《普濟(jì)方》治療癲癇用藥規(guī)律分析

張璐，劉源香

（山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014）

癲癇是腦神經(jīng)元異常放電引起腦功能暫時性紊亂的一種臨床常見病癥[1]，相關(guān)資料顯示國內(nèi)外癲癇的患病率為0.5%～1.0%[2]。發(fā)作時患者可突然出現(xiàn)意識喪失、雙目上視、口吐白沫、頸項(xiàng)強(qiáng)直等癥狀，持續(xù)一定時間后可自行緩解[3]。該病病程較長，治療難度大，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，對患者身體危害極大，嚴(yán)重影響患者日常生活及工作[4]。目前西醫(yī)治療癲癇以控制或減少癲癇發(fā)作頻數(shù)，保持或恢復(fù)患者的正常功能狀態(tài)為目標(biāo)，主要以抗癲癇藥物為主，然而在臨床實(shí)際中，很多患者治療效果欠佳，且藥物不良反應(yīng)較多[5]。中醫(yī)治療癲癇歷史悠久，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。在中醫(yī)學(xué)中，癲癇又稱為“羊角風(fēng)”“癇”等，歷代醫(yī)家對其論述頗豐，治療各具特色，很多方劑目前仍被廣泛應(yīng)用于臨床，療效肯定[6]?！镀諠?jì)方》是我國現(xiàn)存最大的方書，集明代以前醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)之大成，保存了豐富和珍貴的醫(yī)方資料，故又有“名方的匯集之本”之稱[7]。此外，《普濟(jì)方》作為官修醫(yī)籍，具有較高的權(quán)威性和參考價值。書中第九十九卷及第一百卷“諸風(fēng)門”中“癲癇”“癇”章節(jié)均專述癲癇，其中有效方劑共有110首。為探討該書治療癲癇的用藥規(guī)律，借助古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5），錄入數(shù)據(jù)，通過分析得出此類方劑的用藥組方特點(diǎn)，以期為臨床治療該病提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 對《普濟(jì)方》中“癲癇”“癇”篇章中記載的方劑進(jìn)行檢索，篩選出病證符合西醫(yī)癲癇診斷且治療有效的處方，剔除重復(fù)及治療中醫(yī)癲證的處方，共收集到有效方劑110首。

1.2 數(shù)據(jù)錄入 采用雙人雙錄的方法進(jìn)行，將方劑名和中藥組成輸入Excel表格中，由另外兩人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，審核無誤后將數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）中。

1.3 中藥規(guī)范處理 參照《中華人民共和國藥典（2015年版一部）》[8]對收錄的中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如：光明砂、辰砂均錄朱砂，真珠錄珍珠，膩粉錄輕粉，躑躅花錄杜鵑花。

1.4 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）中數(shù)據(jù)挖掘分析，主要挖掘分析內(nèi)容包括藥物頻數(shù)分析、藥物四氣分析、藥物五味分析、藥物歸經(jīng)分析、藥物功效分析、藥物關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 收錄的110首有效方劑中包含中藥237味，藥物總頻數(shù)為854，使用頻數(shù)較高的藥物有朱砂（40次）、人參（25次）、麝香（20次）、龍齒（20次）等，其中頻數(shù)＞10次的藥物種類共有18味。（見表1）在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析疾病-中藥網(wǎng)絡(luò)圖中，節(jié)點(diǎn)目錄下設(shè)置邊權(quán)重≥1 200，邊權(quán)重表示疾病與中藥的關(guān)系，邊權(quán)重=110×藥物出現(xiàn)頻數(shù)，數(shù)字越大則使用頻數(shù)越高，以朱砂為例，其邊權(quán)重為4 400，為邊權(quán)重最高數(shù)值，可知朱砂與癇證關(guān)系最為密切，與以上所統(tǒng)計(jì)的朱砂出現(xiàn)頻數(shù)最高相符合。設(shè)置邊權(quán)重后所得結(jié)果涵蓋高頻中藥前18味，如圖1所示。

表1 藥物使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)＞10）

圖1 高頻中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖（邊權(quán)重≥1 200）

2.2 藥物屬性

2.2.1 藥物四氣統(tǒng)計(jì) 在110首治療癲癇的有效方劑中，藥物四氣總頻數(shù)為634次，其中寒出現(xiàn)頻數(shù)最高（153次），其次為溫（148次），其后依次為平、微寒、微溫等。（見表2）

表2 藥物四氣頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.2.2 藥物五味統(tǒng)計(jì) 在110首治療癲癇的有效方劑中，藥物五味出現(xiàn)總頻數(shù)為974次，其中辛出現(xiàn)頻數(shù)最高（301次），其次為甘（274次），其后依次為苦、咸、澀、微苦等。（見表3）

