域中引起廣泛關(guān)注。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）是現(xiàn)階段廣泛公認的具備促進疤痕纖維化發(fā)展的生長因子，該因子下游靶細胞的種類繁多，產(chǎn)生的生物效應機制復雜，所以若完全阻斷其生理活性的正常表達將造成難以預測的后果。

CTGF 在促進纖維化的過程中起著重要作用，它被認為是TGF-β1 的下游效應介質(zhì)之一，參與了多種病理性纖維化增生和瘢痕組織愈合過程。有研究表明，只要對CTGF 的表達水平加以抑制，就可以顯著減少成纖維細胞的數(shù)量。目前，對CTGF 在各種纖維化疾病中的研究僅限于其在病變組織中的表達和對細胞外基質(zhì)的影響。其在胚胎無痕愈合機制中的作用仍不清楚。GOODIER等研究證實，CTGF 是一種具有致纖維化功能的因子，而TGF-β1 被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外纖維化模型中可以特異性地誘導CTGF 的表達。CTGF 在間質(zhì)細胞中可被TGF 快速、選擇性地誘導和產(chǎn)生。此外，學者賈赤宇與陳泠西發(fā)現(xiàn)TGF-β1 能直接激活CTGF 基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，這是因為在CTGF 啟動子序列128-162 的位置有一個TGF 的重要調(diào)節(jié)元件，改調(diào)節(jié)原件序列的點突變可導致TGF-β1 的生理活性完全喪失。因此，CTGF 被又被看作是TGF-β1 纖維化的下游效應介質(zhì)，可以選擇性地調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的生成。

4.正常胎兒、成人與瘢痕組織中的結(jié)締組織生長因子

CTGF 在不同受損程度皮膚中的表達水平高低順序為瘢痕疙瘩>增生性瘢痕>正常皮膚，說明CTGF 是瘢痕形成過的重要調(diào)節(jié)因子，較高的CTGF 表達水平會增加瘢痕疙瘩的產(chǎn)生。如果有效減少CTGF 的數(shù)量，疤痕的面積可能會大大減少。CTGF 是一種更具特異性和選擇性的生長因子，可干擾結(jié)締組織的形成。

LIMANDJAJA 等通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應以及免疫細胞化學染色對結(jié)締組織中生長因子mRNA 和蛋白質(zhì)的表達水平進行了檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)和正常皮膚相比，增生性瘢痕組織中的成纖維細胞進行膠原合成水平以及結(jié)締組織生長因子的表達水平均有顯著增高。趙美璇等對各類同種皮膚纖維化疾病的不同時期特點研究發(fā)現(xiàn)，CTGF 在病情活動期的表達水平要明顯高于病情平穩(wěn)期，表明纖維化疾病的發(fā)展與CTGF 的表達水平緊密相關(guān)。其機制可能是在瘢痕形成和發(fā)展過程中，伴隨著CTGF DNA高水平轉(zhuǎn)錄的持續(xù)存在，進而翻譯并形成大量CTGF 蛋白質(zhì)，CTGF 蛋白質(zhì)進行生物活動，刺激組織中成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的合成，增殖的成纖維細胞將產(chǎn)生更多的CTGF。這種再循環(huán)最終將導致大量纖維化組織的形成和疤痕的形成。此外，多項研究表明，在各種纖維性皮膚病中，活動期CTGF 表達水平明顯高于穩(wěn)定期，提示CTGF 表達水平與纖維性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。這種機制可能與CTGF-DNA 轉(zhuǎn)錄激活為miRNA 和瘢痕形成期間高水平轉(zhuǎn)錄的持續(xù)性，然后翻譯為CTGF 蛋白有關(guān)。

綜上所述，結(jié)締組織生長因子在胎兒無瘢痕愈合中起著重要作用。無瘢痕愈合不僅與CTGF 密切相關(guān)，而且還受多種細胞因子的調(diào)節(jié)。組織重建是成人傷口愈合的最理想目標。對胎兒無瘢痕愈合的研究將為我們提供預防和治療瘢痕的新思路和治療方法。