表3 藥物五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.2.3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 在110首治療癲癇的有效方劑中，藥物歸經(jīng)總頻數(shù)為1 479次，以肝經(jīng)出現(xiàn)頻數(shù)最高（285次），其次為心經(jīng)（267次），再者為脾經(jīng)（231次），三者頻數(shù)均大于200次，其后依次為肺經(jīng)、腎經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)等。（見表4）

表4 藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.2.4 藥物功效統(tǒng)計(jì) 在110首治療癲癇的有效方劑中，藥物功效總頻數(shù)為2 022次，以清心鎮(zhèn)靜出現(xiàn)頻數(shù)最高（40次），其次為安神益智（38次），其后依次為清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神、祛風(fēng)止痛等。（見表5）

表5 藥物高頻功效統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)≥25 次）

2.3 藥物關(guān)聯(lián)組合統(tǒng)計(jì) 對110首有效方劑中237味中藥利用軟件對藥物關(guān)聯(lián)組合進(jìn)行分析，以了解藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，選擇同現(xiàn)頻數(shù)≥7次，設(shè)置置信度≥60%，支持度≥6%，提升度均大于1，得到不同的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則25條。（見表6）在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中藥-中藥網(wǎng)絡(luò)圖中，邊權(quán)重越大藥物之間的關(guān)系越強(qiáng)。將高頻藥物作為分析對象，以麝香為例，麝香與朱砂邊權(quán)重為1 600，表示麝香與其他藥物之間與朱砂的關(guān)系最為密切。（見圖2）

表6 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)表

圖2 中藥-中藥關(guān)系復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.4 聚類分析統(tǒng)計(jì) 運(yùn)用軟件中的聚類分析功能，篩選出現(xiàn)頻數(shù)＞10次的單味中藥進(jìn)行聚類分析，距離類型為絕對值距離，聚類方法為類平均法。聚類分析結(jié)果，C1：朱砂；C2：鉛丹；C3：白礬、天南星、半夏；C4：防風(fēng)、甘草、龍齒、人參、茯神、遠(yuǎn)志；C5：鐵粉、水銀、犀牛角、牛黃、銀箔、麝香、全蝎。（見圖3）

圖3 高頻中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

在中醫(yī)學(xué)中，癲癇屬于內(nèi)科雜病的范疇，其記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·奇病論篇》言：“人生而有病巔疾者……病名為胎病，此得之在母腹中時，其母有所大驚，氣上而不下，精氣并居，故令子發(fā)為巔疾也。”指出了癲癇發(fā)作與先天有關(guān)。《諸病源侯論·癲狂侯》對其癥狀進(jìn)行了詳細(xì)的描述：“卒發(fā)仆也，吐涎沫、口口咼、目急、手足繚戾，無所覺知，良久乃蘇。”《三因極一病證方論》提到：“夫癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成?；蛟谀柑ブ惺荏@，或少小感風(fēng)寒暑濕，或飲食不節(jié)，逆于臟氣。”將其病因分為先天和后天兩大因素。先天因素為先天不足或異常，其中與遺傳的關(guān)系最為密切，相關(guān)調(diào)查研究[9]表明：相同環(huán)境條件下，癲癇患者的直系親屬發(fā)病率較普通人高。后天因素可由情志失常、飲食失節(jié)、六淫侵襲、腦竅損傷等導(dǎo)致[10]。各種病因作用于機(jī)體，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、陰陽失衡、氣機(jī)逆亂、元神失控，發(fā)為癲癇。癲癇的治療遵循“急則治其標(biāo)、緩則治其本”的基本原則[11]。在發(fā)作期，開竅醒神定癇以治其標(biāo)，著重運(yùn)用清肝瀉火、豁痰息風(fēng)之法；休止期以扶正祛邪為要，根據(jù)不同病因病機(jī)分別予滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益心脾、燥濕豁痰、活血化瘀等法。

在本研究中，通過對藥物頻數(shù)規(guī)律分析可知，《普濟(jì)方》中治療癲癇的高頻藥物有朱砂、人參、麝香、龍齒、鉛丹等，朱砂為出現(xiàn)頻率最高的單味中藥，頻數(shù)為40次。有關(guān)朱砂的記載最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中言其“味甘，微寒。主身體五臟百病，養(yǎng)精神，安魂魄”，《本草綱目》稱其能“治驚癇”，《本草從新》謂其能“鎮(zhèn)心定驚、辟邪清肝”，目前臨床上常用的安宮牛黃丸、紫雪丹等鎮(zhèn)靜安神開竅方中均含有此藥。現(xiàn)代藥理研究[12-13]表明，硫化汞為朱砂的主要成分之一，其能在人體內(nèi)發(fā)生解離，并發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，產(chǎn)生絡(luò)合物，發(fā)揮降低大腦中樞神經(jīng)興奮性的作用，從而控制癲癇的發(fā)作。亦相關(guān)研究[14-18]表明，使用朱砂可使機(jī)體出現(xiàn)氨基酸及能量代謝障礙等不良反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝腎功能毒性、生殖毒性等，故應(yīng)對其療效和毒性的關(guān)系進(jìn)行評估[19]，如何平衡兩者的關(guān)系應(yīng)為臨床醫(yī)者的思考方向。人參能大補(bǔ)元?dú)?，安神益智，對于病程日久之癲癇虛證患者尤為適合?，F(xiàn)代研究[20]表明，人參的主要活性成分為人參皂苷，人參皂苷能延長癲癇發(fā)作潛伏期，降低癲癇發(fā)作評分，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)和改善認(rèn)知的作用[21]。有關(guān)麝香功效的記載亦最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中稱其有開竅醒神之功，《本草綱目》認(rèn)為其能治“驚癇”?，F(xiàn)代研究[22]發(fā)現(xiàn)，麝香的主要有效成分麝香酮可通過血腦屏障并很快分布于腦組織中，抑制腦內(nèi)FBJ骨肉瘤病毒癌基因同源物（c-Fos）的表達(dá)，提高中樞耐缺氧的能力，進(jìn)而抑制癲癇的形成及預(yù)防腦組織的損傷[23]。龍齒為古代哺乳動物的化石，“主小兒大人驚癇……諸痙”，《圣濟(jì)總錄》《世醫(yī)得效方》等書亦有用其治療癲癇的記載?，F(xiàn)代藥理研究[24]表明，龍齒具有抗驚厥作用，降低腦組織中多巴胺（DA）和草酸水平。歷代醫(yī)書中關(guān)于鉛丹的記載頗豐，《本草逢源》中曰其主治“驚癇癲疾”，《日華子本草》謂其能“鎮(zhèn)心安神”，《本草綱目》稱其“體重而性沉，味兼鹽、礬，走血分，能墜痰去怯，故治驚癇癲狂，吐逆反胃”。鉛丹為鉛加工所制的四氧化三鉛，有毒，并能蓄積，現(xiàn)一般已不作內(nèi)服之用。

通過對藥物四氣五味分析可知，在藥物四氣中，寒性出現(xiàn)頻數(shù)最高，其次為溫。癲癇癥狀多為肢體痙攣抽動、雙目上視等，為熱邪炎上化風(fēng)[25]，“急則治其標(biāo)”，熱者宜寒藥克之，故予寒性之劑以清熱。癲癇多熱，易傷風(fēng)動血，反復(fù)發(fā)作，易導(dǎo)致氣血虧虛，“補(bǔ)血先補(bǔ)氣，氣足血自生”[26]，補(bǔ)氣之劑多溫，氣血得溫則行，溫藥在補(bǔ)虛的同時又可助藥行。在藥物五味中，辛味藥物出現(xiàn)頻數(shù)最高，其次為甘、苦，辛走竄作用較強(qiáng)[27]，癲癇為腦部病患，居至上之位，它藥起效緩慢，惟辛可在用藥后藥物迅速到達(dá)病所發(fā)揮作用。甘味能補(bǔ)能緩，癲癇日久多虛，以甘補(bǔ)之，亦可根據(jù)陰陽偏頗予辛甘化陽、酸甘化陰之法；癲癇發(fā)作時遵循“急則治其標(biāo)”的原則，以甘之緩柔筋止攣。苦作用廣泛，既可清熱瀉火，又可燥濕堅(jiān)陰[28]，癲癇熱盛，苦可瀉其熱，與寒性藥相須為用；熱邪傷陰，陰不制陽，陰陽失調(diào)功能進(jìn)一步加重，則需瀉熱與存陰并用[29]，以達(dá)扶正祛邪之效。故在治療癲癇時可選寒性、溫性及辛味、甘味、苦味之藥。

通過對藥物歸經(jīng)分析可知，治療癲癇藥物主要?dú)w肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)。肝主筋，為將軍之官，風(fēng)木之臟，其氣主升主動，癲癇發(fā)作時抽動則為肝陽化風(fēng)的表現(xiàn)[30]，肢體拘攣則為木郁不疏，肝不藏魂則發(fā)為神昏不明。心為君主之官，主藏神，神不守舍則發(fā)為意識障礙、精神異常等，癲癇發(fā)作時的呼之不應(yīng)、意識喪失等俱為失神的表現(xiàn)[31]。脾主運(yùn)化，功能失常則運(yùn)化失司，水液停滯，釀生痰濕[32]，癲癇發(fā)作時喉中痰鳴，則為痰蒙蔽清竅、留于喉中之癥；或脾氣虧虛，氣血生化乏源，腦竅及筋肉失養(yǎng)，癲癇中部分感覺性發(fā)作時可歸為此類。可見癲癇為病與肝、心、脾三臟密切相關(guān)，故癲癇的治療可從肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)論治。通過對藥物功效分析可得，居于首位的功效為清心鎮(zhèn)靜，其次為安神益智。心火熾盛，火熱生風(fēng)，頭目受擾則神亂，可見雙目上視、意識喪失，氣血逆亂則筋脈失養(yǎng)，可見痙攣抽搐，故治療以清心火、止痙攣為主；病癥反復(fù)發(fā)作，耗血傷神，故兼以養(yǎng)心扶正之品安神益智。此結(jié)論與上述高頻藥物功效結(jié)論具有一致性，故清心鎮(zhèn)靜、安神益智可作為癲癇治療的基本治療原則。

通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，兩種藥物共現(xiàn)頻數(shù)最高的一組為麝香-朱砂，其次為龍齒-人參、茯神-人參、遠(yuǎn)志-人參等，上述藥組可組成龍齒丸合安神定志丸加減。龍齒丸中龍齒、朱砂鎮(zhèn)驚安神，麝香開竅醒神，癲癇日久必傷正氣，予人參補(bǔ)氣養(yǎng)心、安神定魄，諸藥合用，清心鎮(zhèn)靜；安神定志丸中人參、茯神、遠(yuǎn)志養(yǎng)心安神，龍齒鎮(zhèn)驚安神，諸藥合用，安神定智[33]。兩方相配，扶正與祛邪同用，攻補(bǔ)兼施，神安邪祛則癲癇自止。因此，癲癇治療應(yīng)重視麝香、朱砂、龍齒、茯神、遠(yuǎn)志等藥物之間的配伍關(guān)系，為臨床提供新的處方思路。

通過藥物聚類分析，可得4個聚類：C1為朱砂，尤善鎮(zhèn)心安神，可用于多種證型的癲癇；C2為鉛丹，善鎮(zhèn)驚安神，常與柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)用，以治“肝膽之驚痰”[34]；C3為白礬、天南星、半夏，三者均可發(fā)揮燥濕化痰之功，提示癲癇的發(fā)病雖然以火熱化風(fēng)為主，但是不可忽視痰濕內(nèi)盛、蒙蔽清竅而發(fā)病的可能，故在鎮(zhèn)靜安神的同時，燥濕化痰以祛除實(shí)邪；C4為防風(fēng)、甘草、龍齒、人參、茯神、遠(yuǎn)志，該組合中藥物以益氣養(yǎng)血、活血安神為主，佐以鎮(zhèn)靜安神，表明治療癲癇時需重視補(bǔ)益心脾之劑的運(yùn)用；C5為鐵粉、水銀、犀牛角、牛黃、銀箔、麝香、全蝎，該組合中藥物主要以息風(fēng)止痙為主，兼清熱平肝，癲癇的發(fā)病與肝熱化風(fēng)有關(guān)，若熱盛則應(yīng)運(yùn)用清熱平肝之品。

4 小結(jié)

通過對《普濟(jì)方》中110首治療癲癇有效方劑進(jìn)行篩選、分析可知，書中記載治療癲癇的藥物多歸肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)等，性味以寒性和辛味最為多見，功效以清心鎮(zhèn)靜、安神益智為主，兼以燥濕化痰、補(bǔ)益心脾、清熱平肝，旨在改善臟腑功能，調(diào)整陰陽平衡。

當(dāng)前，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展迫在眉睫，充分利用信息化手段，挖掘古代醫(yī)藉在辨治用藥方面的規(guī)律，對豐富中醫(yī)藥理論和指導(dǎo)臨床防治疾病具有重大意義。筆者基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研制的古今醫(yī)案云平臺，通過信息收集與錄入、標(biāo)準(zhǔn)化處理、數(shù)據(jù)挖掘分析等步驟，對明代醫(yī)著《普濟(jì)方》中治療癲癇的方劑進(jìn)行整理與分析，深入挖掘《普濟(jì)方》中治療癲癇的用藥規(guī)律。該書中常用的一些有毒、難以獲取及極其貴重藥物，在現(xiàn)階段的臨床中已經(jīng)較少應(yīng)用，對臨床用藥指導(dǎo)意義有限，但是該研究結(jié)果充實(shí)了中醫(yī)藥治療癲癇的辨證體系內(nèi)容，彰顯了中醫(yī)藥科研特色，對推動中醫(yī)藥學(xué)術(shù)傳承與發(fā)展具有積極意義，亦可為日后研究工作的開展提供新的思路。